2022年醫(yī)學專題-肝內瘀膽(沈陽肝病學會講稿11.10)

肝內膽汁(dǎnzhī)淤積中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院(yīyuàn)消化內科王炳元wangby@第一頁，共五十四頁。肝細胞內外(nèiwài)膽紅素的轉運bilirubin第二頁，共五十四頁。膽汁(dǎnzhī)轉運機制血竇面胞膜Na+/K+ATP酶維持膜兩側電化學梯度Na無關轉運蛋白-有機(yǒujī)陰離子膽汁酸和膽紅素Na相關轉運蛋白-甘氨酸/?；撬峤Y合膽汁酸毛細膽管面胞膜有機陰離子轉運蛋白-膽紅素-葡萄糖醛酸化合物膽汁酸轉運蛋白多重耐藥蛋白(MDR)I–有機陰離子多重耐藥蛋白(MDR)III–分泌磷脂第三頁，共五十四頁。膽紅素的分類(fēnlèi)非結合膽紅素血紅蛋白形成的游離(yóulí)膽紅素,間接膽紅素脂溶性,與白蛋白配位結合在血循環(huán)中運輸結合膽紅素膽紅素與葡萄糖醛酸基相結合形成膽紅素葡萄糖醛酸脂,約占膽紅素總量的75%。其中膽紅素雙醛糖酸脂占正常膽汁的70%-80%；膽紅素單醛糖酸脂占20%-30%蛋白非結合型膽紅素未飽和白蛋白及葡萄糖醛酸結合的游離膽紅素

第四頁，共五十四頁。膽汁(dǎnzhī)轉運機制肝細胞內膽汁酸轉運(zhuǎnyùn)3--羥類固醇脫氫酶內質網(wǎng)膜微粒體內質網(wǎng)和Golgi體毛細膽管周圍肌動蛋白微絲收縮遠端小膽管細胞分泌碳酸氫鹽主動交換吸收熊去氧膽酸第五頁，共五十四頁。排泌功能膽小管內膽汁流速減慢甚而停滯臨床生化(shēnɡhuà)應由膽汁排泄的物質排出受阻膽鹽,膽紅素,膽小管酶等在血液中積聚形態(tài)學肝細胞和膽管內膽汁積聚膽汁淤積(yūjī)

(Cholestasis)定義SherlockS,DooleyJ.DiseasesoftheliverandBillarySystem.9thEdit,1993第六頁，共五十四頁。肝細胞膽汁(dǎnzhī)炎癥,藥物酒精(jiǔjīng),膽酸激素…PSC,PFICBRIC,ICP

囊性纖維化PBC膽石腫瘤PFIC:家族性進展性肝內膽汁淤積;BRIC:良性(liánɡxìnɡ)復發(fā)性肝內膽汁淤積;ICP:妊娠肝內膽汁淤積;第七頁，共五十四頁。病理(bìnglǐ)生理膽汁淤積的病理生理作用體現(xiàn)在膽汁成分反流到體循環(huán)、不能進入腸道排泄：膽紅素潴留—混合性高膽紅素血癥、尿膽紅素陽性、大便白色膽鹽—瘙癢、脂肪痢及低凝血酶原血癥（脂肪和維生素K吸收(xīshōu)）、骨質疏松或骨軟化（維生素D吸收障礙）、高脂血癥（膽固醇和磷脂在體內潴留及酯化障礙）脂質—不影響甘油三酯，但可生成異常低密度脂蛋白,即所謂脂蛋白X。第八頁，共五十四頁。臨床和實驗室診斷提出了幾個特別問題：溶血？單純的膽紅素代謝紊亂(不常見)？肝細胞疾病(常見)？膽道阻塞(zǔsè)(發(fā)生率居中)？確診有肝膽疾?。郝赃€是急性？原發(fā)、繼發(fā)？病毒？酒精？藥物引起的損傷？肝內膽淤積肝外膽汁淤積？手術(shǒushù)治療？并發(fā)癥？黃疸(huángdǎn)的診斷第九頁，共五十四頁。肝外膽汁郁積以肝臟外機械性梗阻為特征的膽汁流動障礙肝內膽汁郁積參與肝內膽汁形成和分泌的單位肝細胞、膽小管形態(tài)(xíngtài)和功能完整性受到破壞長期肝外膽汁郁積或梗阻未能解除膽汁郁積(yùjī)

