精準(zhǔn)醫(yī)療與腫瘤個(gè)體化ppt參考課件

精準(zhǔn)醫(yī)療與腫瘤個(gè)體化12020/3/5“Doctorshavealwaysrecognizedthateverypatientisunique,anddoctorshavealwaystriedtotailortheirtreatmentsasbesttheycantoindividuals.Youcanmatchabloodtransfusiontoabloodtype—thatwasanimportantdiscovery.Whatifmatchingacancercuretoourgeneticcodewasjustaseasy,justasstandard?Whatiffiguringouttherightdoseofmedicinewasassimpleastakingourtemperature?”

-PresidentObama,January30,2015

PrecisionMedicine2015年1月30日奧巴馬在白宮發(fā)表國情咨文時(shí)發(fā)起了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)倡議”22022/11/2Circulation.2015;131(19):1715-36PrecisionMedicinefrombenchtoClinical基礎(chǔ)研究臨床研究臨床前研究32022/11/2分子診斷實(shí)驗(yàn)室檢測的現(xiàn)狀GeneReviews：截止2015年11月，已發(fā)現(xiàn)4463種基因疾病，共有54800個(gè)檢測，涉及5284個(gè)基因，目前全球已有665個(gè)有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行相關(guān)檢測工作/42022/11/2現(xiàn)今醫(yī)療模式對疾病的分類未來精確醫(yī)療對疾病的分類精準(zhǔn)醫(yī)療下疾病分類NEnglJMed2012;366:489-49152022/11/2精準(zhǔn)醫(yī)療下診療方式的變化改變了以往的疾病分類，今天的某種疾病可能成為一類疾病62022/11/2精準(zhǔn)醫(yī)療——伴隨您的一生孕前基因篩查-產(chǎn)前篩查-新生兒篩查-疾病診斷、治療、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、預(yù)后-個(gè)體化用藥EricJ.Topol：IndividualizedMedicinefromPrewombtoTomb-cell.2014.02.72020/3/5疾病的病因、發(fā)生與發(fā)展多基因復(fù)雜性疾病82022/11/2DNARNAFunctionproteinCodeDe-codedproduct92022/11/2串聯(lián)質(zhì)譜篩查遺傳代謝性疾病

LC-MS/MSScreening

forInbornErrorsofMetabolism(IEM)

遺傳代謝疾病（先天性代謝缺陷）多為單基因遺傳病。包括氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、線粒體疾病、溶酶體貯積癥等先天性的代謝缺陷。遺傳缺陷代謝紊亂有益物質(zhì)無法吸收有害物質(zhì)無法代謝102022/11/2遺傳代謝疾病的篩查診斷和研究方法臨床表征一般實(shí)驗(yàn)室檢查代謝產(chǎn)物分析蛋白組學(xué)研究基因組學(xué)研究++++LC-MS/MSGC-MS目前采用LC-MS/MS平臺，可篩查（1）氨基酸代謝病17種（如：苯丙酮尿癥、組氨酸血癥等）（2）脂肪酸氧化障礙疾病19種（如：肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙等）（3）有機(jī)酸血癥12種（如：甲基丙二酸血癥、丙酸血癥等）112022/11/2陽性案例分析—精氨酸、瓜氨酸血癥由SLC25A13和ARG1基因突變導(dǎo)致建議避免高精氨酸和瓜氨酸攝入，保持低蛋白高熱量的飲食，控制血氨值122022/11/2QuelleBrianB.Spear,MargoHeath-Chiozzi,JeffreyHuff,“ClinicalTrendsinMolecularMedicine,Volume7,Issue5,1May2001,Pages201-204Alzheimer老年癡呆Cancer腫瘤30%25%=Drugdoesnotwork

藥物無效臨床需求Anti-Depressants

抗抑郁

Asthma哮喘Diabetes糖尿病Arthritis關(guān)節(jié)炎62%60%57%50%Drug藥物Efficacy藥效醫(yī)療市場：如何篩選對藥物有效的人群？如何實(shí)施個(gè)性化的治療？132022/11/2精準(zhǔn)醫(yī)療下治療方案的變化142022/11/2臨床分子診斷與精準(zhǔn)醫(yī)療病情觀察臨床分子診斷臨床治療打破傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式可以預(yù)測的反應(yīng)臨床診斷嘗試、更換藥A藥D藥C藥B確定、治療152022/11/2精準(zhǔn)醫(yī)療的意義Years檢測費(fèi)用費(fèi)用支出示意圖當(dāng)前的醫(yī)療模式潛在的個(gè)性化醫(yī)療檢測疾病檢測與預(yù)防提高生活質(zhì)量

&節(jié)省費(fèi)用年Breastcancer節(jié)約費(fèi)用162022/11/2疾病1年生存率肺癌42%結(jié)直腸癌76%慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)63%心衰74%腎終末期疾病78%93%精準(zhǔn)醫(yī)療的意義時(shí)間就是生命172022/11/2腫瘤治療手段手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療生物靶向治療18NEnglJMed.2011;364(12):1144-53.基于體細(xì)胞基因組的藥物治療基于腫瘤細(xì)胞基因組的藥物治療腫瘤藥物治療策略預(yù)測藥物毒副作用預(yù)測藥物療效192022/11/2疾病常用藥物可能達(dá)到的療效絨癌ACD,5FU,MTX,VCR,VLB90%以上病例長期完全緩解Burkitt淋巴瘤CTX,MTX,VCR90%以上完全緩解急性淋巴細(xì)胞白血病PDN,VCR,6-MPMTX,ASP,ADM完全緩解率80%，生存期延長急性粒細(xì)胞白血病Ara-C,6-TG,ADM三尖杉酯堿完全緩解率70%慢性粒細(xì)胞白血病BUS,6-MP,HU靛玉紅完全緩解70%，慢性淋巴細(xì)胞白血病CLB,PDN,CTX臨床改善，可能延長生存期霍奇金病烷化劑，VCR,VLB,PCB,ADM,PDN完全緩解率90%非霍奇金淋巴瘤烷化劑,VCR,VLBPDN,ADM,BLM,亞硝脲類完全緩解率90%不同的腫瘤對應(yīng)不同的藥物，會產(chǎn)生不同的療效當(dāng)前腫瘤內(nèi)科治療的療效（一）202022/11/2疾病常用藥物可能達(dá)到的療效乳腺癌性激素,抗雌激素類,5FU,MTXCTX,ADM,紫杉醇,泰索帝,Herceptin完全緩解率50%，生存期延長睪丸腫瘤（生殖細(xì)胞）ACD,VCR,MTX,VLB,N-甲,BLM,PDD完全緩解率大于80%前列腺癌雌激素有效率大于80%Wilms瘤ACD,VCR,烷化劑有效率大于60%，聯(lián)合放療Ewing瘤CTX,ACD,VCR有效率大于50%，聯(lián)合放療小細(xì)胞肺癌ADM,CTX,MTX,VP-16,CBP有效率大于50%，聯(lián)合放療卵巢癌烷化劑,PDD,CBP,紫杉類有效率45%～80%多發(fā)性骨髓瘤MEL,N-甲,CTX,BCNU,PDN,CLB完全緩解率40%～50%子宮內(nèi)膜癌孕激素有效率20%～50%當(dāng)前腫瘤內(nèi)科治療的療效（二）212022/11/2疾病常用藥物可能達(dá)到的療效腎上腺癌O,P’-DDD癥狀改善骨骼與軟組織ACD,CTX,ADM有效率30%～70%肉瘤DTIC,VCR,VLB

