口服固體制劑研發(fā)流程

口服固體制劑研發(fā)流程.Preparedon22November2020口服固體制劑研發(fā)流程目錄一、立項二、項目研發(fā)前期準(zhǔn)備三、處方工藝研究四、中試生產(chǎn)及清潔預(yù)驗證五、質(zhì)量研究六、穩(wěn)定性研究七、工藝驗證及清潔驗證八、申報資料九、注冊申報及現(xiàn)場核查適用范圍：本標(biāo)準(zhǔn)操作流程適用于口服固體制劑的開發(fā)，代表類別為化藥注冊3類或者5、6類。對于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，可以參考但不限于本規(guī)程所述內(nèi)容。一、立項涉及面很廣，此次略過。。。二、項目研發(fā)前期準(zhǔn)備.產(chǎn)品信息調(diào)研：在立項報告的基礎(chǔ)上，對知識產(chǎn)權(quán)進(jìn)行更新檢索，確認(rèn)不存在侵權(quán)的可能。然后針對處方工藝設(shè)計、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立等進(jìn)行深入的文獻(xiàn)檢索，有條件的需獲取進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者國內(nèi)注冊標(biāo)準(zhǔn)。.制訂實驗方案

制訂詳細(xì)的列明項目參加人員、項目協(xié)助部制訂詳細(xì)的列明項目參加人員、項目協(xié)助部門及相關(guān)人員的具體工作內(nèi)容和介入時間點。.實驗準(zhǔn)備工作：參比制劑的采購：①首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；②如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達(dá)國家上市的藥品（如在ICH成員國即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品）。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國，優(yōu)先采用進(jìn)口品。③如果無法獲得符合上述要求的參比制劑，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。原料采購：可分別向幾個廠家索取贈送小樣，然后進(jìn)行質(zhì)量對比后，采購質(zhì)量較好的原料藥（需對方提供原料廠家資質(zhì)、注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購銷合同、發(fā)票等證明性文件）。色譜柱及對照品采購：在對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進(jìn)行采購。對照品選用標(biāo)準(zhǔn)：定量用對照品需采購USP、EP或者中檢所的產(chǎn)品，定性用的對照品還可采購Sigma公司的產(chǎn)品。輔料采購：根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后索取不同廠家的贈送小樣，經(jīng)過預(yù)實驗對比后，采購質(zhì)量較好的輔料（生產(chǎn)部門已有的輔料可直接申請領(lǐng)用，新采購的輔料需對方提供輔料廠家資質(zhì)、輔料注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購銷合同、發(fā)票等證明性文件）。輔料選用標(biāo)準(zhǔn)：首選藥用級；無藥用級，口服制劑可選用食用級。若也無食用級，考慮更換輔料。包材的采購：在參比制劑購買或者獲得準(zhǔn)確的文獻(xiàn)信息后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，采購相應(yīng)的包材（生產(chǎn)部門已有的包材可以直接申請領(lǐng)用，新采購的包材需對方提供包材廠家資質(zhì)、包材注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購銷合同、發(fā)票等證明性文件）。設(shè)備專用備件的訂購根據(jù)預(yù)實驗樣品進(jìn)行設(shè)備備件的訂購（如沖頭、包裝模具），這些部件的訂購由研發(fā)部提供樣品，設(shè)備科聯(lián)系設(shè)計圖紙，并經(jīng)過主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)后方可購買。4.建立物料臺帳，準(zhǔn)備好儀器設(shè)備使用記錄，做好預(yù)約計劃。.原料及參比制劑的檢驗：小試用原料藥按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行關(guān)鍵項目的檢驗，應(yīng)符合要求。對參比制劑進(jìn)行全面的檢測（尺寸、片重、硬度、崩解、有關(guān)物質(zhì)、含量等），檢測項目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，固體口服制劑應(yīng)對參比制劑進(jìn)行多種溶出曲線的測定。通過這些項目的檢測，可以了解參比制劑的基本性能，為自研制劑的開發(fā)確立質(zhì)量目標(biāo)。.小試處方工藝摸索原輔料相容性試驗（1）通過前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時：若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類、廠家與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。具體做法:參照藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則，將備選輔料分別與主藥按一定比例混合，取一定量，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕（RH75%、％）試驗。分別于0天、（5天）、10天取樣，重點考察性狀、（含量）、有關(guān)物質(zhì)等。