局部麻醉藥 (1)課件

第五節(jié)局部麻醉藥

LocalAnesthetics麻醉藥的作用某些神經(jīng)（中樞或外周）的機(jī)能可暫時(shí)消失，以至意識(shí)、感覺、反射活動(dòng)消失

抑制神經(jīng)系統(tǒng)選擇性可逆適于外科手術(shù)1846年前的外科手術(shù)為了減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完

--切除乳房半分鐘

--膀胱取石一分鐘第一次公開麻醉手術(shù)1846-10-16W.T.G.mortonC.T.Jackson醫(yī)生的回憶“誰能想像，一把刀劃在臉孔嬌嫩的皮膚上，會(huì)產(chǎn)生純粹是愉快的感覺呢？誰能想像，人體最敏感的膀胱受到器械的攪動(dòng)，還會(huì)出現(xiàn)歡悅的美夢？誰能想像，關(guān)節(jié)扭曲時(shí)，竟然可以產(chǎn)生天國的幻覺。”Morton的墓志銘B(tài)eforewhom,inalltime,surgerywasagony.Bywhompaininsurgerywasavertedandannulled.Sincewhomsciencehascontrolofpain全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。局部麻醉藥的給藥途徑局部麻醉藥以普魯卡因?yàn)榇淼孽ヮ惡鸵岳嗫ㄒ驗(yàn)榇淼孽０奉悶橹?。還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。構(gòu)效關(guān)系不明顯。局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進(jìn)行藥化研究的經(jīng)典例證。局部麻醉藥的發(fā)展古柯樹葉

1532年人們知道秘魯人通過咀嚼古柯樹葉來止疼1860年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因（Cocaine）1884年作為局麻藥應(yīng)用于臨床?？煽ㄒ蛴信d奮中樞的作用，已成為國際上主要的毒品之一?？煽ㄒ蚩煽ㄒ虻娜秉c(diǎn)具有成癮性及其它一些毒副作用

--致變態(tài)反應(yīng)性

--組織刺激性

--水溶液不穩(wěn)定價(jià)格高結(jié)構(gòu)更簡單，副作用小，療效更好的局部麻醉藥可卡因的結(jié)構(gòu)剖析水解后三個(gè)產(chǎn)物都沒有麻醉活性用其它羧酸代替苯甲酸成脂，麻醉作用降低或消失簡化愛康寧的結(jié)構(gòu)合成的α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)非必要用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——藥效基團(tuán)。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)。把雙環(huán)打開，仍有活性，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團(tuán)。N上甲基去掉有活性，說明并非必需基團(tuán)。1890年證實(shí)苯佐卡因具有局部麻醉作用。1904年開發(fā)出了普魯卡因。至此，局麻藥的基本結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)。氨基苯甲酸酯類的研究1.苯甲酸酯類局麻藥共同的基本結(jié)構(gòu)酯的兩部分

--芳香酸

--氨基醇鹽酸普魯卡因的合成理化性質(zhì)3.水解性1.形狀2.還原性4.鑒別反應(yīng)性狀白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味味苦，隨后有麻痹感mp.154-157℃易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚水溶液pH=6.0，呈中性反應(yīng)水解性酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解鑒別反應(yīng)鑒別：芳香族伯胺反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮染料。在酸性下與對(duì)二甲氨基苯甲醛縮合形成黃色Schiff堿。芳伯胺基易被氧化變色，pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。因此，在注射劑制備中要控制pH和溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。體內(nèi)代謝水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇

--前者80%可隨尿液排出，或形成結(jié)合物排出

--后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出Procaine易水解失效，不易貯存且持續(xù)時(shí)間短，需對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。苯環(huán)上以其他基團(tuán)取代，因空間位阻和電性效應(yīng)使酯基水解減慢，作用增強(qiáng)，如氯普魯卡因。氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。側(cè)鏈碳鏈改變，使麻醉作用時(shí)間延長，穩(wěn)定性增加。以S代替酯鍵中的O，則脂溶性增大，顯效快。其他同類藥物利多卡因，1943年首次合成，比普魯卡因強(qiáng)2~9倍，維持時(shí)間延長一倍，毒性也相應(yīng)增大；具有抗心律失常作用，還用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏。酰胺鍵代替酯鍵，并且胺基和羰基位置互換，構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。2.酰胺類局麻藥N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺鹽酸鹽酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定，且酰胺鍵兩個(gè)鄰位上均有甲基取代，有空間位阻，從而不易水解，體內(nèi)酶解的速度比較慢，因此比普魯卡因作用強(qiáng)、維持時(shí)間長和毒性大。代表性藥物：鹽酸利多卡因發(fā)現(xiàn)1936年全合成異蘆竹堿發(fā)現(xiàn)一個(gè)中間體有麻醉作用發(fā)現(xiàn)1943年合成

