抗栓治療的臨床思維

抗栓治療的臨床思維〔〕:

摘要：循環(huán)系統(tǒng)包括心臟、動脈、毛細(xì)血管、靜脈等，是一個封閉的回路系統(tǒng)，其功能是通過在其中流動著的血液，將氧氣、各種營養(yǎng)物質(zhì)、激素運送到全身各組織和器官，并將全身各組織和器官的代謝廢物吸收入血并排出體外。循環(huán)系統(tǒng)功能的完成需要其暢通，而由于各種原因，血液會在血管或心臟內(nèi)凝固形成血栓，血栓脫落隨血液流向遠(yuǎn)端血管，導(dǎo)致栓塞。血栓形成或栓塞使相應(yīng)血管的血流中斷或減少，致使相應(yīng)組織器官功能障礙至致壞死，甚至威脅生命，因此預(yù)防和治療血管內(nèi)血栓，就成為維護(hù)安康的重要措施。

關(guān)鍵詞：血栓形成；抗血小板治療；抗凝治療；臨床思維

本文引用格式：李根林,劉鳳田,張華,等.抗栓治療的臨床思維[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(77):41-42.

0引言

抗栓治療就是應(yīng)用藥物預(yù)防循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)血栓形成、防止血栓擴(kuò)大以及去除血栓的治療，包括抗血小板治療、抗凝血治療〔簡稱抗凝治療〕、溶栓治療等。其中抗血小板治療、抗凝治療是防止血栓形成以及血栓擴(kuò)大的治療，溶栓治療是去除血栓的治療【1】。本文主要討論用藥物防止血栓形成和擴(kuò)大的臨床思維。

1血栓形成的條件和機(jī)理

血栓形成是血液在流動狀態(tài)中由于血小板的活化和凝血因子被激活而發(fā)生的異常凝固。血栓的形成目前公認(rèn)是由Virchow提出的三個因素。

1.1心血管內(nèi)皮損傷

心血管內(nèi)皮的損傷，是血栓形成的最重要和最常見的原因。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，暴露了內(nèi)皮下的膠原纖維，激活血小板和凝血因子Ⅻ，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；損傷的內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子，激活凝血因子Ⅶ，啟動外源性凝血系統(tǒng)。在觸發(fā)凝血過程中起重要作用的是血小板的活化。血小板在vWF的介導(dǎo)下粘附于內(nèi)皮損傷處的膠原纖維，粘附的血小板釋放出ADP、血栓素A2、5-HT等，促進(jìn)血小板粘集、增大。被凝血酶原激活物激活的凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，后者將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，并與損傷處的纖維連接蛋白結(jié)合，交織成網(wǎng)，將血小板和大量血細(xì)胞嚴(yán)密的交織在一起，即形成血栓塊。

心血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷引起血栓形成，最常見的是動脈粥樣硬化斑塊形成潰瘍的血管內(nèi)皮損傷部位，如粥樣硬化的冠狀動脈、腦動脈；其次是風(fēng)濕性和細(xì)菌性心內(nèi)膜炎病變的瓣膜上、心肌梗死區(qū)的心內(nèi)膜；還有創(chuàng)傷性或炎癥性的血管損傷部位等。

1.2血流狀態(tài)的改變

血流狀態(tài)改變主要是血流減慢和產(chǎn)生漩渦，血流減慢利于靜脈血栓形成，血液渦流利于動脈和心臟內(nèi)血栓形成。正常血流中由于比重關(guān)系，紅細(xì)胞和白細(xì)胞在血流的中軸流動構(gòu)成軸流，其外是血小板，最外是一層血漿帶構(gòu)成邊流【2】。當(dāng)血流減慢或產(chǎn)生漩渦時血小板可進(jìn)入邊流，增加了血小板與內(nèi)膜的接觸時機(jī)和粘附于內(nèi)膜的可能性，且此時被激活的凝血因子在局部易到達(dá)凝血所需的濃度。由于心臟和動脈內(nèi)的血流快，不易形成血栓，但在二尖瓣狹窄時的左心房、動脈瘤內(nèi)或血管分支處血流緩慢及出現(xiàn)渦流時，那么易并發(fā)血栓形成。靜脈不似動脈那樣隨心臟搏動而舒縮，其血流不但緩慢，而且靜脈內(nèi)有靜脈瓣，可出現(xiàn)漩渦；靜脈壁較薄，容易受壓并使血流短暫停滯；血流通過毛細(xì)血管到靜脈后，血液的粘性也會增加等因素都有利于血栓形成。靜脈血栓常發(fā)生于心力衰竭、久病臥床〔如骨科大手術(shù)后〕或靜脈曲張患者的靜脈內(nèi)。