的分類第十頁，共五十四頁。檢測指標肝內膽汁淤積肝外阻塞病因肝炎、藥物、膽管炎等結石、癌腫等黃疸與癥狀關系癥狀緩解黃疸出現(xiàn)黃疸加重、癥狀也重肝臟輕～中度腫大中～重度腫大GPT、GOT升高升高不著ALP(AKP)升高不明顯升高明顯ALP同功酶ALP-Ⅱ增高ALP-Ⅶ增高GGT升高不明顯升高明顯5′-NT升高不明顯升高明顯LP-X增高<200mg增高明顯>300mg總蛋白降低正常γ球蛋白升高正常血清鐵升高正?；蚱湍冈瓡r間Vitk不能糾正Vitk可以糾正B超肝內、外膽管不擴張肝內、外膽管擴張膽囊不大,可有肝、脾腫大膽囊可增大,可見結石或腫瘤皮質激素試驗性治療強的松30mg/d×7d血清膽紅素降低40%～50%以上無反應表2肝內、肝外阻塞性黃疸(huángdǎn)鑒別第十一頁，共五十四頁。IHC的機制(jīzhì)肝細胞膜質膜脂類改變、膜流動性降低膜轉運系統(tǒng)障礙Na+/K+ATP酶（膽小管內膽流必需的酶）/其他載體抑制微粒體羥化酶（受抑制）—可催化生成溶解度低的膽汁酸細胞骨架破壞:微管,微絲,連接(liánjiē)系統(tǒng)(運動功能)膽道內膽汁成分重吸收增加第十二頁，共五十四頁。質膜流動性取決于膜上磷脂/膽固醇之比,及磷脂動態(tài)流動;磷脂自膜內至膜外的流動變化(biànhuà)取決于磷脂甲基化的程度質膜流動性第十三頁，共五十四頁。Na+/K+ATP

酶活性下降(xiàjiàng)質膜流動性Na+/K+ATP酶活性膜電化學梯度改變膽汁酸等鈉依賴性同向轉運系統(tǒng)障礙膽汁流速減緩肝內膽汁郁積第十四頁，共五十四頁。