--從53個(gè)類似化合物中篩選出來局部麻醉作用比Procaine強(qiáng)2~9倍

--維持時(shí)間延長一倍

--毒性相應(yīng)較大利多卡因的合成代謝途徑Lidocaine在體內(nèi)大部分由肝臟代謝其它酰胺類局部麻醉藥鹽酸達(dá)克羅寧，刺激大，僅作表面麻醉藥。以電子等排體CH2代替O，得到氨基酮類。3.氨基酮類局麻藥代表藥物：鹽酸達(dá)克羅寧1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮鹽酸鹽很強(qiáng)的表面麻醉作用，對(duì)粘膜穿透力強(qiáng)，見效快，作用較持久，毒性較小。刺激性大，不宜作靜脈注射和肌肉注射氨基甲酸酯類的地哌冬和卡比佐卡因氨基醚類二甲異喹和普莫卡因脒類非那卡因局麻藥的作用機(jī)制作用于Na+通道上的特異受體，阻斷Na+內(nèi)流。

--局麻藥在非解離狀態(tài)下以被動(dòng)擴(kuò)散的形式透過細(xì)胞膜

--在解離狀態(tài)下與Na+通道結(jié)合降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性

--不影響靜息電位胺基在膜內(nèi)側(cè)與Na+通道閘門的磷脂結(jié)合，引起通道蛋白質(zhì)構(gòu)象變化，通道失活，閘門關(guān)閉，阻滯Na+內(nèi)流，形成橫橋關(guān)閉Na+通道。--結(jié)合位點(diǎn)的精確定位，以及如何所有的局麻藥都作用于共同的位點(diǎn)，有待更深入的研究局麻藥的作用機(jī)制與全身麻醉藥物的區(qū)別局部麻醉藥物作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，不需要通過血腦屏障對(duì)脂溶性的要求與全身麻醉藥不同對(duì)脂溶性的要求親脂部分和親水部分須有適當(dāng)?shù)钠胶?/p>

--有一定的脂溶性才能穿透神經(jīng)細(xì)胞膜到達(dá)作用部位

--脂溶性太大，不能維持足夠長的作用時(shí)間易于穿透血管壁，藥物易被血流帶走使局部濃度很快降低局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系親脂性部分可為芳烴、芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用較強(qiáng)。苯環(huán)上鄰對(duì)位給電子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸電基會(huì)使活性下降。

親脂性部分中間部分親水部分中間部分－決定藥物穩(wěn)定性作用時(shí)間：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用強(qiáng)度：-COS-＞-COO->-CH2CO->-CONH-通常以n=2-3碳原子為最好在苯環(huán)和羰基之間插入-CH2-，-O-，破壞了共軛體系，活性下降；插入-CH=CH-，則保持活性。親脂性部分中間部分親水部分親水性部分可為仲胺和叔胺，或脂環(huán)胺如吡咯烷、哌啶、嗎啉等，以叔胺最為常見。不可以是伯胺，不穩(wěn)定而且毒性大。親脂性部分中間部分親水部分主要內(nèi)容重點(diǎn)藥物

--普魯卡因和利多卡因局麻藥的分類局麻藥的基本結(jié)構(gòu)局麻藥的構(gòu)效關(guān)系美國劍橋公司最新版本的ChemOffice是世界上最優(yōu)秀的桌面化學(xué)軟件，集強(qiáng)大的應(yīng)用功能于一身，為您提供了優(yōu)秀的化學(xué)輔助系統(tǒng)，使您的研究工作達(dá)到一個(gè)新的高度。ChemOfficeUltra

包括ChemDrawUltra化學(xué)結(jié)構(gòu)繪圖、Chem3DUltra分子模型及仿真、ChemFinderUltra化學(xué)信息搜尋整合系統(tǒng)等一系列完整的軟件。可以將化合物名稱直接轉(zhuǎn)為結(jié)構(gòu)圖，省去繪圖的麻煩；也可以對(duì)已知結(jié)構(gòu)的化合物命名，給出正確的化合物名稱。ChemBioOffice2008ChemBioOffice2008ChemBioOffice2008ChemBioOffice2