同時用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。（2）對原料性質(zhì)完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對輔料及保存條件有特殊要求時：即使查到原研藥的處方組成，仍建議做輔料相容性試驗，因為原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。處方篩選通過上述原輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識。①先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝（可參考《藥用輔料大全》，以及FDA非活性成分指南庫等），以制劑基本性能（如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度、干燥失重等）為指標(biāo)進(jìn)行初步篩選。②選出1?2個基本性能合格的處方樣品，進(jìn)行多種介質(zhì)溶出曲線測定，與原研制劑進(jìn)行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量或者濃度，使溶出曲線達(dá)到相似。③對小試的關(guān)鍵工藝參數(shù)（如制粒轉(zhuǎn)速、干燥溫度等）進(jìn)行考察篩選，初步確定制備工藝。初步驗證工藝①用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)1?3批，樣品規(guī)模片劑參考值為1000片/批。②樣品檢驗（檢驗標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)）。產(chǎn)品合格，并與參比制劑質(zhì)量一致，則確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝篩選。影響因素試驗參照藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則。用上述初步驗證制備的樣品，和原研產(chǎn)品對比進(jìn)行影響因素研究。如果產(chǎn)品與原研藥穩(wěn)定性相似，則認(rèn)為小試處方工藝基本可行，否則重新進(jìn)行處方工藝篩選。建議此時同時放置裸片和包裝后的樣品，以降低包材不相容的風(fēng)險。1、中試批量：根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀擬定中試批量。中試生產(chǎn)所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10并且至少不10000個制劑單位。2中試開始前應(yīng)具備條件①制訂完成中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案、檢驗SOP、檢驗記錄。制訂完成原輔料、包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗SOP、檢驗記錄。具體文件格式可以參照質(zhì)量部的現(xiàn)行模板。所有文件均需獲得審核批準(zhǔn)后方可實施。②進(jìn)行原輔料供應(yīng)商審計。③采購中試用原輔料、包材，并進(jìn)行檢驗，出具檢驗報告。④建立稱量記錄、設(shè)備使用記錄和物料臺帳。檢查設(shè)備的IQ/OQ/DQ等文件是否齊全（新購設(shè)備的PQ可以與中試生產(chǎn)同步進(jìn)行）。⑤撰寫中試工藝驗證方案、工藝規(guī)程、SOP、批記錄等，確定參加中試工藝驗證的人員和分工。具體文件格式可以參照質(zhì)量部的現(xiàn)行模板。所有文件均需獲得審核批準(zhǔn)后方可實施。建議同時進(jìn)行1個以上批次的清潔預(yù)驗證（如果同時進(jìn)行，需撰寫清潔預(yù)驗證方案）。⑥確認(rèn)生產(chǎn)、時間、場地、人員和設(shè)備，提交試制生產(chǎn)申請，并對相關(guān)人員進(jìn)行文件培訓(xùn)及考核。培訓(xùn)簽到表及試卷原件存于人力資源部，試制報告中附復(fù)印件一份。3中試生產(chǎn)：在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品（不包括預(yù)試批）；填寫生產(chǎn)批記錄；撰寫中試生產(chǎn)驗證報告。如果進(jìn)行清潔預(yù)驗證的需要撰寫清潔預(yù)驗證報告。中試樣品要求進(jìn)行全檢，并出具檢驗報告。4留樣：中試三批樣品均進(jìn)行加速40℃（如果40℃不穩(wěn)定時需進(jìn)行30℃，建議同時放置兩個溫度條件），長期25℃條件下的留樣。在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個部分：質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證；質(zhì)量對比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂。1、質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定。遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原料藥標(biāo)準(zhǔn)、原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）、藥典對具體劑型的要求以及預(yù)試驗的結(jié)果，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法；如果國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載，應(yīng)查找文獻(xiàn)并結(jié)合試驗摸索合適的檢測方法；對于有多種檢測方法并存的情況，應(yīng)通過初步的對比試驗來確定方法。例如：有關(guān)物質(zhì)檢測方法多種并存時，如果能獲取雜質(zhì)對照品，則用雜質(zhì)對照品來確認(rèn)方法的可行性，要求有效檢出、分離度、系統(tǒng)適用性等符合要求。