藥物代謝酶簡介課件

第六專題對藥物代謝酶活性的影響的評價(jià)第一章節(jié)研究創(chuàng)新藥物的代謝相互作用

目錄1前言2目的與用途3研究方法4實(shí)例說明5思考與討論前言

面臨的問題：前言1.為避免有害藥物代謝性相互作用的發(fā)生，應(yīng)認(rèn)識藥物代謝的酶學(xué)基礎(chǔ)，了解藥酶的常見底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑，合理選用同類藥品。2.應(yīng)在藥物研發(fā)盡可能早的階段,進(jìn)行藥物代謝和藥物相互作用研究,為藥物研發(fā)及臨床研究提供有用的信息如何解決問題：1.藥物相互作用一般分為藥動(dòng)學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用兩大類。藥動(dòng)學(xué)相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個(gè)階段,其中代謝性相互作用發(fā)生率最高,約占藥動(dòng)學(xué)相互作用40%，臨床意義最為重要。2.藥物代謝性相互作用是指2種或2種以上藥物同時(shí)或先后序貫用藥時(shí)，對代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，療效增強(qiáng)或產(chǎn)生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗。前言前言

藥物的作用以及副作用源自藥物在作用部位的濃度，通常與血藥濃度有關(guān)，后者又受到藥物吸收、分布、代謝和/或排泄的影響。藥物進(jìn)入體內(nèi)后可以通過原型的形式或者代謝成一種、多種有活性的或無活性的代謝產(chǎn)物被清除。體內(nèi)藥物濃度的主要調(diào)節(jié)因素之一是清除率。代謝是決定清除率的重要因素之一。藥物的清除或代謝作用通常是通過肝臟代謝，或是腎臟的排泄途徑。當(dāng)藥物主要以代謝方式清除時(shí)，代謝途徑對藥物的安全性和療效以及使用說明有很大的影響。A.代謝作用前言

肝臟的消除主要由位于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙?；推咸烟侨┧徂D(zhuǎn)移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系還可以顯著影響藥物吸收入體循環(huán)的藥量。很多因素可以影響肝臟和腸道內(nèi)藥物的代謝，包括疾病的有無和/或合并用藥。然而，大多數(shù)影響因素通常在一段時(shí)間內(nèi)較為穩(wěn)定，而合并用藥則可以突然改變吸收和消除的代謝途徑，成為特別需要關(guān)注的因素。A.代謝作用當(dāng)一個(gè)藥物，包括前藥，代謝成一種或更多活性代謝產(chǎn)物時(shí)，合并用藥對肝臟和腸道代謝的影響作用則變得更為復(fù)雜。在這種情況下，藥物/前藥的安全性和有效性則不僅取決于母體藥物的暴露量，同時(shí)還決定于活性代謝產(chǎn)物的暴露量，而這些又與他們的結(jié)構(gòu)、分布以及消除有關(guān)。前言A.代謝作用藥物CYP450誘導(dǎo)或抑制加快或減慢藥物代謝產(chǎn)物很多消除代謝途徑包括大多數(shù)通過細(xì)胞色素P450酶系代謝的途徑，都可被合并使用的治療藥物所抑制、激活或誘導(dǎo)。前言B.代謝性藥物－藥物相互作用由于合并另一種藥物導(dǎo)致的暴露量發(fā)生重大改變的例子包括：前言B.代謝性藥物－藥物相互作用這些暴露量的顯著變化在很大程度上影響了藥物和/或其活性代謝產(chǎn)物的安全性和有效性特點(diǎn)。對于治療窗窄（NTR）的藥物，這種改變最為明顯且可預(yù)期。根據(jù)藥物相互作用的程度和因果關(guān)系，由于一個(gè)藥物的代謝可被其它藥物所顯著抑制，或這個(gè)藥物自身可抑制其它藥物的代謝，使得在說明書中用法用量的基礎(chǔ)上，可能需要對該藥物或它所相互作用藥物的劑量進(jìn)行較大的調(diào)整。前言B.代謝性藥物－藥物相互作用建立有關(guān)藥物代謝和藥物相互作用信息包括：前言一發(fā)現(xiàn)影響試驗(yàn)藥物及其代謝產(chǎn)物的所有主要代謝途徑，包括負(fù)責(zé)清除的特異性酶和形成的中間體