胃腸道癌5-FU,Me-CCNU,MMC,ADM有效率30%左右黑色素瘤烷化劑，DTIC,PDD,VCR,VLB有效率5%～25%頭頸部腫瘤BLM,ADM,MTX,5-FU,CBP有效率10%～30%非小細(xì)胞肺癌烷化劑，MTX,PDD,ADM,IFO,NVB有效率30%宮頸癌烷化劑，MTX,5-FU有效率<20%當(dāng)前腫瘤內(nèi)科治療的療效（三）222022/11/2腫瘤——藥物——療效傳統(tǒng)的模式232022/11/2腫瘤——藥物基因——療效醫(yī)生的改變242022/11/2GeneticMarkerApplicationDrugBCR-ABLPh+CML;Ph+ALLImatinib,dasatinib,nilotinibBCR-ABL/T315IResistancetoanti-BCR-ABLagentsImatinib,dasatinib,nilotinibBRAFV600EMetastaticmelanomaVemurafenibBRCA1/2MetastaticovariancancerandbreastcancerwithBRCA1/2mutationsOlaparib,veliparib,iniparibKITKit(CD117)-positivemalignantGISTImatinibEGFRLocallyadvanced,unresectable,ormetastaticNSCLCErlotinib,gefitinibEGFRT790MResistancetoEGFRtyrosinekinaseinhibitorsinadvancedNSCLCErlotinib,gefitinibEML4-ALKALKkinaseinhibitorformetastaticNSCLCwiththisfusiongeneCrizotinibHER2amplificationHER2-positivebreastcancerormetastaticgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinomaTrastuzumabKRASResistancetoEGFRantibodiesinmetastaticcolorectalcancerCetuximab,panitumumabPML/RARAcutepromyelocyticleukemiaATRA,arsenictrioxideTPMTDeficiencyisassociatedwithincreasedriskofmyelotoxicityMercaptopurine,zathioprineUGT1A1HomozygosityforUGT1A1?28isassociatedwithriskoftoxicityIrinotecanFDA與腫瘤藥物相關(guān)的分子標(biāo)簽來源于美國FDA網(wǎng)站252022/11/2腫瘤相關(guān)藥物基因檢測疾病藥物名稱相關(guān)靶標(biāo)基因相關(guān)基因位點(diǎn)指導(dǎo)意義非小細(xì)胞肺癌吉非替尼（易瑞沙）埃羅替尼（特羅凱）EGFR基因突變18、19、20、21外顯子1、野生型療效差2、突變型療效顯著增加3、Exon20中790密碼子發(fā)生突變，可能出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥KRAS基因突變12、13、61密碼子1、野生型療效較好2、突變型療效顯著降低結(jié)腸直腸癌西妥昔單抗（愛必妥）帕尼單抗（維克替尼）KRAS基因突變12、13、61密碼子1、野生型療效較好2、突變型療效顯著降低BRAF基因突變466、600、616密碼子1、野生型療效較好2、突變型療效顯著降低PIK3CA基因突變19、20外顯子1、野生型療效較好2、突變型療效顯著降低慢性髓性白血病伊馬替尼（格列衛(wèi)）CKIT基因突變9、11、13、17外顯子1、野生型療效差2、突變型療效顯著增加3、Exon11突變有效率最高PDGFRA基因突變12、18外顯子1、野生型療效差2、突變型療效顯著增加3、Exon18中D842V突變可能出現(xiàn)原發(fā)性耐藥262022/11/2疾病藥物名稱相關(guān)靶標(biāo)基因相關(guān)基因位點(diǎn)指導(dǎo)意義腎細(xì)胞癌索拉菲尼舒尼替尼PDGFRmRNA表達(dá)PDGFR高表達(dá)患者能明顯提高生存率VEGFR1/2mRNA表達(dá)VEGFR1/2高表達(dá)患者能明顯提高生存率結(jié)直腸癌貝伐單抗VEGFmRNA表達(dá)VEGF高表達(dá)患者能明顯提高生存率VEGFR1/2mRNA表達(dá)VEGFR1/2高表達(dá)患者能明顯提高生存率乳腺癌曲妥珠單抗（赫賽?。├撂婺酘ER2基因擴(kuò)增Her2HER2基因高表達(dá)療效好，低表達(dá)療效差PI3KCA基因突變9、20外顯子PIK3CA基因野生型患者療效較好；PIK3CA基因突變性患者，療效顯著降低非小細(xì)胞肺癌克唑替尼EML4-ALK融合基因EML4-ALKALK基因表達(dá)患者療效較好慢性粒細(xì)胞白血病格列衛(wèi)ABL突變315密碼子慢性粒細(xì)胞白血病患者中，ABL基因野生型患者療效較好；T315I突變型患者，療效顯著降低272022/11/2疾病藥物名稱相關(guān)靶標(biāo)基因相關(guān)基因位點(diǎn)指導(dǎo)意義非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、食管癌、頭頸癌、宮頸癌等鉑類藥物ERCC1mRNA表達(dá)水平ERCC1ERCC1高表達(dá)型患者鉑類藥物化療療效差BRCA1mRNA表達(dá)水平BRCA1BRCA1高表達(dá)型患者鉑類藥物化療療效差卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、食管癌、復(fù)發(fā)非何金氏淋巴瘤等長春花堿紫杉醇TUBB3mRNA表達(dá)水平TUBB3TUBB3高表達(dá)型患者化療療效差STMN1mRNA表達(dá)水平STMN1STMN1高表達(dá)型患者化療療效差小細(xì)胞肺癌，惡性淋巴瘤，惡性生殖細(xì)胞瘤，白血病等依托泊苷TOP2AmRNA表達(dá)水平TOP2ATOP2A高表達(dá)型患者化療療效較好，低表達(dá)有較強(qiáng)的耐藥性大腸癌伊立替康UGT1A1*6多態(tài)性221G>AAA型比GA型、GG型副作用增強(qiáng)UGT1A1*28多態(tài)性TA6>7TA7型比TA6型副作用強(qiáng)胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等吉西他濱（健擇）RRM1mRNA表達(dá)水平RRM1RRM1高表達(dá)型患者化療有較強(qiáng)的耐藥性282022/11/2疾病藥物名稱相關(guān)靶標(biāo)基因相關(guān)基因位點(diǎn)指導(dǎo)意義消化系統(tǒng)癌（食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌）、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等5-FUDPD*2AG1986AAA型比GA型、GG型副作用增強(qiáng)，可能致死DPD*9AT85CCC型比TC型、TT型副作用增強(qiáng)TS55UTR2R/2R和2R/3R型敏感性高于3R/3R型TS33UTR-6/-6bp和-6/+6bp基因型化療有效率顯著高于+6/+6bp基因型TYMSmRNA表達(dá)水平TYMSTYMS低表達(dá)患者化療療效較好惡性胸膜間皮瘤、乳腺癌、肺癌、結(jié)、直腸癌、胰腺癌、頭頸部癌和膀胱癌等培美曲賽TS5TS5’UTR2R/2R和2R/3R型敏感性高于3R/3R型TS3TS3’UTR-6/-6bp和-6/+6bp基因型化療有效率顯著高于+6/+6bp基因型TYMSmRNA表達(dá)水平TYMSTYMS低表達(dá)患者化療療效較好急性白血病、乳腺癌、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、頭頸部腫瘤、骨腫瘤等甲氨蝶呤MTHFR基因多態(tài)性C677TTT型比CC型、TC型化療毒副作用更大292022/11/2ASCO發(fā)布癌癥易感性的遺傳和基因組檢測聲明ASCO:癌癥遺傳易感性的個(gè)體的識別和管理是腫瘤治療的核心要素。建議：關(guān)注胚系突變對體細(xì)胞突變的影響1.根據(jù)患者偏好，進(jìn)行檢測前遺傳知識教育（知情同意、檢測風(fēng)險(xiǎn)、檢測限制等）2.若患者拒絕進(jìn)行胚系突變的檢測，可僅對體細(xì)胞突變進(jìn)行檢測和報(bào)告302022/11/2ASCO發(fā)布癌癥易感性的遺傳和基因組檢測聲明對癌癥易感性的多基因Panel檢測1.多基因Panel檢測還將在相當(dāng)比例的病人中確定未明確意義的變異（VariantsofUncertainSignificance）2.同樣存在風(fēng)險(xiǎn)（給受檢者帶來心理負(fù)擔(dān)或不適當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)）基因檢測的質(zhì)量保證進(jìn)行適度的監(jiān)管基因變異庫共享腫瘤學(xué)專業(yè)教育1.腫瘤學(xué)家、癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估的其他醫(yī)療專業(yè)人士與遺傳易感性個(gè)體癌癥管理機(jī)構(gòu)的繼續(xù)教育。2.癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估服務(wù)，要求結(jié)合腫瘤學(xué)、藥物遺傳學(xué)、遺傳咨詢和其它可能的學(xué)科。如何適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行癌癥遺傳檢測服務(wù)312022/11/2322020/3/5檢測方法的完善精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的必備條件332022/11/2優(yōu)點(diǎn)技術(shù)要求低操作簡單價(jià)格便宜應(yīng)用Y染色體微缺失性別基因鑒定HLA低分辨……特征遺傳標(biāo)記或有或無的檢測平臺主要設(shè)備定性PCR儀器6臺電泳儀2套凝膠成像儀1臺檢測平臺