微管(wēiɡuǎn)破壞微絲破壞(pòhuài)連接(liánjiē)系統(tǒng)受損

肝細胞內轉運膽汁流速膽小管收縮力

膽管與血竇之間連通細胞骨架結構受損第十五頁，共五十四頁。

肝功生化(shēnɡhuà)指標特征膽汁(dǎnzhī)淤積TBIL,DBIL均增高(zēnggāo)DBIL/TBIL>60%TBA增高ALP及γ-GT增高肝細胞損傷ALT及AST均增高AST>ALTAST/ALP>5，肝細胞損傷為主AST/ALP<2，毛細膽管損傷為主2<AST/ALP<5，混合性損傷第十六頁，共五十四頁。IHC的臨床(línchuánɡ)特征酶黃分離TBIL顯著增高,常>171mol/LALT、AST增高幅度相對較小ALT、AST峰值下降時,TBIL持續(xù)上升黃疸程度(chéngdù)與癥狀分離無肝性腦病黃疸達高峰時,消化道癥狀緩解黃疸程度與PT分離PTA>40%第十七頁，共五十四頁。與重型(zhòngxíng)肝炎的鑒別VitK依賴性凝血因子生成減少嚴重消化道癥狀,導致VitK攝入不足長期瘀膽,膽汁向腸內排泌障礙引起脂溶性VitK吸收不良VitK糾正試驗予以(yǔyǐ)確認注射單劑維生素K110mg,24h后,PTA上升30%以上連續(xù)注射3d后PTA恢復正常凝血因子IIVIIIX和X等在肝細胞內合成,需由維生素K參與,通過細胞膜釋放(shìfàng)至細胞外故當VitK缺乏時,將影響依賴維生素K凝血因子的生成第十八頁，共五十四頁。長期淤膽的潛在(qiánzài)危害細胞變性壞死潛在的肝細胞毒性-肝細胞凋亡(diāowánɡ)和壞死抑制肝細胞再生局部炎癥反應,門脈及其周圍纖維化細胞免疫性損傷調控MHC-1在肝細胞上的表達上調潛在性腎小管損害作用“黃疸腎”,不同于肝腎綜合癥MHC-1:主要組織(zǔzhī)相容性抗原復合體I第十九頁，共五十四頁。IHC的常見病因病毒性肝炎淤膽型急性/慢性淤膽型肝炎纖維淤膽性肝炎藥物性/中毒(zhòngdú)性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病自身免疫性肝炎妊娠期黃疸第二十頁，共五十四頁。淤膽型肝炎(ɡānyán)

Cholestatichepatitis以IHC為主要表現(xiàn)的病毒性肝炎又稱“毛細膽管型肝炎”可發(fā)生于病毒性肝炎的急性期或慢性期發(fā)生率約占病毒性肝炎的3%病程(bìngchéng)長,恢復慢一般病程3-4個月，個別可遷延半年以上第二十一頁，共五十四頁。淤膽型肝炎(ɡānyán)急性(jíxìng)淤膽型HBV、HAV、HEV的發(fā)生率分別占36.5%、2.7-4.59%、0.19-20%

慢性淤膽型慢性肝炎、肝硬化發(fā)生率約32％、43％HBV80-87％、HCV6％、B+C10.8-15％第二十二頁，共五十四頁。纖維(xiānwéi)淤膽性肝炎

Fibrosingcholestatichepatitis,FCH定義：原指HBV感染的OLT受者中的一種特殊的重型病毒性肝炎，具有獨特的臨床和肝臟病理組織學表現(xiàn)，后來發(fā)現(xiàn)可見于各種原因引起的嚴重免疫狀態(tài)，免疫抑制誘導暴發(fā)性肝衰竭別名：纖維溶細胞性肝炎fibrosingcyto1ytichepatitis、脂肪病毒或纖維病毒性肝炎Steatviral,Fibroviral病理：溶細胞性肝細胞壞死、缺乏明顯肝內淤膽；內質網(wǎng)腫脹和肝細胞退行性變，包括脂肪變性和纖維化而無明顯炎癥改變特點：臨床經(jīng)過兇險、患者多于(duōyú)發(fā)病后數(shù)月甚至數(shù)周內因暴發(fā)性肝衰竭而迅速死亡第二十三頁，共五十四頁。發(fā)生(fāshēng)

FCH的各種免疫抑制狀態(tài)慢性HBV感染腎,骨髓等肝外器官移植并進行免疫抑制治療后患急性淋巴母細胞白血病而接受化療者終末期艾滋病患者原無HBV感染在移植圍手術(shǒushù)期等過程中感染HBV、并接受免疫抑制治療者HCV感染者在接受肝、腎、心臟移植后或在圍手術期新感染HCV者第二十四頁，共五十四頁。FCH的發(fā)病(fābìng)和病程起病OLT術后1個月-數(shù)年內均可發(fā)生多于OLT術后4-23個月出現(xiàn)通常初始伴有明顯的臨床癥狀病程及預后多在3-4個月內,甚至2-6周內因(nèiyīn)肝功能衰竭及相關嚴重并發(fā)癥而死亡臨床治愈長期存活僅屬個別報道第二十五頁，共五十四頁。FCH的臨床表現(xiàn)初期-出現(xiàn)進行性黃疸伴肝臟腫大惡心、乏力、黃疸和腹痛黃疸可突然出現(xiàn)并進行性加重肝臟不同程度腫大,可伴肝區(qū)隱痛或脹痛快速進展期-迅速發(fā)生肝功能衰竭凝血功能嚴重障礙低蛋白血癥(32g/L)不同程度的肝性腦病、肝腎(ɡānshèn)綜合征、繼發(fā)感染多在數(shù)周至數(shù)月內死亡第二十六頁，共五十四頁。FCH實驗室檢查(jiǎnchá)高膽紅素血癥：TBil400μmol/L,DBil水平相對較高酶黃分離：ALT和AST一般僅輕至中度升高膽管酶增高：ALP和γ-GT顯著升高,γ-GT可高達--4300U/LPT顯著延長：可至50秒以上,PTA40%病毒標志物：HBsAg、HBVDNA、Anti-HBc、HCVRNA