如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強(qiáng)制降解試驗，來初步判定檢測方法的可行性，要求降解雜質(zhì)的有效檢出、系統(tǒng)適用性、物料平衡等符合要求。2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證：具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證（在中試之前完成）：在配合處方工藝篩選檢驗時，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗證的過程。例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的對比檢驗、小試產(chǎn)品的影響因素試驗等，可以對方法的可行性進(jìn)行一個初步的判斷。此階段方法學(xué)研究偏重于驗證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用，重點考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，應(yīng)首先分析原因，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認(rèn)的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制效果。系統(tǒng)的方法學(xué)驗證：在初步驗證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。方法學(xué)驗證所用樣品應(yīng)采用一定試制規(guī)模的樣品（可以理解為中試產(chǎn)品）。其中重點是有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度、微生物檢驗的方法學(xué)驗證。系統(tǒng)的方法學(xué)驗證內(nèi)容可參考CDE《化學(xué)藥品質(zhì)量研究分析方法學(xué)驗證指導(dǎo)原則》進(jìn)行，驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)可參考CDE相關(guān)的電子刊物：（1）有關(guān)物質(zhì)驗證的內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn)：參考CDE電子刊物《有關(guān)物質(zhì)分析方法驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)簡介，有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行驗證時的供參考的可接受標(biāo)準(zhǔn)如下：A.準(zhǔn)確度該指標(biāo)主要是通過回收率來反映。驗證時一般要求根據(jù)有關(guān)物質(zhì)的定量限與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中該雜質(zhì)的限度分別配制三個濃度的供試品溶液各三份（例如某雜質(zhì)的限度為%，則可分別配制該雜質(zhì)濃度為％、％和％的雜質(zhì)溶液），空白輔料量為100%，分別測定其含量，將實測值與理論值比較，計算回收率，并計算9個回收率數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）。該項目的可接受的標(biāo)準(zhǔn)為：各濃度下的平均回收率均應(yīng)在80%-120%之間，如雜質(zhì)的濃度為定量限，則該濃度下的平均回收率可放寬至70%-130%，相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于10%。B.線性線性一般通過線性回歸方程的形式來表示。具體的驗證方法為：在定量限至一定的濃度范圍內(nèi)配制6份濃度不同的供試液，分別測定該雜質(zhì)峰的面積，計算相應(yīng)的含量。以含量為橫坐標(biāo)（X）,峰面積為縱坐標(biāo)（Y）,進(jìn)行線性回歸分析?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：回歸線的相關(guān)系數(shù)（R）不得小于，Y軸截距應(yīng)在100%響應(yīng)值的25％以內(nèi)，響應(yīng)因子的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于10%。C.精密度①重復(fù)性：配制6份雜質(zhì)濃度（一般為％）相同的供試品溶液，由一個分析人員在盡可能相同的條件下進(jìn)行測試，所得6份供試液含量的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于15%。②中間精密度：配制6份雜質(zhì)濃度（一般為％）相同的供試品溶液，分別由兩個分析人員使用不同的儀器與試劑進(jìn)行測試，所得12個含量數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于20%。D.專屬性可接受的標(biāo)準(zhǔn)為：空白對照應(yīng)無干擾，該雜質(zhì)峰與其它峰應(yīng)能完全分離，分離度不得小于。主峰純度應(yīng)該符合要求。進(jìn)行酸、堿、氧、高溫、光照等條件下的破壞試驗，分離度也應(yīng)符合要求。E.檢測限雜質(zhì)峰與噪音峰信號的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于3。F.定量限雜質(zhì)峰與噪音峰信號的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于10。另外，配制6份最低定量限濃度的溶液，所測6份溶液雜質(zhì)峰保留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于%，峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于%。