1定性PCR技術(shù)平臺342022/11/2檢測平臺2實(shí)時(shí)熒光PCR提取腫瘤組織DNA病理學(xué)評估每個(gè)DNA樣本均加到幾個(gè)獨(dú)立的試管中并放入實(shí)時(shí)PCR儀器PCR反應(yīng)耗時(shí)約90分鐘突變與對照的反應(yīng)進(jìn)行比較以完成分析優(yōu)點(diǎn)靈敏度高特異性高操作簡便不易污染適合標(biāo)準(zhǔn)化局限性：不能檢測未知突變352022/11/2基因芯片（固相芯片）

優(yōu)點(diǎn)：結(jié)合了PCR、核酸雜交及熒光技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，檢測速度快、高通量、靈敏度高、易于實(shí)現(xiàn)高通量檢測，獲取信息量大

液態(tài)芯片還具有低成本、準(zhǔn)確性高、重復(fù)性好、線性范圍廣、無需洗滌、既能檢測核酸又能檢測蛋白等優(yōu)點(diǎn)

局限性：

需使用專門的設(shè)備制備、檢測，數(shù)據(jù)量大，分析復(fù)雜，不能檢測未知突變

評價(jià)：高密度芯片適合用于科研，初篩試驗(yàn)等，精確測定仍需測序技術(shù)輔助

應(yīng)用：多種病原體同步檢測、大規(guī)模藥篩、表達(dá)譜分析基因芯片檢測平臺3基因芯片362022/11/2優(yōu)點(diǎn)結(jié)果準(zhǔn)確、特異性好、定位準(zhǔn)確可通過在同一個(gè)核中顯示不同的顏色可同時(shí)檢測多種序列應(yīng)用白血病骨髓染色體融合基因標(biāo)記檢測唐氏高風(fēng)險(xiǎn)孕婦羊水非整倍體分析外周血染色體平衡易位核型分析胚胎植入前產(chǎn)前檢查（PGS/PGD）平臺主要設(shè)備萊卡染色體圖像掃描分析系統(tǒng)2臺熒光顯微鏡2臺檢測平臺4FISH和染色體分析平臺融合基因372022/11/2檢測平臺

5Sanger測序提取腫瘤組織DNA病理學(xué)評估PCR擴(kuò)增反應(yīng)瓊脂糖凝膠電泳DNA純化DNA測序儀上機(jī)結(jié)果發(fā)放優(yōu)點(diǎn)：實(shí)驗(yàn)結(jié)果判斷直觀，相對“金標(biāo)準(zhǔn)”。能同時(shí)檢測已知和未知突變位點(diǎn)缺點(diǎn)：直接測序法的靈敏度較低，腫瘤比例至少20-30%；

實(shí)驗(yàn)周期較長382022/11/2檢測平臺6下一代測序（NGS）NGS：高通量測序High-throughputSequencing新一代Ion半導(dǎo)體高通量測序（邊合成邊測序）優(yōu)勢：高通量、低成本、速度快392022/11/2402022/11/2412022/11/2422022/11/2樣本采集患者篩選患者信息采集標(biāo)本采集、運(yùn)送、保存不合格標(biāo)本處理模板的提取標(biāo)本處理及測序?qū)嶒?yàn)室設(shè)計(jì)（分區(qū)、溫濕度等）試劑、儀器的選擇SOP實(shí)驗(yàn)人員選擇室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)評.報(bào)告審核及后續(xù)數(shù)據(jù)審核臨界陽性標(biāo)本處理其他染色體異常處理CNV判斷及處理遺傳咨詢與隨訪.分析中分析后分析前質(zhì)量控制432022/11/22015年NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyAcuteLymphoblasticLeukemiaBasalCellSkinCancerAcuteMyeloidLeukemiaDermatofibrosarcomaProtuberansAnalCarcinomaMerkelCellCarcinomaBladderCancerSquamousCellSkinCancerBoneCancerNon-SmallCellLungCancerBreastCancerOccultPrimaryCentralNervousSystemCancersOvarianCancerCervicalCancerPancreaticAdenocarcinomaChronicMyelogenousLeukemiaPenileCancerColonCancerProstateCancerRectalCancerSmallCellLungCancerEsophagealandEsophagogastricJunctionCancersSoftTissueSarcomaGastricCancerTesticularCancerHeadandNeckCancersThymomasandThymicCarcinomasHepatobiliaryCancersThyroidCarcinomaHodgkinLymphomaUterineNeoplasmsKidneyCancerNeuroendocrineTumorsMalignantPleuralMesotheliomaNon-Hodgkin'sLymphomasMelanomaMyelodysplasticSyndromesMultipleMyelomaSystemicLightChainAmyloidosisWaldenstr?m's

Macroglobulinemia/LymphoplasmacyticLymphoma442022/11/22013年EGFR和ALK不同時(shí)檢測EGFR和ALK不推薦用于常規(guī)檢測非小細(xì)胞肺癌基因檢測的變化EGFR：首選TKIs，~30%突變率ALK：