不同患者(huànzhě)的標記物水平可以相差很大第二十七頁，共五十四頁。藥物性肝病

Druginducedliverinjury在治療劑量藥物應用過程中,由于其毒性或過敏反應所致的肝臟損害(sǔnhài)全球總發(fā)生率3-9%，占急性或暴發(fā)性肝衰竭的20%藥物導致肝損害的因素藥物對肝臟的毒性，機體對藥物的反應不可預測性代謝特異質(metabolicidiosyncrasy)過敏(guòmǐn)特異體質(hypersensitiveidiosyncrasy)機制(jīzhì)第二十八頁，共五十四頁。藥物性肝病的診斷(zhěnduàn)

用藥史：任何一例肝病患者均必須詢問發(fā)病前3個月內服過的藥物，包括劑量(jìliàng)、用藥途徑、持續(xù)時間及同時使用的其他藥物。肝病史：有無病毒性肝炎和其他原因肝病的證據(jù)；原發(fā)病是否有可能累及肝臟；藥物過敏史或過敏性疾病史：除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關的過敏反應如皮疹和嗜酸性粒細胞增多對診斷藥肝是十分重要的

第二十九頁，共五十四頁。藥物過敏反應所致(suǒzhì)的肝病診斷標準具①④或①⑤者可以(kěyǐ)確診；具①②或①③者可以擬診在疾病早期進行肝活檢有助于鑒別病變類型、了解損傷(sǔnshāng)程度①服藥開始后1～4周，出現(xiàn)肝功能障礙；②首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等；③發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升（達6%以上）或白細胞增加；④藥物敏感試驗（淋巴細胞培養(yǎng)試驗、皮膚試驗）為陽性；⑤偶然再次用藥時可再引起肝病。第三十頁，共五十四頁。酒精誘導膽汁(dǎnzhī)淤積的機制既往認為(rènwéi)

肝細胞腫脹、肝內膽汁基團受壓、膽小管通透性增加近來研究發(fā)現(xiàn)抑制肝細胞膜Na+-K+-ATP酶活性及改變質膜的組成和流動性，從而影響跨膜離子梯度和電位差，導致肝細胞Na+依賴性膽鹽攝取過程受損，進而破壞膽汁的正常分泌。微管聚合減少、結構改變，微管蛋白與酒精的代謝產物——乙醛有很強的親和力，兩者一旦結合則使微管的組成和功能受損。酒精還可減少微管相關運動酶依賴性的胞內囊胞運動。通過抑制微管的功能可顯著減少實驗大鼠膽汁中脂質含量，但膽汁酸的分泌和膽汁流變化并不明顯。

第三十一頁，共五十四頁。

妊娠期黃疸(huángdǎn)病毒性肝炎(ɡānyán)41%妊娠肝內膽汁(dǎnzhī)淤積21%妊娠劇吐

5%膽管梗阻(膽石癥)6%其他*21%妊娠急性脂肪肝0.01%“黃疸ingravitate“*Drugs,AIH,PBC,PSC,Wilson‘sdisease,Budd-Chiari-S.,Dubin-Johnson-S.etc.Haemmerli.ActaMedScand1966;179(Suppl.):444妊娠高血壓綜合征(前兆)子癇6%Help綜合征0.5%第三十二頁，共五十四頁。妊娠肝內膽汁(dǎnzhī)淤積癥（ICP）