1.3血液凝固性增加

血液凝固性增加是指血液中血小板和凝血因子增多，或纖維蛋白溶解系統(tǒng)的活性降低，導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)。在嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷、大手術(shù)后或產(chǎn)后大失血時血液濃縮，血中纖維蛋白原、凝血酶原及其他凝血因子〔Ⅻ、Ⅶ〕的含量增多，以及血中補(bǔ)充大量幼稚的血小板，其粘性增加，易形成血栓。必須強(qiáng)調(diào)的是，上述血栓形成的條件往往是同時存在，并常以某一條件為主。

2常用的抗血小板藥物

抗血小板治療就是防止血小板粘附、聚集、釋放活性物質(zhì)的治療。目前常用的抗血小板藥物包括以下幾種。

2.1環(huán)氧酶抑制劑

阿司匹林：抑制環(huán)氧化酶及TXA2的生成。

2.2選擇性ADP受體拮抗劑

氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛〔倍林達(dá)〕等，通過減少ADP誘導(dǎo)的血小板聚集、減少血小板釋放5-HT、干擾血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體，到達(dá)抑制血小板的作用，由于本類藥物與阿司匹林抗血小板的作用機(jī)制不同，兩類藥物合用有協(xié)同作用。

2.3磷酸二酯酶抑制劑

雙嘧達(dá)莫、西洛他唑等。

2.4血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

通過阻滯纖維蛋白原與血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合而到達(dá)抗血小板聚集的作用，由于GPⅡb/Ⅲa受體的表達(dá)是各種沖動因子引起血小板聚集的最后通道，因此該類藥物具有強(qiáng)大的抗血小板聚集作用，本類藥物分四類：①單克隆抗體：阿昔單抗；②合成肽類：依替非巴肽；③非肽類：替羅非班、拉米非班等；④口服制劑：珍米羅非班、夫雷非班、西拉非班等。由于本類藥物作用強(qiáng)大，發(fā)生嚴(yán)重出血的危險性較大。

2.5血小板腺苷環(huán)化酶刺激劑

主要激活cAMP程度，抑制血小板的聚集，藥物有肌苷、前列環(huán)素、依洛前列素和西卡前列素。

2.6血栓烷合成酶抑制劑

利多格雷、奧扎格雷等。

3抗凝血藥物

抗凝血藥是一類干擾凝血因子、阻止血液凝固的藥物。目前常用的抗凝血藥物包括以下種類。

3.1肝素

通過抗凝血酶Ⅲ，對凝血過程的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用，起效快。在體內(nèi)、外均有很強(qiáng)的抗凝作用。只能注射給藥，常用于需迅速抗凝治療者或用作口服抗凝劑前用藥。肝素可引起皮疹、藥熱等過敏反響；也可導(dǎo)致血小板減少；長期應(yīng)用可引起骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生自發(fā)性骨折。目前臨床常用制劑有普通肝素和低分子量肝素。

3.2香豆素類

系維生素K拮抗劑，有雙香豆素、華法林〔芐丙酮香豆素〕和醋硝香豆素〔新抗凝〕等。臨床常用華法林，它們的藥理作用一樣。

3.3凝血因子抑制劑

包括凝血酶直接抑制劑和凝血因子Xa抑制劑。

3.3.1凝血酶直接抑制劑〔DTIs〕

通過占據(jù)凝血酶的催化位點或〔和〕纖維蛋白結(jié)合位點直接抑制凝血酶的活性，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白。主要有比伐盧定、阿加曲班〔Argatroban〕和希美加群〔Ximelagatran〕等。

①比伐盧定為直接的、特異的、可逆性凝血酶抑制劑。無論是游離還是與血栓結(jié)合的凝血酶，本品均可與其催化位點和陰離子結(jié)合位點〔又稱底物識別位點〕發(fā)生特異性結(jié)合，直接抑制其活性。本品只能靜脈應(yīng)用，不能肌肉注射，主要用于預(yù)防血管成型介入治療不穩(wěn)定性心絞痛前后的缺血性并發(fā)癥。