當(dāng)TKIs無效，但ALK陽性時(shí)（5-10%突變率），

使用克唑替尼452022/11/2EGFR和ALK可以同時(shí)檢測EGFR和ALK鱗癌的時(shí)候也需要做檢測2014年非小細(xì)胞肺癌基因檢測的變化462022/11/2EGFR和ALK應(yīng)該作為常規(guī)的分子檢測EGFR和ALK應(yīng)該作為常規(guī)的分子檢測2015年非小細(xì)胞肺癌基因檢測的變化472022/11/2肺癌發(fā)生的分子機(jī)制腫瘤增殖通路異?；罨疎GFR/HER-2基因ALK-EML4基因C-Met基因C-Kit基因Ras基因(K-ras)細(xì)胞周期素(CCNs)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)與Ki-67腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移通路粘連分子基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)腫瘤凋亡通路受阻P53基因Bcl-2基因腫瘤生長抑制通路受阻CIP/KIP基因INK4基因Rb基因腫瘤血管生成通路血管生成因子(VEGF)微血管密度肺部腫瘤學(xué).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社2008年9月第一版.482022/11/2IntJMolSci.2012;13(9):11471-96；ModPathol.2012;25(3):347-69NCCN明確提出EGFR基因突變檢測與靶向藥物治療的敏感性敏感：Exon18突變Exon19缺失Exon20突變Exon21突變耐藥：Exon20T790M突變

插入突變492022/11/2選擇方法實(shí)時(shí)熒光PCR（10個(gè)商用試劑）標(biāo)本類型：腫瘤組織（新鮮組織/石蠟包埋組織）人EGFR基因突變檢測試劑盒(熒光PCR法)

2012第3401300號

北京雅康博生物科技有限公司EGFR基因突變檢測試劑盒(熒光PCR法)

2010第3401083號

北京金菩嘉醫(yī)療科技有限公司人EGFR基因突變檢測試劑盒(Taqman-ARMS法)

2013第3400362號

為真生物醫(yī)藥科技有限公司人類EGFR基因21種突變檢測試劑盒(熒光PCR法)2010第3401228號

廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司人類EGFR基因突變檢測試劑盒(熒光PCR法)

2014第3400973號

武漢海吉力生物科技有限公司人類EGFR基因突變檢測試劑盒(熒光PCR法)

2013第3401386號

無錫銳奇基因生物科技有限公司EGFR基因突變檢測試劑盒(等位基因特異擴(kuò)增熒光PCR法)

2014第3403340號

RocheDiagnosticsGmbH人EGFR基因突變檢測試劑盒(PCR熒光探針法)

2012第3400958號

上海源奇生物醫(yī)藥科技有限公司人類EGFR基因突變檢測試劑盒(PCR-熒光探針法)

2014第3400123號

武漢友芝友醫(yī)療科技有限公司人類EGFR基因突變檢測試劑盒(蝎形探針ARMS熒光PCR法)

2014第3400761號

QIAGENManchesterLtd502022/11/2腫瘤靶向藥物分子診斷

—肺癌（熒光PCR法）EGFR基因建議使用酪氨酸激酶抑制劑突變型野生型不建議使用酪氨酸酶抑制劑治療512022/11/2膠質(zhì)瘤的分子發(fā)病機(jī)制ArchPatholLabMed.2011;135:558–568BRAF基因融合、IDH突變、1p/19q缺失導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤彌漫性星形細(xì)胞瘤間變性星形細(xì)胞瘤多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤522022/11/2腦膠質(zhì)瘤診療臨床指南532022/11/21p/19q判斷預(yù)后1p/19q判斷預(yù)后1p/19q用于腫瘤分型MGMT甲基化指導(dǎo)TMZ使用1p/19q、IDH1/2用于特定低級別腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評估1p/19q判斷預(yù)后1p/19q用于腫瘤分型MGMT甲基化指導(dǎo)TMZ使用1p/19q、IDH1/2用于所有低級別腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評估腫瘤分型進(jìn)一步細(xì)化分子靶標(biāo)空白2008以前2011201320142015腦膠質(zhì)瘤分子靶標(biāo)指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)評估、預(yù)后和治療的發(fā)展歷程主要更新的內(nèi)容是腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、診斷和預(yù)后評估靶標(biāo)542022/11/2一、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性星狀細(xì)胞瘤

風(fēng)險(xiǎn)評估與預(yù)后預(yù)測近3年指南變更552022/11/2低風(fēng)險(xiǎn)特征：1p和19q共缺失，伴有IDH1或IDH2基因突變高風(fēng)險(xiǎn)特征：1p或19q只有一個(gè)缺失或無缺失，不伴有IDH1或IDH2基因突變

1p和19q檢測判斷預(yù)后2013年version成人幕上低級別浸潤性星形細(xì)胞瘤/少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)評估562022/11/2低風(fēng)險(xiǎn)特征：1p和19q共缺失，伴有IDH1或IDH2基因突變高風(fēng)險(xiǎn)特征：1p或19q只有一個(gè)缺失或無缺失，不伴有IDH1或IDH2基因突變

1p和19q檢測判斷預(yù)后2014年version成人幕上低級別浸潤性星形細(xì)胞瘤/少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)評估572022/11/2低風(fēng)險(xiǎn)特征刪除內(nèi)容：1p和19q共缺失，伴有IDH1或IDH2基因突變高風(fēng)險(xiǎn)特征刪除內(nèi)容：1p或19q只有一個(gè)缺失或無缺失，不伴有IDH1或IDH2基因突變新增：在所有低級別腦膠質(zhì)瘤，1p和19q共缺失，伴有IDH1或IDH2基因突變?yōu)榈惋L(fēng)險(xiǎn)特征；1p或19q僅一個(gè)缺失或無缺失，不伴有IDH1或IDH2基因突變?yōu)楦唢L(fēng)險(xiǎn)特征

1p和19q檢測判斷預(yù)后2015年version成人低級別浸潤性星形細(xì)胞瘤/少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)評估方案簡化成人幕上低級別浸潤性星形細(xì)胞瘤/少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)評估582022/11/2二、間變性星型細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤分型和治療近3年指南變更592022/11/2替莫唑胺治療，應(yīng)檢測MGMT甲基化，陽性推薦使用按KPS評分分類≥70按KPS評分分類<702013年version膠質(zhì)母細(xì)胞瘤602022/11/2按KPS評分分類≥60按KPS評分分類<60替莫唑胺治療，應(yīng)檢測MGMT甲基化，陽性推薦使用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤按1p/19q缺失狀態(tài)進(jìn)行分型2014年version膠質(zhì)母細(xì)胞瘤612022/11/2增加了年齡的分類>70歲人群增加了年齡的分類<70歲人群替莫唑胺治療，應(yīng)檢測MGMT甲基化，陽性推薦使用按KPS評分分類≥60按KPS評分分類<60按KPS評分分類≥60按KPS評分分類<60替莫唑胺治療，檢測MGMT甲基化陽性可使用替莫唑胺治療，檢測MGMT甲基化陽性可使用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤按1p/19q缺失狀態(tài)進(jìn)行分型2015年version膠質(zhì)母細(xì)胞瘤MGMT甲基化指導(dǎo)TMZ的臨床使用范圍擴(kuò)大622022/11/2腦膠質(zhì)瘤類型與分子靶標(biāo)的關(guān)系腫瘤類型WHO分級BRAF突變%1p/19q缺失%IDH突變%MGMT啟動(dòng)子甲基化%10q缺失或PTEN突變%EGFR/VEGFR過表達(dá)%纖維狀星形細(xì)胞瘤I60~80<20少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤II80~9080~9460~93間變型少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤III50~709050~75<10彌散型成膠質(zhì)細(xì)胞瘤II70~9040~45間變性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤III705035~60繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IV80~8540~6060~70/<5原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IV<54080/15~4040分子病理診斷的價(jià)值診斷診斷預(yù)后預(yù)測診斷預(yù)后預(yù)后預(yù)測預(yù)后診斷預(yù)測?632022/11/2風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測診斷