誤區(qū)孕期皮膚瘙癢僅是皮膚病妊娠(rènshēn)肝內膽汁淤積癥對母兒無不良影響診斷(zhěnduàn)標準參照1992年Reyes血清膽紅素(BIL)輕中度升高。妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢，并排除內科疾病及皮膚病者血清TBA升高,可超過正常值的100倍(正常值為20μmol/L)肝功能酶學試驗顯示ALT、AST輕中度升高(2～10倍)第三十三頁，共五十四頁。急性(jíxìng)妊娠脂肪肝肝衰竭癥狀出現(xiàn)前即有嚴重出血及腎功能損害黃疸深,尿膽紅素陰性產后出血、DIC發(fā)生率高腦水腫少B超有鑒別診斷(zhěnduàn)價值第三十四頁，共五十四頁。IHC實驗室檢查的診斷(zhěnduàn)價值血清堿性磷酸酶—比較特異，但對闡明病因無意義（在肝臟合成(héchéng)增多比因排泄受阻更常見）血清膽紅素—只能反映膽汁淤積的嚴重性而不是病因轉氨酶—在很大程度上依賴于原發(fā)病因，但通常僅輕度增高；如果明顯增高提示肝細胞疾?。坏紶栆惨娪诟瓮饽懼俜e，尤其是膽總管結石所致的急性梗阻時，轉氨酶可明顯增高。第三十五頁，共五十四頁。實驗室檢查(jiǎnchá)的診斷價值血清淀粉酶水平升高—肝外梗阻。凝血酶原時間延長得到改善（給維生素K處理后）—診斷肝外疾病，但也不能排除肝細胞病變(bìngbiàn)的可能?？咕€粒體抗體—原發(fā)性膽汁性肝硬化的最有力的證據(jù)。第三十六頁，共五十四頁。影像(yǐnɡxiànɡ)檢查膽道的影像檢查十分必要，但有一定的局限性。它能可靠地顯示因機械梗阻而引起的膽道擴張；沒有膽道擴張不一定就是肝內膽汁淤積,特別是急性病例更是如此，此外,這兩種檢查還可提示梗阻的原因。超聲—診斷膽囊結石可靠，診斷膽汁淤積時首選(shǒuxuǎn)。CT均無創(chuàng)傷性,診斷胰腺病更好。第三十七頁，共五十四頁。影像(yǐnɡxiànɡ)檢查ERCP和PTC可直接提供膽管樹的放射性攝影圖像，對手術前確定肝外梗阻(gěngzǔ)及其部位特別有用。MRCP可直接顯影膽管樹,其能診斷膽道結石和其他膽管損傷,作為一個無創(chuàng)性檢查正逐漸替代ERCP。第三十八頁，共五十四頁。肝活檢(huójiǎn)肝活檢通常可確診肝內膽汁淤積（但易誤診）肝活檢在大多數(shù)膽汁淤積病人是安全的,但對于嚴重或長期肝外梗阻的病人則比較危險.因此,活檢前應作超聲或CT檢查以排除這種危險情況。除了化膿性膽管炎外，膽汁淤積并非急癥(jízhèng)。如果超聲檢查顯示膽道擴張不明顯，很有可能是肝內病變，應考慮肝活檢。

第三十九頁，共五十四頁。IHC的一般(yībān)治療肝內淤膽的病人禁忌剖腹手術，主要針對原發(fā)病因治療。激素低凝血酶原血癥的病人在肌注維生素K15~10mg/d,2~3日后(rìhòu)即可改善。及時補充鈣及維生素D、維生素A、中鏈甘油三酯等。