②阿加曲班對凝血酶具有高度選擇性，可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合，對游離和結(jié)合的凝血酶均有抑制作用。通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反響，包括血纖維蛋白的形成、凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化、蛋白酶C的活化及血小板聚集等發(fā)揮其抗凝血作用。本品治療平安范圍窄，過量無對抗劑，需監(jiān)測APTT，臨床常用于腦梗死急性期。

③希美加群是一種可口服的凝血酶直接抑制劑，對游離和結(jié)合的凝血酶均有抑制作用，對預(yù)防血栓形成具有良好效果，且不需做血凝監(jiān)測。但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其具有較大的肝毒性，有些國家和地區(qū)已停頓使用。

3.3.2凝血因子Xa抑制劑

直接抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班，間接抑制劑：磺達(dá)肝癸鈉。

①利伐沙班〔Rivaroxaban〕是一個口服的直接Xa因子抑制劑，選擇性、競爭性地抑制游離和結(jié)合的Xa因子，也抑制凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長活化局部凝血活酶時間〔PT〕和凝血酶原時間〔APTT〕，從而延長凝血時間，減少凝血酶形成。具有生物利用度高、治療疾病譜廣、量效關(guān)系穩(wěn)定、口服方便、出血風(fēng)險低等特點。

利伐沙班防治靜脈血栓效果良好，多用于預(yù)防骨科大手術(shù)后深靜脈血栓〔DVT〕形成和肺栓塞〔PE〕。也用于非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和其他部位栓塞的預(yù)防，也降低冠狀動脈綜合征復(fù)發(fā)的風(fēng)險。通常利伐沙班10mg，1次/d。

②阿哌沙班〔Apixaban,ELIQUIS〕是一種口服的選擇性Xa因子抑制劑，可預(yù)防血栓，而出血并發(fā)癥低于華法林，多用于骨科術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防。通常阿哌沙班2.5mg，2次/d。

③磺達(dá)肝癸鈉，是一種人工合成的選擇性Xa因子間接抑制劑。其抗凝活性是抗凝血酶Ⅲ〔ATⅢ〕介導(dǎo)的對因子Xa選擇性抑制的結(jié)果。通過選擇性結(jié)合于ATⅢ，磺達(dá)肝癸鈉增強(qiáng)了〔大約300倍〕ATⅢ對因子Xa的中和活性。抑制了凝血酶的形成?；沁_(dá)肝癸鈉不能滅活凝血酶，對血小板也沒有作用。多用于骨科手術(shù)后或冠脈綜合征和介入治療的患者，通?；沁_(dá)肝癸鈉注射液2.5mg，皮下注射，1次/d。

4抗血小板藥物和抗凝血藥物的臨床選擇

4.1預(yù)防動脈性血栓形成的藥物選擇

預(yù)防動脈血栓形成，常用阿司匹林，不能耐受或效果不佳時改用或加用氯吡格雷〔或其他ADP受體拮抗劑〕，阿司匹林與氯吡格雷〔用替格瑞洛更佳〕結(jié)合應(yīng)用，稱為雙聯(lián)抗血小板治療，用于高?；颊?。行介入治療時加用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、肝素或其他抗凝血藥。

4.2預(yù)防靜脈性血栓形成的藥物選擇

臨床常用的抗凝藥為華法林，其他抗凝藥利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群酯、磺達(dá)肝癸鈉等已成為預(yù)防靜脈血栓的新選擇。

4.3預(yù)防心腔內(nèi)血栓形成的藥物選擇

心腔內(nèi)血栓形成，主要因房顫和/或心臟瓣膜病變等導(dǎo)致血流狀態(tài)的改變和血液的高凝狀態(tài)，也可因心臟瓣膜或心內(nèi)膜炎癥導(dǎo)致內(nèi)膜損傷，故對血小板依賴介于動、靜脈之間，因此預(yù)防心腔內(nèi)血栓以抗凝治療為主，輔以抗血小板治療。當(dāng)存在心內(nèi)膜損傷或炎癥時，如風(fēng)濕性和細(xì)菌性心內(nèi)膜炎病變的瓣膜上、心肌梗死區(qū)的心內(nèi)膜等部位，應(yīng)用抗血小板治療對預(yù)防附壁血栓的形成有一定療效；對于無心內(nèi)膜損傷或炎癥的患者，如非瓣膜病變性房顫，應(yīng)用抗血小板治療效果差，必須進(jìn)展抗凝血治療，才能有效預(yù)防血栓形成。

臨床理論中，應(yīng)分析患者血栓形成的高危因素、高危部位，有針對