二探討和預(yù)測試驗(yàn)藥物對其他藥物代謝的影響以及其他藥物對試驗(yàn)藥物的影響

目的與用途代謝性藥物－藥物相互作用研究的特定目標(biāo)是：決定是否藥物的相互作用大到需要對藥物自身的劑量進(jìn)行調(diào)整決定是否藥物的相互作用大到需要對其合并使用的藥物劑量進(jìn)行調(diào)整決定是否藥物相互作用要求給予額外治療監(jiān)測。代謝性藥物－藥物相互作用研究的用途目的與用途充分評價(jià)藥物的安全性和有效性探究試驗(yàn)藥物是否會顯著影響已經(jīng)上市藥物的代謝消除是否已經(jīng)上市的藥物可能會影響到試驗(yàn)藥物的代謝消除藥物進(jìn)入體內(nèi)在受到藥酶代謝轉(zhuǎn)化的同時(shí)，也可誘導(dǎo)或抑制某些CYP450同工酶的表達(dá)水平和代謝活性，從而調(diào)節(jié)自身和其它化合物的代謝轉(zhuǎn)化。由于CYP450家族龐大，各種同工酶所催化的反應(yīng)既有交叉又各具特異性，因而被誘導(dǎo)或抑制后所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)較為復(fù)雜。因此，了解新藥對cYP450的誘導(dǎo)/抑制作用可指導(dǎo)臨床聯(lián)合用藥時(shí)對藥物劑量的調(diào)整，在保證療效的同時(shí)，避免毒副作用發(fā)生。目的與用途根據(jù)獲得的越來越多的有價(jià)值的資料，目前有可能對不同的酶制訂同類效應(yīng)的說明書標(biāo)注內(nèi)容，從部分?jǐn)?shù)據(jù)外推的能力正在增強(qiáng)。采用某些類別的藥物所用的同類標(biāo)注類似的方式，可能會出現(xiàn)制定標(biāo)注內(nèi)容的標(biāo)準(zhǔn)化方法，這種方法可能會有幫助。

例如，某些強(qiáng)效的抑制劑（奎尼丁抑制CYP4502D6，酮康唑抑制CYP4503A4）可能影響經(jīng)這些途徑代謝的所有藥物。因此，如果發(fā)現(xiàn)某種新藥為某些CYP450酶的底物，即使缺少具體的數(shù)據(jù)，也可預(yù)期會有某些作用。目的與用途

雖然尚未開展臨床研究，根據(jù)CYP4503A4對這種藥物的代謝，酮康唑、伊曲康唑、紅霉素和葡萄柚汁可能抑制其代謝。而且，利福平、地塞米松和某些抗驚厥藥物（苯妥英、苯巴妥、卡馬西平）可能誘導(dǎo)這種藥物的代謝。因此如果患者使用這種藥物時(shí)已經(jīng)調(diào)整到穩(wěn)定的劑量，在開始使用這些誘導(dǎo)劑或抑制劑藥物中的任何一種時(shí)，預(yù)期有必要進(jìn)行劑量調(diào)整以防止毒性反應(yīng)或治療失敗。

評價(jià)可能的藥物-藥物相互作用的同樣技術(shù)也可提供與社會、環(huán)境（如吸煙、飲酒、飲食如葡萄柚汁）和遺傳因素對治療影響相關(guān)的信息。例如，一些研究證實(shí)吸煙是CYP4501A2酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。因此，建議吸煙并使用茶堿的患者增大茶堿的劑量。

目的與用途研究方法—實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

比較在相互作用藥物存在和不存在的情況下，底物的濃度水平變化在藥物開發(fā)的早期對潛在的藥物－藥物相互作用進(jìn)行研究可根據(jù)需要在后期藥物開發(fā)中對觀察到的藥物相互作用進(jìn)行進(jìn)一步研究目的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究方法—底物和相互作用藥物的選擇底物的選擇根據(jù)相互作用藥物對P450酶系的影響而定。敏感性高，藥代動(dòng)力學(xué)可被同時(shí)使用的已知酶系特異性抑制劑顯著改變試驗(yàn)藥物已顯示由某種酶代謝，且該酶的代謝在整個(gè)藥物消除過程中起著實(shí)質(zhì)性的作用分別選擇相應(yīng)抑制劑和誘導(dǎo)劑作為相互作用藥物待測藥物為相互作用藥物待測藥物為底物探究試驗(yàn)藥的代謝是否會被抑制或誘導(dǎo)評價(jià)一個(gè)藥物是否為抑制劑或誘導(dǎo)劑CYP底物抑制劑誘導(dǎo)劑1A2茶堿、咖啡因氟伏沙明比較吸煙者與非吸煙者