分別考察流動相比例變化±5%、流動相pH值變化土、柱溫變化±5℃、檢測波長變化±5nm、流速相對值變化±20%以及采用三根不同批號的色譜柱進(jìn)行測定時，儀器色譜行為的變化，每個條件下各測試兩次?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：各雜質(zhì)峰的拖尾因子不得大于，雜質(zhì)峰與其他成分峰必須達(dá)到基線分離；各條件下的雜質(zhì)含量數(shù)據(jù)（n=6）的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于％，雜質(zhì)含量的絕對值在±%以內(nèi)。H、系統(tǒng)適應(yīng)性配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于%，保留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于%。另外，雜質(zhì)峰的拖尾因子不得大于，理論塔板數(shù)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。I.溶液穩(wěn)定性按照分析方法分別配置對照品溶液與供試品溶液，平行測定兩次主成分與雜質(zhì)的含量，然后將上述溶液分別貯存在室溫與冰箱冷藏室（2~8℃）中，在1、2、3、5和7天時分別平行測定兩次主成分與雜質(zhì)的含量?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：主成分的含量變化的絕對值應(yīng)不大于%，雜質(zhì)含量的絕對值在±%以內(nèi)，并不得出現(xiàn)新的大于報告限度的雜質(zhì)。（2）含量檢測驗證的內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn)：參考CDE電子刊物《含量測定分析方法驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)簡介，含量測定方法進(jìn)行驗證時的供參考的可接受標(biāo)準(zhǔn)如下：A.準(zhǔn)確度該指標(biāo)主要是通過回收率來反映。驗證時一般要求分別配制濃度為80％、100％和120％的供試品溶液各三份，空白輔料量為100%，分別測定其含量，將實測值與理論值比較，計算回收率?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：各濃度下的平均回收率均應(yīng)在%~%之間，9個回收率數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）應(yīng)不大于％。B.線性線性一般通過線性回歸方程的形式來表示。具體的驗證方法為：在80％至120％的濃度范圍內(nèi)配制6份濃度不同的供試液，分別測定其主峰的面積，計算相應(yīng)的含量。以含量為橫坐標(biāo)（X）,峰面積為縱坐標(biāo)（Y）,進(jìn)行線性回歸分析?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：回歸線的相關(guān)系數(shù)（R）不得小于，Y軸截距應(yīng)在100%響應(yīng)值的2％以內(nèi)，響應(yīng)因子的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于%。C.精密度①重復(fù)性：配制6份相同濃度的供試品溶液，由一個分析人員在盡可能相同的條件下進(jìn)行測試，所得6份供試液含量的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于%。②中間精密度：配制6份相同濃度的供試品溶液，分別由兩個分析人員使用不同的儀器與試劑進(jìn)行測試，所得12個含量數(shù)據(jù)的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于%。D.專屬性可接受的標(biāo)準(zhǔn)為：空白對照應(yīng)無干擾，主成分與各有關(guān)物質(zhì)應(yīng)能完全分離，分離度不得小于。以二極管陣列檢測器進(jìn)行純度分析時，主峰的純度因子應(yīng)大于980。主峰與噪音峰信號的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于3。F.定量限主峰與噪音峰信號的強(qiáng)度比應(yīng)不得小于10。另外，配制6份最低定量限濃度的溶液，所測6份溶液主峰的保留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于%。G.耐用性分別考察流動相比例變化±5%、流動相pH值變化土、柱溫變化±5℃、流速相對值變化±20％時，儀器色譜行為的變化，每個條件下各測試兩次?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)為：主峰的拖尾因子不得大于，主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離；各條件下的含量數(shù)據(jù)（n=6）的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于％。H、系統(tǒng)適應(yīng)性配制6份相同濃度的供試品溶液進(jìn)行分析，主峰峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于%，主峰保留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于%。另外，主峰的拖尾因子不得大于，主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離，主峰的理論塔板數(shù)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。（3）溶出度驗證的內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn)：參考CDE電子刊物《化學(xué)藥品普通口服固體制劑溶出度方法驗證易忽視的幾個問題》（鄭國鋼，）、《化學(xué)藥品溶出度方法研究》（唐素芳，）。