中國加快上市注冊程序的實施及挑戰(zhàn)-CSCO演講課件

中國加快上市注冊程序的實施及挑戰(zhàn)20221藥品注冊管理辦法--三種加快注冊程序各有側(cè)重2突破性治療→早期海選識別優(yōu)勢產(chǎn)品審評、患者和醫(yī)療資源傾斜附條件批準→研發(fā)周期縮短藥物臨床試驗的研發(fā)時間滿足患者最迫切的臨床需求優(yōu)先審評審批→審評階段縮短技術(shù)審評時限核查、檢驗等優(yōu)先安排突破性治療藥物程序附條件批準程序優(yōu)先審評審批程序3申請突破性治療前的準備工作4足夠好＋＝藥物層面疾病層面突破性治療對關(guān)鍵性注冊研究持續(xù)時間的影響關(guān)鍵性注冊研究之后獲得的BTD對縮短關(guān)鍵性注冊研究持續(xù)時間沒有貢獻突破性治療對關(guān)鍵性注冊研究的影響5MoltoC,

etal.Cancer.2020,126(19):4390-4399.

PregeljL,etal.ClinPharmacolTher.2021,110(4):1018-1024.關(guān)鍵性注冊研究的中位時間關(guān)鍵性研究啟動前BTD12個月關(guān)鍵性研究進行中BTD22個月關(guān)鍵性研究結(jié)束后BTD

26個月非BTD20個月突破性治療對關(guān)鍵性注冊研究設(shè)計的影響相對有限2012年7月~2017年12月，F(xiàn)DA批準了52個新藥的96個實體瘤適應(yīng)癥，共包括104項關(guān)鍵性注冊研究1突破性治療vs非突破性治療：樣本量373vs612；隨機對照57%vs86%；III期研究46%vs74%；中間終點75%vs63%研究設(shè)計更多地取決于疾病特征、臨床實踐和治療獲益即使非突破性治療的腫瘤適應(yīng)癥在關(guān)鍵性注冊研究的設(shè)計上也獲得了監(jiān)管機構(gòu)的充分支持2013年~2018年間批準的232個新適應(yīng)癥，60個為BTD，172個為非BTD2突破性治療藥物的批準路徑和研發(fā)周期6MoltoC,