2B6依法韋侖

利福平2C8瑞格列奈、羅格列酮吉非貝齊利福平2C9華法林、甲苯磺丁脲氟康唑、胺碘酮（比較PM與EM）利福平2C19奧美拉唑、埃索拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑奧美拉唑、氟伏沙明、嗎氯貝胺（比較PM與EM）利福平2D6地昔帕明、右美沙芬、阿托西汀帕羅西汀、奎尼丁、氟西?。ū容^PM與EM）無2E1氯唑沙宗disulfirum乙醇3A4/3A5咪達(dá)唑侖、丁螺環(huán)酮、非洛地平、洛伐他汀、依來曲普坦、昔多芬、辛伐他汀、三唑侖阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素利福平、卡馬西平體內(nèi)試驗(yàn)（口服給藥）常用的CYP酶底物、抑制劑以及誘導(dǎo)劑研究方法—體內(nèi)研究敏感底物治療窗窄的底物CYP1A2度洛西汀、阿洛司瓊茶堿、替扎尼定CYP2C8瑞格列奈紫杉醇CYP2C9華法林、苯妥英CYP2C19奧美拉唑S-美芬妥英CYP2D16地昔帕明硫利達(dá)嗪CYP3A布地奈德、丁螺環(huán)酮、依普利酮、依來曲普坦、非洛地平、氟替卡松、洛伐他汀、咪達(dá)唑侖、沙奎那韋、昔多芬、辛伐他汀、三唑侖、伐地那非阿芬太尼、阿司咪唑(a)、西沙必利(a)、環(huán)孢霉素A、diergotamine、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司、特酚偽麻片(a)CYP的敏感底物及治療窗窄的底物研究方法—體內(nèi)研究研究方法——給藥途徑及劑量選擇給藥方法對于已批準(zhǔn)藥物，不論是作為底物或相互作用藥物，給藥途徑將根據(jù)其上市的劑型，大多數(shù)情況下是口服劑型給藥劑量出于對底物的安全性，以及底物可能對相互作用藥物影響非常敏感的考慮，可以用小于臨床劑量的給藥劑量對于底物（試驗(yàn)藥物或已批準(zhǔn)藥物）以及相互作用藥物（試驗(yàn)藥物或已批準(zhǔn)藥物），試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)最大可能地了解藥物相互作用對于相互作用藥物（即抑制劑或誘導(dǎo)劑），應(yīng)使用其最大計(jì)劃或批準(zhǔn)劑量，以及最短的給藥間隔FDA建議使用最大劑量以及最短的給藥間隔。但有時(shí)候出于安全性考慮，底物的使用劑量宜小于臨床使用劑量。

代謝產(chǎn)物的收集與研究是藥物代謝研究中最經(jīng)典、同時(shí)也是十分有效的方法之一。藥物最終會通過與母核相關(guān)的一種或多種代謝物排出體外,因此,分離鑒定代謝產(chǎn)物可在一定程度上了解藥物的代謝途徑。近年來,HPLC及GC-MS-MS,LC-MS-MS,LC-NMR及LC-MS-NMR等高速、高效、高靈敏度的分析方法已用于代謝產(chǎn)物的分析,可在檢測出極微量代謝產(chǎn)物的同時(shí)鑒定代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。研究方法——體內(nèi)代謝產(chǎn)物的收集研究方法——酶誘導(dǎo)能力的評價(jià)待測藥物組對照實(shí)驗(yàn)陰性對照陽性對照EC50陽性對照的相對值體外誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)（肝原代細(xì)胞）即用產(chǎn)生50%最大誘導(dǎo)作用時(shí)的有效藥物濃度作為指標(biāo)，比較不同藥物的誘導(dǎo)能力%陽性對照=當(dāng)試驗(yàn)藥引起酶活性的改變與陽性對照相比40%時(shí)，可視為酶誘導(dǎo)劑采用有效的誘導(dǎo)劑（即濃度<500μM時(shí)，能使催化活性增加2倍以上的誘導(dǎo)劑）可解釋來源于不同個(gè)體的肝細(xì)胞其酶活性是否存在差異。布格呋喃對大鼠肝臟CYP450s的調(diào)控