對于特殊制劑（如緩控釋制劑）還可參考《對仿制藥“兩座大山”的深入解析—溶出度和釋放度部分》（上海藥檢所謝沐風(fēng)）。完整的溶出度方法驗證主要包括以下內(nèi)容：溶出介質(zhì)及介質(zhì)體積的選擇；溶出方法（轉(zhuǎn)籃法或槳法）及其轉(zhuǎn)速的選擇；溶出量測定方法的驗證；溶出度均一性試驗（批內(nèi)）、重現(xiàn)性試驗（批間）等。A、溶出介質(zhì)的選擇:通常情況下，溶出介質(zhì)選自（水、L鹽酸、緩沖液（pH值3?8）、人工胃液或人工腸液）；若遇到難溶性藥物，需在介質(zhì)中加適量有機(jī)溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如十二烷基硫酸鈉（%以下）、吐溫等，應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù)，并盡量選用低濃度。通過測定藥物在不同介質(zhì)中的溶出曲線（通常應(yīng)測定至藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質(zhì)。B、溶出介質(zhì)的體積選擇：溶出介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件，大杯法（第一、二法）常用體積為500?1000mL小杯法（第三法）常用體積為100?250ml。C、轉(zhuǎn)籃法與槳法的選擇：一般情況下，片劑多選擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊劑或漂浮的制劑。D、轉(zhuǎn)速的選擇：對于普通制劑，轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)速一般選擇50rpm?100rpm，槳法轉(zhuǎn)速一般選擇50rpm?75rpm（小杯法一般為35?50rpm）。對于干混懸劑，通常選擇25rpm~50rpm。轉(zhuǎn)速過快，可能會導(dǎo)致對不同制劑溶出行為的區(qū)分能力差，所以不推薦選擇過高轉(zhuǎn)速，轉(zhuǎn)速的選擇應(yīng)以能區(qū)分不同處方和生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品為宜。但是如果通過對其他轉(zhuǎn)速條件下和上述常規(guī)轉(zhuǎn)速條件下溶出度數(shù)據(jù)比較或其他試驗的支持，證明改變轉(zhuǎn)速是必須的，也可以選擇其他轉(zhuǎn)速。例如，如采用槳法、50rpm發(fā)現(xiàn)制劑存在結(jié)塊、堆積現(xiàn)象，可以將轉(zhuǎn)速提高為75rpm以減少堆積，再經(jīng)過充分研究的基礎(chǔ)上，選擇100rpm也是可以的。E、溶出度測定方法的驗證:方法學(xué)驗證內(nèi)容與含量測定基本相同，應(yīng)進(jìn)行包括準(zhǔn)確度（回收率）、精密度、專屬性（輔料、膠囊殼等的干擾試驗）、線性、耐用性、均一性試驗等。①溶出量測定方法學(xué)驗證中范圍與含量測定不同。含量測定范圍為測試濃度的80％~120％（回收率高、中、低常設(shè)為80％、100％、120％），對于溶出度，范圍規(guī)定為限度的±20％（回收率高、中、低常設(shè)為50％、限度濃度、100％）。②測定干擾2%以下可忽略不計，2~5%可考慮在限度上適當(dāng)提高，超過5%以上測定方法不可取。③進(jìn)行溶出度批內(nèi)均一性試驗（考察同一批樣品的溶出曲線）和批件均一性試驗（考察至少3批樣品的溶出曲線），結(jié)果需均一。F、取樣點和限度的確定：可間隔15分鐘取樣，或間隔5或10分鐘取樣，以產(chǎn)生足夠的樣本量，直至藥物溶出85％以上或達(dá)到溶出平臺，得到完整的溶出曲線。一般根據(jù)原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)或者FDA溶出度數(shù)據(jù)庫等資料確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度的取樣時間點及限度。對于不能獲取參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，通過溶出度批內(nèi)、批件均一性試驗，確定合理的溶出度測定取樣點和限度。F、濾膜吸附的驗證中國藥典溶出度測定法對微孔濾膜的規(guī)定為濾孔應(yīng)不大于，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定”。工作中常用濾膜有水系和有機(jī)系兩種，濾膜孔徑、。水系微孔濾膜通常為混合纖維素酯濾膜（WX）,有機(jī)系微孔過濾膜有尼龍（N6、N66）濾膜、聚偏氟乙烯（PVDF）濾膜、聚四氟乙烯（PTFE）濾膜等。判定吸附與否的方法可采用：（1）取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測定，觀察響應(yīng)值的變化，了解被測藥物與濾膜的吸附情況。（2）取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定。另一部分采用過濾法，取所得的續(xù)濾液測定，考察兩者間測定數(shù)據(jù)的差異。（3）取對照品溶液，經(jīng)濾膜過濾后，與原溶液進(jìn)行比較，觀察測定前后數(shù)據(jù)的變化。一般認(rèn)為吸附量在2%以下時可忽略不計，超過2%建議或在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確注明濾膜規(guī)格或濾膜預(yù)處理方法（如煮沸）、增加初濾液量（常規(guī)為5ml）或規(guī)定樣品高速離心后取上清液測定。G、其他溶出度方法驗證除按規(guī)定的條件外，還應(yīng)注意介質(zhì)的脫氣、溫度控制，以及取樣位置等考察。（4）微生物檢驗方法學(xué)驗證：可委托進(jìn)行新產(chǎn)品的微生物檢驗方法學(xué)驗證。3、質(zhì)量對比研究（采用中試產(chǎn)品）：質(zhì)量對比研究是判斷自制藥與參比制劑質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為自制品注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)?！