化療療效預(yù)后預(yù)測高低良好較差良好較差1p/19q單或不缺雙缺II、III型雙缺單或不缺MGMT陽性陰性MGMT表達(dá)低表達(dá)高表達(dá)IDH1/2野生型突變型突變野生型腦膠質(zhì)瘤分子靶標(biāo)檢測的臨床意義642022/11/2建立方法1p/19q缺失（PCR-凝膠電泳）IDH1突變（PCR-測序）MGMT突變（PCR-凝膠電泳）652022/11/2例：腦膠質(zhì)瘤基因檢測

本科室項(xiàng)目開展情況檢測靶標(biāo)檢測手段檢測例數(shù)陽性例數(shù)IDH1/2Sanger測序159IDH1突變16例IDH2突變13例1p/19q缺失PCR-微衛(wèi)星技術(shù)159單缺失25例雙缺失6例MGMT甲基化甲基化特異性PCR（MSP）159118662022/11/2腫瘤靶向藥物分子診斷

—1p/19q等位基因雜合性缺失檢測1p/19q等位基因雜合性缺失檢測星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤或少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤低風(fēng)險(xiǎn)1p/19q缺失1p或19q單缺失或不缺失星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤或少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤高風(fēng)險(xiǎn)，化療效果較好672022/11/2腫瘤靶向藥物分子診斷—MGMT基因甲基化檢測

MGMT基因甲基化檢測提示從替莫唑胺治療中受益甲基化未甲基化提示可能從替莫唑胺治療中不受益682022/11/2腫瘤靶向藥物分子診斷

—IDH1/IDH2基因突變檢測

IDH1/IDH2基因突變檢測星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤或少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤低風(fēng)險(xiǎn)突變未突變星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤或少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤高風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后差692022/11/2靶向治療內(nèi)分泌治療常規(guī)化療/預(yù)后評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評估HER2ER、PR、BRCA1/2OncotypeDXtest21基因或Mammostrattest70基因ATM,BRCA1,BRCA2,CDH1,CHEK2,PALB2,PTEN,STK11,TP53,MLH1,MSH2,MSH6,PMS2，EPCAM,BARD1,BRIP1,PALB2,RAD51C,RAD51D靶向治療時(shí)需檢測HER2基因；若不適合使用靶向藥物選擇內(nèi)分泌治療，需要檢測ER、PR；采用常規(guī)化療藥物是，選擇檢測21基因或70基因的表達(dá)，有利于選擇化療藥物，同時(shí)有利于預(yù)測復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；懷疑為遺傳性乳腺癌或需要預(yù)防性切除卵巢或乳房的，檢測ATM,BRCA1/2等基因乳腺癌分子靶標(biāo)檢測702022/11/2我的醫(yī)療選擇：

2013年4月27日

接受了預(yù)防性的雙側(cè)乳房切除手術(shù)2015年3月24日

宣布已經(jīng)切除了雙側(cè)卵巢和輸卵管

《紐約時(shí)報(bào)》（theNewYorkTimes）712020/3/5家族背景：朱莉的母親：患有卵巢癌，2007年去世朱莉的姨媽：患有乳腺癌，2013年去世風(fēng)險(xiǎn)評估：由于攜帶BRCA1基因突變有87％的患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)有50%的卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)《紐約時(shí)報(bào)》（theNewYorkTimes）降

低風(fēng)