實(shí)例說明混合探針法測定6種CYP同工酶活性方法的建立布格呋喃對CYP450同工酶的抑制作用布格呋喃多次給藥對CYP450各同工酶活性影響

實(shí)例說明以往研究已證明，口服布格呋喃可不同程度誘導(dǎo)大鼠肝臟CYP同工酶的活性實(shí)驗(yàn)材料布格呋喃PVP制劑（含量5.62%）探針?biāo)幬铮?咪達(dá)唑侖 非那西丁 右美沙芬 雙氯酚酸鈉 美芬妥英 氯唑沙宗

實(shí)例說明1.混合探針法測定6種CYP同工酶活性方法的建立

大鼠肝微粒體制備

測定肝微粒體蛋白濃度和CYP450含量液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜方法

液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀配有電噴霧(ESI)和大氣壓化學(xué)電離(APCI)離子源肝微粒體體外溫孵體系

微粒體溫孵體系包括微粒體蛋白(1mg/ml)，NADPH-GS，Tris-Hcl緩沖液(50mM，pH=7.4)，混合探針底物

實(shí)例說明將布格呋喃加入微粒體中與CYP450同工酶探針?biāo)幑餐瑴胤?測定探針?biāo)幋x產(chǎn)物生成，反映布格呋喃對CYP450同工酶的抑制作用。布格呋喃濃度為:50μM，混合探針底物濃度為:非那西丁/美芬妥英50/100μM;右美沙芬/雙氯酚酸鈉15/20μM;氯哇沙宗/咪達(dá)哇侖100/20μM。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖：2.布格呋喃對CYP450同工酶的抑制作用

實(shí)例說明抑制抑制結(jié)果表明：

布格呋喃在1和10μg濃度下(胃腸道內(nèi)可能達(dá)到的濃度)對CYP2C11和3A2同工酶有顯著的抑制作用，但低濃度(0.5μg，血藥峰濃度)布格呋喃對各同工酶均無顯著抑制作用。由此可推斷服用治療劑量(4~8mg/kg)布格呋喃后可能會對胃腸道某些CYP有抑制作用，而在體內(nèi)對肝臟CYP450則無強(qiáng)抑制作用。2.布格呋喃對CYP450同工酶的抑制作用

實(shí)例說明(1)給藥和肝微粒體制備取雄性SD大鼠30只，隨機(jī)分為對照組、布格呋喃給藥組、地塞米松和乙醇組，每組5只動(dòng)物。布格呋喃給藥劑量為4、16、64mg/kg，每日一次，連續(xù)七日；地塞米松組動(dòng)物，腹腔注射地塞米松100mg/kg，每日一次，連續(xù)四日；乙醇組口服20%乙醇，連續(xù)3日；對照組給同體積0.5%CMC。末次給藥后24h將動(dòng)物處死，取肝組織制備微粒體。肝微粒體蛋白濃度和細(xì)胞色素P450總量測定同前。3.布格呋喃多次給藥對CYP450各同工酶活性影響

實(shí)例說明(2)CYP450各同工酶活性測定同前述混合探針法，觀察布格呋喃多次口服給藥對大鼠六種CYP同工酶活性影響。大鼠口服布格呋喃7天后，采用探針法測定布格呋喃多次給藥對CYP450各同工酶活性的影響，結(jié)果見圖3.布格呋喃多次給藥對CYP450各同工酶活性影響

實(shí)例說明顯著誘導(dǎo)顯著誘導(dǎo)結(jié)果表明布格呋喃多次給藥可顯著誘導(dǎo)CYP1A2和CYP2E1活性(高劑量組分別為對照組的3和1.8倍)，并顯示一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系；對CYP2C6和CYP2C11有不同程度的誘導(dǎo)作用(最高分別為對照組的1.6和1.65倍)；中劑量和高劑量對CYP2D2有輕度抑制作用(分別為對照組的76%和73%)；對CYP3A2活性無明顯影響。該結(jié)果表明，布格呋喃多次給藥對CYP450整體表現(xiàn)為誘導(dǎo)作用。