中醫(yī)中藥治療（辯證：黃疸、脅痛、癥積、鼓脹）第四十頁，共五十四頁。瘙癢癥的治療(zhìliáo)消膽胺(可在腸道內結合膽鹽)4~16mg/d,分兩次使用；考來烯胺（常規(guī)）：不吸收性陰離子交換樹脂，降低血清膽固醇的水平。每日不超過16g。UDCA（不確定）:親水性二羥基膽酸，替代腸肝循環(huán)中的內源性（疏水性）膽鹽（競爭性抑制內源性膽鹽的腸吸收），就餐時服用，開始時可有短暫加劇。13-15mg/kg/d?？菇M胺制劑（不確定）肝酶誘導劑：苯巴比妥（不確定）、利福平（慎用）等阿片拮抗劑（試驗(shìyàn)階段）：納洛酮、納曲酮。0.002ug/kg/min開始，根據(jù)患者反應逐漸增加到0.8ug/kg/min，然后改為口服納曲酮1/4片（12.5mg），注意個體化。S-腺苷蛋氨酸（試驗階段）中藥治療：“風瘙癢”疏肝利膽、清熱利濕、疏風止癢，大柴胡湯和消鳳散加減。第四十一頁，共五十四頁。激素應用的指征為TBIL>171μmol/L,D/T>50%，其方法為甲強龍120mg日一次靜滴，第3天TBIL下降10%以上或第7天下降30%以上作為對激素有反應的指標(zhǐbiāo)，然后根據(jù)TBIL的水平改為口服強的松30-60mg，否則即時停藥再尋找原因。第四十二頁，共五十四頁。項目ALT（u/l）ALP（u/l）GGT（u/l）TBA（μmol/l）TBIL（μmol/l）DBIL（μmol/l）治療前257.25±212.45279.78±287.97298.59±363.0614.50±88.83265.28±169.39208.14±119.02三天160.26±157.17270.07±285.48290.94±362.8294.55±73.47200.66±147.13130.49±90.26七天192.43±198.43222.59±260.63338.77±424.2188.86±68.15179.59±171.65111.53±89.21兩周139.00±115.33282.50±328.88419.21±639.6559.40±53.55155.60±83.06102.03±57.74T1值2.0650.1330.841.4031.5892.719P1值

0.0440.8940.9340.1750.1170.009T2值1.1200.7550.3731.3131.7552.948P2值

0.270.460.7110.1870.0860.005T3值2.470.290.8142.372.953.89P3值

0.0180.980.420.0350.0050.00T4值0.6510.6140.4410.170.460.69P4值0.5180.5420.6610.870.650.42T5值0.470.130.860.951.101.07P5值0.640.900.400.360.280.29第四十三頁，共五十四頁。病毒性肝炎(ɡānyán)淤膽型的治療病因治療(zhìliáo)抗病毒抗炎保肝治療針對高膽紅素血癥的治療皮質激素腺苷蛋氨酸抗氧化劑（甘草酸,多烯磷脂酰膽堿）中藥制劑（川芎嗪+UDCAor茵梔黃or生大黃粉）人工肝血液凈化第四十四頁，共五十四頁。妊娠肝內膽汁淤積治療(zhìliáo)策略藥物療效及安全性熊去氧膽酸(UDCA)+腺苷蛋氨酸(思美泰*)+多烯磷脂酰膽堿(易善復*)地塞米松+–消膽胺(+)苯巴比妥?*SDFA批準的適應癥:肝硬化前及肝硬化的肝內膽汁預計和妊娠(rènshēn)性肝內膽汁淤積.本藥可用于妊娠(rènshēn)期和哺乳期第四十五頁，共五十四頁。急性妊娠(rènshēn)脂肪肝治療終止妊娠人工肝血液凈化無肝素化CRRT避免操作性出血補充(bǔchōng)凝血物質多烯磷脂酰膽堿為主的綜合療法UDCA、SAMe抗感染第四十六頁，共五十四頁。FCH的治療(zhìliáo)核苷類似物LAM,ADV,ETK;PFA?L