險(xiǎn)5%722020/3/5BRCA1/2基因突變的臨床意義：治療指導(dǎo)，可以用于用藥指導(dǎo)、早發(fā)現(xiàn)早治療、預(yù)防性治療等。復(fù)發(fā)預(yù)測，預(yù)測10年累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對側(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)3.風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和預(yù)防指導(dǎo)，早期篩查和早期預(yù)防能夠降低乳腺癌的發(fā)病率和死亡率。BRCA1/2基因突變檢測的挑戰(zhàn)1.檢測范圍廣：BRCA1/2基因長度長，覆蓋基因全外顯子及內(nèi)含子拼接區(qū)2.突變種類多，散在分布于基因各外顯子和拼接區(qū)3.存在未知與低頻突變（與中國密切人群相關(guān)的突變位點(diǎn)尚未明確）4.存在大的基因重排高通量測序背景知識1.APopulation-BasedStudyoftheRiskofSecondPrimaryContralateralBreastCancerAssociatedwithCarryingamutationinBRCA1orBRCA22.GynecolOncol.2005Jan;96(1):222-6.TheriskofovariancancerafterbreastcancerinBRCA1andBRCA2carriers.732020/3/5背景知識BRCA1/2基因突變存在于：5%-10%的乳腺癌10%-20%的卵巢癌40%-45%的遺傳性乳腺癌患者80%的乳腺癌和卵巢癌高發(fā)家族患者2%Upto50%8%Upto87%<1%Upto44%在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志和naturegenetics上也分別對BRCA1/2基因進(jìn)行了一系列的研究數(shù)據(jù)顯示BRCA1/2基因突變存在于5-10%的乳腺癌中更值得注意的是，有80%的乳腺癌和卵巢癌高發(fā)家族患者存在這一突變另外當(dāng)存在BRCA突變時(shí)，70歲患有乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)87%BRCA1/2基因的突變，還與其他的癌癥相關(guān)742020/3/5風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和預(yù)防指導(dǎo)ScreeningWomenatIncreasedRisk既往有乳腺癌病史的或35歲以上通過Gail模型評估發(fā)現(xiàn)浸潤性乳腺癌5年風(fēng)險(xiǎn)大于1.7%的或曾經(jīng)接受過放射性治療的患有小葉原位癌或存在易感基因突變的，如BRCA不同人群如何篩查？202530354060歲一般風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)1、每1-3年臨床乳腺檢查一次或加超聲檢查一次2、定期乳房自檢1、每年臨床乳腺檢查一次2、每年一次乳腺X線檢查，或加超聲檢查（致密型乳腺）3、定期乳腺自檢1、每年臨床乳腺檢查一次或加US2、定期乳腺自檢1、每年一次超聲檢查加每6-12個(gè)月臨床乳腺檢查2、定期乳腺自檢1、每6-12個(gè)月臨床乳腺檢查一次；2、每年一次乳腺X線檢查加超聲檢查；3、對有家族史者推薦每年乳腺核磁共振檢查作為補(bǔ)充檢查,并考慮風(fēng)險(xiǎn)降低策略；4、年齡≥35歲婦女5年患浸潤性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)≥1.7%,考慮風(fēng)險(xiǎn)降低策略。752020/3/5美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN?)由21個(gè)居世界領(lǐng)導(dǎo)地位的美國知名癌癥中心所組成的一個(gè)非營利聯(lián)盟組織，旨在全心致力于對癌癥患者醫(yī)療管理品質(zhì)及效率的提升。NCCN提供給醫(yī)療保健系統(tǒng)決策者極具價(jià)值之重要資訊，《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》為全球腫瘤臨床應(yīng)用最廣的指南。762020/3/5病史及體格檢查無癥狀及體格檢查陰性一般風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高:既往有乳腺癌病史或35歲以上通過Gail模型評估發(fā)現(xiàn)浸潤性乳腺癌5年風(fēng)險(xiǎn)≥1.7%基于大量家族史評估模型定義女性終生風(fēng)險(xiǎn)＞20%曾患小葉原位癌患者30歲以前曾接受過放射性治療家族史或已知遺傳傾向（建議遺傳咨詢）年齡≥40y年齡≥25y但＜40y有癥狀及體格檢查陽性評估風(fēng)險(xiǎn)1、每1-3年臨床乳腺檢查一次2、定期乳房自檢1、每年臨床乳腺檢查一次2、每年一次乳腺X線檢查3、定期乳腺自檢乳腺癌篩查和診斷1、每年一次乳腺X線檢查+每6-12個(gè)月臨床乳腺檢查2、定期乳房自檢3、考慮風(fēng)險(xiǎn)降低治療4、從30歲開始考慮每年一次胸部MRI檢查1、25歲開始，每6-12個(gè)月臨床乳腺檢查2、25歲開始，每年一次乳腺X線檢查+胸部MRI檢查3、定期乳腺自檢2013Version根據(jù)癥狀和體征772020/3/5病史及體格檢查無癥狀及體格檢查陰性一般風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高:既往有乳腺癌病史或35歲以上通過Gail模型評估發(fā)現(xiàn)浸潤性乳腺癌5年風(fēng)險(xiǎn)≥1.7%基于大量家族史評估模型定義女性終生風(fēng)險(xiǎn)＞20%曾患小葉原位癌或乳腺導(dǎo)管/小葉非典型增生患者30歲以前曾接受過放射性治療家族史或已知遺傳傾向（建議遺傳咨詢）年齡≥40y年齡≥25y但＜40y有癥狀及體格檢查陽性評估風(fēng)險(xiǎn)1、每1-3年臨床乳腺檢查一次2、定期乳房自檢1、每年臨床乳腺檢查一次2、每年一次乳腺X線檢查3、定期乳腺自檢乳腺癌篩查和診斷1、每年一次乳腺X線檢查+每6-12個(gè)月臨床乳腺檢查2、定期乳房自檢3、考慮風(fēng)險(xiǎn)降低治療4、從30歲開始考慮每年一次胸部MRI檢查2014Version見NCCN臨床實(shí)踐指南:遺傳家族高風(fēng)險(xiǎn)評估-乳腺癌和卵巢癌根據(jù)癥狀和體征782020/3/5病史及體格檢查無癥狀及體格檢查陰性一般風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高:既往有乳腺癌病史或35歲以上通過Gail模型評估發(fā)現(xiàn)浸潤性乳腺癌5年風(fēng)險(xiǎn)≥1.7%基于大量家族史評估模型定義女性終生風(fēng)險(xiǎn)＞20%基于小葉原位癌或乳腺導(dǎo)管/小葉非典型增生病史，終生風(fēng)險(xiǎn)＞20%患者30歲以前曾接受過放射性治療家族史或已知遺傳傾向（建議遺傳咨詢）年齡≥40y年齡≥25y但＜40y有癥狀及體格檢查陽性評估風(fēng)險(xiǎn)1、每1-3年臨床乳腺檢查一次2、定期乳房自檢1、每年臨床乳腺檢查一次2、每年一次乳腺X線檢查3、定期乳腺自檢乳腺癌篩查和診斷1、每年一次乳腺X線檢查+每6-12個(gè)月臨床乳腺檢查2、定期乳房自檢3、考慮風(fēng)險(xiǎn)降低治療4、從30歲開始考慮每年一次胸部MRI檢查2015Version見NCCN臨床實(shí)踐指南:遺傳家族高風(fēng)險(xiǎn)評估-乳腺癌和卵巢癌根據(jù)癥狀和體征792020/3/5遺傳性風(fēng)險(xiǎn)評估的原則原則：強(qiáng)烈建議進(jìn)行了基因檢測且結(jié)果報(bào)告后檢測前需要咨詢?nèi)娴募易迨?，患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估，常規(guī)的鑒別診斷（排除其他繼發(fā)疾?。z測后需要討論有意義的結(jié)果，并推薦醫(yī)療管理選擇，對有風(fēng)險(xiǎn)的家庭成員進(jìn)行檢測注意事項(xiàng)：建議應(yīng)用于有高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體或家庭歷史揭示遺傳癌癥易感性當(dāng)基因測試可以充分解釋發(fā)病原因的情況當(dāng)檢測結(jié)果有助于診斷或?qū)颊叩尼t(yī)療和手術(shù)管理措施有指導(dǎo)作用接收骨髓移植的患者不建議使用通過外周血和口腔細(xì)胞提取的DNA，應(yīng)當(dāng)選用纖維母細(xì)胞中提取的DNA進(jìn)行檢測，如果沒有，可以考慮口腔細(xì)胞，但可能存在污染綜合的遺傳學(xué)檢測應(yīng)當(dāng)包含大范圍基因組重排的完整測序和檢測對于BRCA1/2這類基因檢測，不建議使用于18歲以下的人群802022/11/2遺傳家族高風(fēng)險(xiǎn)評估-乳腺癌和卵巢癌2012Version進(jìn)一步遺傳性風(fēng)險(xiǎn)評估的標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌患者未患癌，乳腺癌家族史早發(fā)乳腺癌（臨床≤50y，研究≤40y或≤50y60歲以下三陰乳腺癌（ER-,PR-,HER2-)一個(gè)個(gè)體有兩個(gè)乳腺癌原發(fā)灶在任何年齡發(fā)生乳腺癌，且：≥一個(gè)直系血親在≤50y時(shí)患乳腺癌；≥一個(gè)直系血親在任何年齡時(shí)患上皮性卵巢癌；≥兩個(gè)直系血親在任何年齡時(shí)患乳腺癌或胰腺癌；母方或父方單邊家族成員患有乳腺癌同時(shí)，伴有如肉瘤，甲狀腺癌，子宮內(nèi)膜癌，腎上腺皮質(zhì)癌，胰腺癌，腦瘤，彌漫性胃癌，皮膚表現(xiàn)或畸形巨頭，白血病/淋巴瘤（早期發(fā)?。宦殉舶┠行匀橄侔┠阜交蚋阜絾芜吋易逡粋€(gè)或兩個(gè)個(gè)體有兩個(gè)以上乳腺癌原發(fā)灶母方或父方單邊家族一個(gè)個(gè)體有一個(gè)以上卵巢癌原發(fā)灶一級或二級血親在≤45y母方或父方單邊家族成員患有乳腺癌同時(shí)，伴有如肉瘤，甲狀腺癌，子宮內(nèi)膜癌，腎上腺皮質(zhì)癌，胰腺癌，腦瘤，彌漫性胃癌，皮膚表現(xiàn)或畸形巨頭，白血病/淋巴瘤（早期發(fā)?。┘易逵幸阎娜橄侔┌┌Y易感基因突變男性乳腺癌轉(zhuǎn)診到推薦的專業(yè)癌癥遺傳學(xué)機(jī)構(gòu)進(jìn)一步評估812020/3/5遺傳家族高風(fēng)險(xiǎn)評估-乳腺癌和卵巢癌2015Version進(jìn)一步遺傳性風(fēng)險(xiǎn)評估的標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌患者未患癌，乳腺癌家族史家族有已知的乳腺癌癌癥易感基因突變早發(fā)乳腺癌（臨床≤50y，研究≤40y或≤50y60歲以下三陰乳腺癌（ER-,PR-,HER2-)一個(gè)個(gè)體有兩個(gè)乳腺癌原發(fā)灶在任何年齡發(fā)生乳腺癌，且：≥一個(gè)直系血親在≤50y時(shí)患乳腺癌；≥一個(gè)直系血親在任何年齡時(shí)患上皮性卵巢癌；≥兩個(gè)直系血親在任何年齡時(shí)患乳腺癌或胰腺癌；有三個(gè)以上的家族成員患有如肉瘤，甲狀腺癌，前列腺癌（Gleason評分≥7），腎癌，胃腸錯(cuò)構(gòu)息肉，子宮內(nèi)膜癌，腎上腺皮質(zhì)癌，胰腺癌，腦瘤，彌漫性胃癌，皮膚表現(xiàn)或畸形巨頭，白血病/淋巴瘤（早期發(fā)病）；浸潤性卵巢癌男性乳腺癌母方或父方單邊家族一個(gè)或兩個(gè)個(gè)體有兩個(gè)以上乳腺癌原發(fā)灶母方或父方單邊家族一個(gè)個(gè)體有一個(gè)以上卵巢癌原發(fā)灶一級或二級血親在≤45y有三個(gè)以上的家族成員患有如肉瘤，甲狀腺癌，前列腺癌（Gleason評分≥7），腎癌，胃腸錯(cuò)構(gòu)息肉，子宮內(nèi)膜癌，腎上腺皮質(zhì)癌，胰腺癌，腦瘤，彌漫性胃癌，皮膚表現(xiàn)或畸形巨頭，白血病/淋巴瘤（早期發(fā)?。?；家族有已知的乳腺癌癌癥易感基因突變男性乳腺癌轉(zhuǎn)診到推薦的專業(yè)癌癥遺傳學(xué)機(jī)構(gòu)進(jìn)一步評估822020/3/5達(dá)到遺傳性乳腺癌和卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)時(shí)已知遺傳性BRCA1/2的有害突變?yōu)樘囟易逋蛔兺扑]BRCA1/2檢測2012Version遺傳家族高風(fēng)險(xiǎn)評估-乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評估和咨詢：社會心理評估和支持風(fēng)險(xiǎn)咨詢健康教育基因檢測知情同意未知遺傳性BRCA1/2突變考慮全方位的BRCA1/2檢測，并檢測高度懷疑突變的家族成員未檢測家族性BRCA1/2突變陽性家族性BRCA1/2突變陰性未檢測發(fā)現(xiàn)突變未發(fā)現(xiàn)突變發(fā)現(xiàn)未知明確意義的變異提供研究和個(gè)性化建議根據(jù)個(gè)人和家庭的歷史進(jìn)行HBOC綜合征管理腫瘤篩查進(jìn)行HBOC綜合征管理832020/3/5達(dá)到遺傳性乳腺癌和卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)時(shí)已知遺傳性BRCA1/2的有害突變?yōu)樘囟易逋蛔兺扑]BRCA1/2檢測2015Version遺傳家族高風(fēng)險(xiǎn)評估-乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評估和咨詢：社會心理評估和支持風(fēng)險(xiǎn)咨詢健康教育基因檢測知情同意未知遺傳性BRCA1/2突變考慮全方位的BRCA1/2檢測，并檢測高度懷疑突變的家族成員在適合的情況下，考慮多基因檢測未檢測家族性BRCA1/2突變陽性家族性BRCA1/2突變陰性未檢測發(fā)現(xiàn)突變未發(fā)現(xiàn)突變發(fā)現(xiàn)未知明確意義的變異提供研究和個(gè)性化建議根據(jù)個(gè)人和家庭的歷史見多基因檢測進(jìn)行HBOC綜合征管理腫瘤篩查進(jìn)行HBOC綜合征管理※基于NGS技術(shù)，結(jié)合特定家族癌癥表型或多重表型設(shè)計(jì)適合的基因Panel，對遺傳性癌癥進(jìn)行多基因的檢測。基于多基因檢測結(jié)果的乳腺和卵巢癌管理842020/3/5復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估-乳腺癌21基因表達(dá)檢測臨床意義：乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和化療獲益程度是不同的，21基因檢測可以預(yù)測早期乳腺癌患者的化療獲益和10年內(nèi)的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。852022/11/2BRISK-3復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估NCCN也推薦了21基因RT-PCR檢驗(yàn)的應(yīng)用。862022/11/2復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估-乳腺癌21基因表達(dá)檢測NCCN：21基因檢測推薦用于系統(tǒng)性輔助化療方案的選擇，適用病人包括淋巴結(jié)陰性，激素受體陽性，HER-2陰性，腫瘤組織大小在0.6-1.0cm之間，中/低分化，未知特征，或腫瘤組織大于1cm。ASCO：21基因檢測推薦用于評估臨床診斷為雌激素受體陽性（ER+）、淋巴結(jié)陰性（N-）的乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以及他莫西芬的療效，患者在接受他莫西芬治療后如果療效顯著，可以考慮不再進(jìn)行額外的輔助化療。872022/11/2復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估-乳腺癌21基因表達(dá)檢測增殖組Ki-67STK15SurvivinCyclinB1MYBL2檢測乳腺癌腫瘤組織中21個(gè)不同基因的表達(dá)水平16個(gè)乳腺癌相關(guān)基因和5個(gè)參考基因判讀標(biāo)準(zhǔn)