實(shí)例說明布格呋喃多次口服(4、16、64mg/kg)對大鼠肝CYP1A2和2E1有誘導(dǎo)作用，并顯示一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系。體外抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，布格呋喃在濃度為1-10μM時(shí)對CYP450同工酶存在不同程度抑制作用，但濃度降為0.5μM時(shí)對CYP450同工酶則無顯著性抑制作用布格呋喃在與臨床常用的治療窗窄的藥物合用時(shí)，應(yīng)關(guān)注由于其對CYP45O調(diào)控而導(dǎo)致的潛在藥物相互作用

實(shí)例說明布格呋喃是抗焦慮新藥焦慮癥患者常伴隨復(fù)雜生活狀態(tài)(如抑郁、酗酒以及濫用藥物甚至毒品)，除服用除抗焦慮藥之外也需服用其他藥品因此，有必要研究并闡明布格呋喃對肝臟代謝酶的誘導(dǎo)和抑制，以深入研究其對藥物代謝酶的影響和影響機(jī)制，為布格呋喃制劑的臨床合理應(yīng)用以及有關(guān)的藥物間相互作用機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和科學(xué)解釋。討論與總結(jié)參與人類藥物代謝的CYP45O同工酶主要包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4本部分研究選取上述主要六種CYP450同工酶目前公認(rèn)的探針底物和相應(yīng)的代謝產(chǎn)物，測定產(chǎn)物生成反映CYP450同工酶活性由于本方法以測定同工酶催化特定反應(yīng)生成的相應(yīng)產(chǎn)物，因此與測定底物減少的探針法相比，更為直觀、靈敏、準(zhǔn)確，適用于CYP450關(guān)鍵同工酶活性測定討論與總結(jié)代謝研究和開發(fā)的許多重點(diǎn)一直集中在肝臟，因?yàn)檫@一器官總是被認(rèn)為是藥物代謝的主要部位在肝臟中參與藥物代謝的酶中以CYP450酶最為重要因此，人微粒體也是篩查新藥對常見CYP450途徑的影響以及快速提供最初的有關(guān)藥物-藥物相互作用最有用的工具討論與總結(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化可直接影響藥物在體內(nèi)的藥效及毒性。藥物的體內(nèi)消除可經(jīng)原型排泄或通過代謝為活性/無活性代謝產(chǎn)物而被清除。若某種藥物主要以代謝方式清除，對其代謝途徑的了解對于提高臨床用藥的安全性及有效性，以及設(shè)計(jì)符合臨床需要的新劑型均具有重要意義。討論與總結(jié)第二章節(jié)藥物代謝酶的種屬差異前言由于倫理道德方面的原因,臨床前研究中,無法在人體內(nèi)進(jìn)行的相關(guān)實(shí)驗(yàn),一般在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行國家食品藥品監(jiān)督管理局審議決定新藥(化學(xué)藥品)申報(bào)資料應(yīng)包括動(dòng)物的藥理毒理資料,如主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料和毒性資料等,以推斷藥物在人體應(yīng)用的安全范圍。因此為了建立一個(gè)合適的人體毒性模型,就需要尋找藥物代謝和人相似的動(dòng)物種屬或品系,作為預(yù)測人體代謝的模型。為了正確利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料,或?qū)?dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推至人,必須研究不同藥物在人和動(dòng)物之間種屬差異性的表現(xiàn)形式及可能存在的規(guī)律.

在藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中，人們面臨的基本挑戰(zhàn)之一是將動(dòng)物的代謝資料和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)外推人。

P450酶存在有明顯的種屬差異，藥物在動(dòng)物和人體內(nèi)的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的。

重要性：比較藥物與代謝物在人類和動(dòng)物之間的差異,發(fā)現(xiàn)種屬差異將有助于指導(dǎo)藥物臨床研究和應(yīng)用,減少藥物對人的危險(xiǎn)性。前言由于哺乳動(dòng)物種屬不同,藥物代謝有很大的差別,不同的種屬對同一藥物可以有完全不同的代謝途徑。從現(xiàn)象上看,種屬差異可分為如下兩類:一質(zhì)的種屬差異二量的種屬差異某種動(dòng)物身上出現(xiàn)的生理作用或毒性在其他動(dòng)物身上不出現(xiàn)不同動(dòng)物之間藥物作用的持續(xù)時(shí)間或強(qiáng)度不同前言引起這種差異的主要原因如下