觥觥觥觥觥觥觥觥鲆话悴捎迷?種以上溶出介質(zhì)（水、L鹽酸、緩沖液（pH值3?8））中的溶出曲線對比的方法，用f2因子法（f2>50）來比較原研藥和自制品的曲線相似性（如果自制品及參比制劑在15min時均能溶出85%以上則視為已相似）。注意事項：①用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在5%以內(nèi)。②計算時所選取的時間點間隔無需相等，但兩制劑所取時間點必須一致；且計算時間點應(yīng)不少于3個；由于該計算結(jié)果有依賴于比較時間點個數(shù)的特性，故在溶出率85%以上的時間點應(yīng)不多于一個。溶出量應(yīng)按累計溶出量來計算。③除0時外，第一選取時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時間點至最后時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。雜質(zhì)的對比研究（此項內(nèi)容可與方法學(xué)驗證同做）：對于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進(jìn)行對比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情況。①可通過強(qiáng)制降解試驗及影響因素試驗的對比研究，來比較自制品與原研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。②對于復(fù)方制劑來講，首先應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。采用方法：分別做單個原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗。要求如下：如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類，使不高于被仿制藥。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗。如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實測值，雜質(zhì)種類也不得更多，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗。檢測方法的對比研究（與方法學(xué)驗證同時進(jìn)行）：如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一步驗證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以采用參比制劑進(jìn)行對比研究。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（結(jié)合對比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）：分別制訂貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn)，即注冊標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。1、影響因素試驗取自制品（有條件的可以將參比制劑同時進(jìn)行），一般包括高溫（60或40度）、高濕（%、75%）、光照試驗。分別于第5天和第10天取樣檢測，重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕增加吸濕增重項。2、包材相容性試驗（可以與影響因素試驗同時進(jìn)行）包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。對于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗及長期試驗即可。3、加速試驗：取中試以上規(guī)模的樣品，采用擬上市包裝進(jìn)行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進(jìn)行，具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項。一般可選擇40℃±2℃、RH75%±5%條件下進(jìn)行6個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標(biāo)。如在6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、RH65%±5%同法進(jìn)行6個月試驗。為了降低時間風(fēng)險，建議加速條件40℃及中間加速條件30℃同時放置穩(wěn)定性。4、長期試驗：取中試以上規(guī)模樣品，采用擬上市包裝進(jìn)行在25℃±2℃、RH60%±10%條件進(jìn)行試驗，取樣時間點為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。注意：加速6個月、長期12個月、24個月、36個月時除了進(jìn)行常規(guī)穩(wěn)定性項目檢驗外，需取樣進(jìn)行微生物限度檢測。申請注冊時，仿制藥一般應(yīng)提供不少于6個月的穩(wěn)定性研究資料，新藥要求不少于12個月。七.工藝驗證及清潔驗證.工藝驗證批量：根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀擬定中試批量。建議工藝驗證生產(chǎn)所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同、批量一致。.工藝驗證開始前應(yīng)具備條件根據(jù)中試生產(chǎn)結(jié)果以及質(zhì)量部現(xiàn)行文件版本要求，將中試文件（工藝規(guī)程、SOP、批記錄；原輔料、中間體、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗SOP、檢驗記錄）升級為工藝驗證文件，并撰寫工藝驗證方案、清潔驗