（0-100）（1）RS<18，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，請謹(jǐn)慎選擇化療；（2）18<RS<31，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為中等，在考慮是否

化療時(shí)必須結(jié)合其他臨床因素；（3）RS>31，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，化療獲益較大。侵襲組Stromolysin3CathepsinL2HER-2組GRB7HER2雌激素組ERPRBcl2SCUBE2參考基因組Beta-actinGAPDHRPLPOGUSTFRC其他基因組BAG1GSTM1CD68165計(jì)算公式：RS=+0.47×HER-2groupscore-0.34×ERgroupscore+1.04×proliferationgroupscore+0.10×invasiongroupscore+0.05×CD68-0.08×GSTM1-0.07×BAG1882022/11/2希望接受降低風(fēng)險(xiǎn)治療且期望壽命≥10年基線評估風(fēng)險(xiǎn)降低的干預(yù)隨訪臨床試驗(yàn)或他莫西芬臨床試驗(yàn)或他莫西芬或雷洛昔芬或依西美坦作為臨床指標(biāo)根據(jù)NCCN指南婦女乳腺癌篩查和診斷監(jiān)測乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加年度婦科評估(完整的子宮)

如果有白內(nèi)障或視力問題進(jìn)行眼科測試當(dāng)使用他莫西芬或雷洛昔芬治療時(shí)進(jìn)行管理(見BRISK-7）乳房篩查正常異常見NCCN指南乳腺癌篩查和診斷期望進(jìn)行乳腺切除術(shù)期望進(jìn)行雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)（僅限已知或強(qiáng)烈懷疑BRCA1/2基因突變的）雙邊輸卵管-卵巢切除術(shù)并腹膜洗液。病理評估應(yīng)該包括卵巢和輸卵管的切片觀察。雙邊全乳切除±重建風(fēng)險(xiǎn)降低試劑基本的婦產(chǎn)科評估（對于子宮功能完整的女性）基礎(chǔ)的骨密度評估（對于絕經(jīng)后女性絕經(jīng)前絕經(jīng)后2012VersionNCCN臨床實(shí)踐指南：降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)892020/3/5希望接受降低風(fēng)險(xiǎn)治療且期望壽命≥10年基線評估風(fēng)險(xiǎn)降低的干預(yù)隨訪臨床試驗(yàn)或他莫西芬臨床試驗(yàn)或他莫西芬或雷洛昔芬或芳香酶抑制劑作為臨床指標(biāo)根據(jù)NCCN指南婦女乳腺癌篩查和診斷監(jiān)測乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加年度婦科評估(完整的子宮)