4藥物代謝質(zhì)的種屬差異1藥物代謝量的種屬差異2動(dòng)物肝外藥物代謝酶的差異3藥物代謝的底物立體選擇性5酶的有無酶的活性差異細(xì)胞色素P450同工酶的種屬差異1.藥物代謝質(zhì)的種屬差異—————某些(或某種)酶的有無所致種屬酶的有無差異貓肝微粒體中缺少葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不產(chǎn)生葡萄糖醛酸結(jié)合物代謝產(chǎn)物犬無乙?；覆荒苁狗枷惆被彤悷熾菀阴；嗍蠹巴靡恍┚€粒體酶系統(tǒng)可將環(huán)乙烷羧酸轉(zhuǎn)化為苯甲酸舉例：抗癌藥物環(huán)磷酰胺的酶水解速率次序?yàn)椋?/p>

小鼠≈田鼠>大鼠>犬>猴>人。氧化水解酶在兔、小鼠體內(nèi)活性很高在大鼠體內(nèi)較低普魯卡因在人體內(nèi)迅速被酯酶分解在馬體內(nèi)酯酶活性低1.藥物代謝質(zhì)的種屬差異—————種屬間某種藥酶活性差異所致舉例：普魯卡因難于被分解而引起中樞興奮作用判斷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物藥物代謝在質(zhì)反應(yīng)方面與人的相似性可參考下列5個(gè)參數(shù):

吸收速率生物轉(zhuǎn)化形式代謝組織分布排泄1.藥物代謝質(zhì)的種屬差異主要表現(xiàn)：藥物在不同種屬的血藥濃度、血漿蛋白結(jié)合率、靶器官濃度和靶器官結(jié)合率等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的不同，導(dǎo)致藥物作用的強(qiáng)弱和藥效持續(xù)時(shí)間的長短不同。2.藥物代謝量的種屬差異例如鏈霉素等15種抗菌藥在馬、牛、羊體內(nèi)的半衰期也表現(xiàn)出很大差異。肝外藥酶的影響因素也存在種屬差異大鼠的酶活性普遍較其他物種低25％，其CYP450活性和NADPH一細(xì)胞色素C還原酶活性最低。氨基比林N一脫甲基酶在兔肺內(nèi)活性高，而在兔體內(nèi)活性幾乎缺失，但在其它物種活性大致相當(dāng)。倉鼠和兔與p一硝基苯酚和o-氨基苯酚受體相對應(yīng)的UGT活性高于其他物種。3.動(dòng)物肝外藥物代謝酶的差異

有相當(dāng)一部分藥物代謝是在肝外進(jìn)行的,因此肝外藥物代謝酶在藥物代謝中的作用不可忽視。這種不同種屬造成的差異在肝外代謝中十分普遍,因此當(dāng)分析比較動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),特別是將動(dòng)物結(jié)果外推至人時(shí)必須十分慎重。

不同種屬的細(xì)胞色素P450同工酶的組成和活性不同以及P450酶的底物和產(chǎn)物的特異性等因素會導(dǎo)致藥物在不同種屬和人體內(nèi)的代謝途徑和代謝產(chǎn)物的差異。Clivorine(川紫菀水提取物）在豚鼠肝微粒體內(nèi)的主要代謝方式為水解,主要代謝物為無肝毒性的Clivopicacid。Clivorine在大鼠肝微粒體內(nèi)的主要代謝方式是氧化,主要代謝物為吡咯代謝物,會引起肝毒性。4細(xì)胞色素P450同工酶的種屬差異因此clivorine毒性的種屬差異是由于其代謝的種屬差異所致5.藥物代謝的底物立體選擇性由于不同種屬動(dòng)物體內(nèi)的對映體代謝選擇性不同,因此在研究手性藥物的立體選擇性藥動(dòng)學(xué),預(yù)測人體內(nèi)動(dòng)力學(xué)時(shí),必須選用合適的動(dòng)物模型。例如尼古丁的甲基化代謝過程在豚鼠和人肝中對(R)-對映體有明顯的立體選擇性而在小鼠肝中則無立體選擇性