etal.Cancer.2020,126(19):4390-4399.PregeljL,etal.ClinPharmacolTher.2021,110(4):1018-1024.2012年7月~2017年12月，F(xiàn)DA批準了52個新藥的96個實體瘤適應(yīng)癥1從遞交IND至遞交NDA的中位時間關(guān)鍵性研究啟動前BTD72個月關(guān)鍵性研究啟動后BTD51個月（部分適應(yīng)癥通過關(guān)鍵性研究早期數(shù)據(jù)獲得BTD）非BTD86個月獲得BTD的適應(yīng)癥臨床研發(fā)周期更短2013年~2018年間批準的232個新適應(yīng)癥，172個為非BTD，60個為BTD2突破性治療適應(yīng)癥中加速批準比例增高，但并不占多數(shù)腫瘤產(chǎn)品整體優(yōu)先率高，突破性治療適應(yīng)癥幾乎都納入優(yōu)先審評相對更多的突破性治療數(shù)據(jù)來源于多個研究突破性治療的撤回/終止程序7FDA共對6個藥物的BTD啟動終止程序中國：《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》申請人可以主動撤回發(fā)現(xiàn)以下任一情形，藥審中心將終止突破性治療藥物程序新的臨床試驗數(shù)據(jù)不再顯示比現(xiàn)有治療手段具有明顯臨床優(yōu)勢因相關(guān)重大安全性問題等原因，藥物臨床試驗已終止的其他應(yīng)當(dāng)終止程序的情形主要的評估節(jié)點關(guān)鍵性注冊研究啟動前上市許可申請前溝通交流上市許可申請審評期間臨床實踐是否發(fā)生變化臨床試驗數(shù)據(jù)是否保持前期優(yōu)勢是否存在非預(yù)期重大安全性風(fēng)險突破性治療藥物程序附條件批準程序優(yōu)先審評審批程序8附條件批準能否成為一個正確的加快程序？9實施附條件批準工作程序的初衷為嚴重危及生命疾病的患者和突發(fā)公共衛(wèi)生事件爭取更多的機會和時間考驗：多年以后回顧，是否實現(xiàn)了今天的初衷？？幾個決定因素：確證成功率臨床無獲益的藥品被盡快識別（關(guān)注確證時限）附條件批準轉(zhuǎn)歸的程序保障提高確證成功率：夯實附條件批準前的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)10附條件批準=降低臨床研究數(shù)據(jù)要求附條件批準時缺少確證性研究結(jié)果，更應(yīng)該夯實批準前的研究數(shù)據(jù)藥物治療機制與疾病發(fā)生機制的匹配程度扎實的給藥劑量/方案依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)必須包含臨床終點的結(jié)果和分析預(yù)判藥物安全性特征對最終獲益風(fēng)險評價的影響?附條件批準機制研究疾病機制治療機制臨床前研究藥效學(xué)毒理學(xué)臨床研究藥理學(xué)概念驗證劑量優(yōu)化安全性相關(guān)適應(yīng)癥有效性提高確證成功率：臨床研發(fā)二維化11劑量遞增研究劑量擴展研究關(guān)鍵性研究（多為單臂）一維的布局能否附條件批準？“深度”不夠“寬度”湊，單臂研究不應(yīng)獨自在戰(zhàn)斗案例：惡性血液腫瘤，末線復(fù)發(fā)難治患者使用單臂設(shè)計支持附條件批準；同時在前線人群開展確證性研究預(yù)先計劃，主動溝通，多線布局以實現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性提高確證成功率：附條件批準數(shù)據(jù)對臨床獲益的預(yù)測能力12替代終點作為主要療效終點支持新藥注冊需具備替代終點應(yīng)與最終的臨床結(jié)局相關(guān)替代終點應(yīng)敏感且特異地反映干預(yù)對臨床結(jié)局的全部有效性替代終點改善的幅度足夠大例如以客觀緩解率（ORR）作為替代終點：歷史數(shù)據(jù)20%，改善至30%vs60%為什么同樣的適應(yīng)癥采用相同的替代終點，確證結(jié)局卻不同？可能有效的替代終點：替代終點和臨床結(jié)局存在持續(xù)性的關(guān)聯(lián)；當(dāng)干預(yù)措施是安全的，有強有力的證據(jù)證明替代終點偏離臨床終點的風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)替代終點的時間相關(guān)性藥物的安全性特征是重要的不確定因素之一：不同藥物的安全性特征迥異，影響長期治療風(fēng)險確證性研究的設(shè)計策略及支持性依據(jù)關(guān)注確證時限：縮短確證時限的必要性13藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）：附條件批準藥品上市的，發(fā)給藥品注冊證書，并載明附條件批準藥品注冊證書的有效期……。為什么如此關(guān)注確證時限？臨床試驗確證性臨床試驗附條件批準確證失敗/未按要求完成確證成功常規(guī)批準《藥品管理法》第七十八條《藥品注冊管理辦法》第六十七條依法處理直至注銷藥品注冊證書時限決定了適應(yīng)癥撤銷前患者接受無獲益治療的損失關(guān)注確證時限：設(shè)定合理的確證時限14確證時限的兩重屬性：監(jiān)管屬性+科學(xué)屬性監(jiān)管屬性：附條件批準注冊證有效期通常不超過5年科學(xué)屬性：尊重不同適應(yīng)癥藥物研發(fā)的科學(xué)規(guī)律強調(diào)：確證性研究≠上市后研究5年的限制是否尊重其科學(xué)屬性？關(guān)注確證時限：確證時限的確定依據(jù)15加速批準時段1992～2001期間2002～2011期間2012～2021期間加速批準總數(shù)5259167后期成功轉(zhuǎn)為常規(guī)批準數(shù)量444451至成功確證時間（年）

平均時間中位時間4.53.954.12.52.3確證性研究未完成數(shù)量23102*撤回/撤銷適應(yīng)癥數(shù)量61214至撤回/撤銷時間（年）