如果有白內(nèi)障或視力問題進(jìn)行眼科測試當(dāng)使用他莫西芬或雷洛昔芬治療時(shí)進(jìn)行管理(見BRISK-7）乳房篩查正常異常見NCCN指南乳腺癌篩查和診斷期望進(jìn)行乳腺切除術(shù)期望進(jìn)行雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)（僅限已知或強(qiáng)烈懷疑BRCA1/2基因突變的）雙邊輸卵管-卵巢切除術(shù)并腹膜洗液。病理評估應(yīng)該包括卵巢和輸卵管的切片觀察。雙邊全乳切除±重建風(fēng)險(xiǎn)降低試劑基本的婦產(chǎn)科評估（對于子宮功能完整的女性）基礎(chǔ)的骨密度評估（對于絕經(jīng)后女性絕經(jīng)前絕經(jīng)后2015VersionNCCN臨床實(shí)踐指南：降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)2014年，F(xiàn)DA將依西美坦和阿那曲唑移出乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低的干預(yù)措施行列。NCCN專家不推薦考慮它莫西芬治療的女性進(jìn)行CYP2D6基因型檢測。但是據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示約30%的絕經(jīng)前患者使用tamoxifen治療無效，且中國人群基因型分布尚未明確，因此本分子診斷中心與乳甲外科合作欲對千名華中地區(qū)女性進(jìn)行CYP2D6基因分型。902020/3/52014201320152012NCCN臨床實(shí)踐指南：降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施：雙邊全乳切除±重建的標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)降低的雙側(cè)乳房切除術(shù)僅限于BRCA1/2或其他易感基因發(fā)生突變的患者，強(qiáng)烈家族史，或小葉原位癌，＜30y接受過胸部放射性治療。風(fēng)險(xiǎn)降低的雙側(cè)乳房切除術(shù)僅限于明確為乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的基因發(fā)生突變的患者（如：BRCA1/2，PTEN,TP53，CDH1，STK11)，強(qiáng)烈家族史，或小葉原位癌，＜30y接受過胸部放射性治療。風(fēng)險(xiǎn)降低的雙側(cè)乳房切除術(shù)僅限于明確為乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的基因發(fā)生突變的患者（見NCCN臨床實(shí)踐指南：遺傳/家族高風(fēng)險(xiǎn)評估-乳腺癌和卵巢癌,表格GENE-2)，強(qiáng)烈家族史，或小葉原位癌，＜30y接受過胸部放射性治療?；诙嗷驒z測結(jié)果的乳腺和卵巢癌管理912020/3/5導(dǎo)管癌小葉癌混合型癌化生性癌pT1,pT2,或pT3；pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2mm）原發(fā)腫瘤≤0.5cm或原發(fā)腫瘤微浸潤淋巴結(jié)陽性（指1個(gè)或多個(gè)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個(gè)或多個(gè)>2mm的轉(zhuǎn)移灶）輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療（1類）原發(fā)腫瘤>0.5cmPN1mipN0輔助內(nèi)分泌治療（2B類）±輔助化療（2B類）考慮輔助內(nèi)分泌治療（2B類）輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療（1類）考慮21

基因RT-PCR復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)檢測未做低復(fù)發(fā)評分（<18)中復(fù)發(fā)評分（18-30)高復(fù)發(fā)評分（≥31)輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療激素受體陽性、HER-2陰性的乳腺癌患者的全身輔助治療NCCN臨床實(shí)踐指南：乳腺癌2012Version922020/3/5導(dǎo)管癌小葉癌混合型癌化生性癌pT1,pT2,或pT3；pN0或pN1mi（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶≤2mm）原發(fā)腫瘤≤0.5cm或原發(fā)腫瘤微浸潤淋巴結(jié)陽性（指1個(gè)或多個(gè)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個(gè)或多個(gè)>2mm的轉(zhuǎn)移灶）

輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療（1類）原發(fā)腫瘤>0.5cmPN1mipN0輔助內(nèi)分泌治療（2B類）±輔助化療（2B類）考慮輔助內(nèi)分泌治療（2B類）輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療（1類）考慮21

基因RT-PCR復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)檢測未做低復(fù)發(fā)評分（<18)中復(fù)發(fā)評分（18-30)高復(fù)發(fā)評分（≥31)輔助內(nèi)分泌治療輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療激素受體陽性、HER-2陰性的乳腺癌患者的全身輔助治療NCCN臨床實(shí)踐指南：乳腺癌2015Versionbb

21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評分可以應(yīng)用于伴隨1-3個(gè)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)的患者，指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)激素治療是否需要結(jié)合化療。bb932020/3/5本科室乳腺癌相關(guān)基因檢測情況(一代測序項(xiàng)目)例數(shù)：BRCA1/2風(fēng)險(xiǎn)評估及基因檢測共48例檢測熱點(diǎn)：BRCA1第2外顯子，185delAG；BRCA1第20外顯子，5382insC；BRCA2第11外顯子，6174delT。陽性標(biāo)本1例BRCA2發(fā)生C5773T突變。病案分析：39歲，女性，2011年因“發(fā)現(xiàn)雙乳腫塊三年”入院，患有乳腺癌家族史（母親及外婆均患有乳腺癌），后行“左乳腫塊切除術(shù)+書中快速冰凍切片術(shù)”，病檢結(jié)果提示“左乳腺浸潤性導(dǎo)管癌III級”，BRCA2基因第10外顯子編碼區(qū)發(fā)生突變（C5773T：Q1925終止密碼子）。942022/11/2本科室乳腺癌相關(guān)基因高通量測序項(xiàng)目開展情況Panel

I:

乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評估：BRCA1/2基因全外顯子(51個(gè)外顯子)對8名患者進(jìn)行了BRCA1/2的全外顯子檢測發(fā)現(xiàn)有兩名患者（親姐妹）存在與乳腺癌發(fā)生相關(guān)的突變該突變在BRCA1基因的第16外顯子的剪接體處存在點(diǎn)突變該突變位點(diǎn)仍在驗(yàn)證階段、需要通過一代測序驗(yàn)證952022/11/2本科室乳腺癌相關(guān)基因高通量測序項(xiàng)目開展情況BRCA1BRCA2ATMBARD1CHEK2MRE11AMLH1MSH2NBNPTENPALB2PMS2RAD51DTP53XRCC2STK11BRIP1CDH1MSH6MUTYHRAD50RAD51CPanel

II:

遺傳性乳腺癌相關(guān)基因檢測：22個(gè)基因全外顯子區(qū)962022/11/2本科室乳腺癌相關(guān)基因高通量測序項(xiàng)目開展情況972022/11/2腫瘤基因檢測Panel遺傳性腫瘤乳腺癌Panel消化道腫瘤Panel生殖道腫瘤Panel