平均時間中位時間8.910.49.99.73.73.5對于1992年12月～2021年12月期間FDA加速批準的278個新藥適應(yīng)癥進行總結(jié)139個已經(jīng)成功轉(zhuǎn)為常規(guī)批準，從加速至常規(guī)的中位時間為3.2年Beakes-ReadG,

etal.TherInnovRegulSci.2022Sep;56(5):698-703.2014年，F(xiàn)DA發(fā)布了“Expedited

Program

for

Serious

conditions”指導(dǎo)原則的完成版，要求在研發(fā)期間已經(jīng)明確可基于替代終點附條件批準的藥物，附條件批準時確證性研究需已經(jīng)啟動，否則需與FDA就完成時間達成一致。*其中77個獲批時間短于成功確證所需中位時間3.2年時限設(shè)定不合理可能導(dǎo)致至撤回/撤銷的時間過長，不符合公眾利益合理規(guī)劃的前提下，多數(shù)加速批準可以在5年內(nèi)完成確證16關(guān)注確證時限：附條件批準時確證性研究的進度FDA加速批準的21個腫瘤適應(yīng)癥被撤銷：若批準時尚未啟動確證性研究，中位至撤銷時間為7.3年，若已經(jīng)啟動則為3.8年案例：達雷妥尤單抗加速批準時的臨床研發(fā)布局提前設(shè)計確證性研究，減少缺少確證性研究結(jié)果的不確定性Fashoyin-AjeLA,

etal.NEnglJMed.2022Oct20;387(16):1439-1442.MMY2002加速批準時的要求如下：分析并提交完整的顯示試驗MMY3003臨床療效和安全性數(shù)據(jù)的最終報告分析并提交完整的顯示試驗MMY3004臨床療效和安全性數(shù)據(jù)的最終報告BLA：上市許可申請；FLMM：初治多發(fā)性骨髓瘤Dara-達雷妥尤單抗，R-來那度胺，d-地塞米松，V-硼替佐米，M-美法侖，P-潑尼松，T

-沙利度胺。中國案例：恩沙替尼2020年11月17日獲得ALK+非小細胞肺癌二線治療的附條件批準，確證性研究2017年已經(jīng)啟動，2022年3月16日轉(zhuǎn)為常規(guī)批準。卡瑞利珠單抗2021年4月27日獲得鼻咽癌三線治療的附條件批準，確證性研究2018年已經(jīng)啟動，獲批時確證性研究已經(jīng)完成，2021年6月8日附條件批準轉(zhuǎn)為常規(guī)批準。程序保障：科學(xué)的評估流程及注銷程序《中華人民共和國藥品管理法》第七十八條和《藥品注冊管理辦法》第六十七條：對于附條件批準的藥品設(shè)置監(jiān)督預(yù)警機制準確識別異常品種建立科學(xué)的評估流程確證性研究失敗的原因研究逾期未完成的原因及時啟動注銷程序注銷流程應(yīng)該清晰快速

ODAC會議給出撤銷Avastin的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療適應(yīng)癥的建議后，F(xiàn)DA的撤銷程序前后耗時16個月17不能證明獲益大于風(fēng)險逾期未完成研究可能導(dǎo)致藥品注冊證書被注銷加速批準時段1992～2001期間2002～2011期間2012～2021期間按照計劃進行中*0220Dangling（懸而未決）113Delinquent（危險邊緣）102*其中12個修改過計劃：COVID-19流行3個，前期研究延遲2個，事件數(shù)的發(fā)生比預(yù)期慢4個，需要按照FDA的意見修改方案2個，未知原因1個Dangling：確證性研究未能成功證明獲益大于風(fēng)險但尚未撤回/撤銷的適應(yīng)癥Delinquent：逾期未完成確證性研究的適應(yīng)癥FDA加速批準的適應(yīng)癥中，32個（11.5%）被主動撤回或撤銷另有30個適應(yīng)癥加速批準后時間超過3.2年但尚未轉(zhuǎn)為常規(guī)批準Beakes-ReadG,

etal.TherInnovRegulSci.2022Sep;56(5):698-703.突破性治療藥物程序附條件批準程序優(yōu)先