2022年醫(yī)學(xué)專題-第7章-藥動(dòng)學(xué)概述

第七章藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)概述(Pharmacokinetics)動(dòng)力學(xué)原理數(shù)學(xué)處理法藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律定量描述ADME經(jīng)時(shí)變化(biànhuà)第一節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)概念(gàiniàn)及其發(fā)展概況1.藥物動(dòng)力學(xué)概念第一頁(yè)，共二十三頁(yè)。2.藥物動(dòng)力學(xué)歷史(lìshǐ)與發(fā)展簡(jiǎn)況

ScientistTimeMainachievementMichaelis-Menten1913年提出了有關(guān)動(dòng)力學(xué)方程。Widmark1919年數(shù)學(xué)公式分析藥物動(dòng)態(tài)規(guī)律。WidmarkTandbery1924年開放式一室模型動(dòng)力學(xué)T.Teorell1937年提出二室模型假設(shè)并用數(shù)學(xué)公式詳細(xì)描述了二室模型動(dòng)力學(xué)規(guī)律Many*1960s~Computer,Assaymethod/BreakthroughN.I.H.1972獨(dú)立學(xué)科FamousResearcher:

JG.Wagner，G.Levy，E.Nelson,M.Gibaldi.第二頁(yè)，共二十三頁(yè)。

臨床藥物動(dòng)力學(xué)(clinicalpharmacokinetics)：疾病狀態(tài)、病人特征對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響，優(yōu)化給藥方案。

群體藥物動(dòng)力學(xué)(populationpharmacokinetics)：利用稀疏數(shù)據(jù)研究群體特征、變異及影響因素。

藥動(dòng)藥效結(jié)合模型(PK-PDcorrelation)：血藥濃度與藥理效應(yīng)的關(guān)系及隨時(shí)間的變化規(guī)律。

生理藥物動(dòng)力學(xué)模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel):

藥物的體內(nèi)過程(guòchéng)、機(jī)體解剖特性、生理生化參數(shù)之間的數(shù)學(xué)關(guān)系。

藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)最新進(jìn)展

第三頁(yè)，共二十三頁(yè)。一.藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容1.創(chuàng)建(chuàngjiàn)理論模型2.模型(móxíng)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與參數(shù)求算3.指導(dǎo)新藥篩選4.指導(dǎo)制劑研究與質(zhì)量評(píng)價(jià)5.指導(dǎo)臨床用藥第二節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容

及與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系第四頁(yè)，共二十三頁(yè)。二.藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系1.藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)與藥物(yàowù)化學(xué)2.藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)與藥理學(xué)3.藥物動(dòng)力學(xué)與臨床藥學(xué)4.藥物動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)5.藥物動(dòng)力學(xué)與分析化學(xué)和數(shù)學(xué)第五頁(yè)，共二十三頁(yè)。第三節(jié)藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)的基本模型與基本參數(shù)一、藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)模型第六頁(yè)，共二十三頁(yè)。（一）隔室模型(móxíng)(Compartmentmodel)

把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用隔室來(lái)表征，將復(fù)雜的機(jī)體模擬為隔室的組合，把藥物體內(nèi)過程描述為各隔室間藥物量的變化過程，進(jìn)行(jìnxíng)藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理的方法。

藥物體內(nèi)分布&消除速率相似藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理人體

單室模型(móxíng)；雙室模型(móxíng)；多室模型(móxíng)第七頁(yè)，共二十三頁(yè)。

藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，能迅速向各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與各組織臟器之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的都屬于這種模型。假設(shè)：機(jī)體各組織藥物水平(shuǐpíng)能隨血漿藥物濃度的變化平行地發(fā)生變化一室模型(móxíng)

(singlecompartmentmodel)XKdX0單室模型示意圖注：血藥濃度不一定等于組織(zǔzhī)濃度，但可以代表組織(zǔzhī)濃度的變化。第八頁(yè)，共二十三頁(yè)。logCt

Ct單室模型血藥濃度-時(shí)間(shíjiān)曲線第九頁(yè)，共二十三頁(yè)。⒉二室模型（twocompartmentmodel）

從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即“二室模型”。一般將血液以及藥物分布能瞬時(shí)(shùnshí)達(dá)到與血液平衡的部分劃分為一個(gè)“隔室”，稱“中央室C”

；與中央室比較，將血液供應(yīng)較少，藥物分布達(dá)到與血液平衡時(shí)間較長(zhǎng)的部分劃分為“周邊室P”

或稱“外室”。

X0XCXPK21K12K10第十頁(yè)，共二十三頁(yè)。多室模型(móxíng)

(Multicompartmentmodel)中央(zhōngyāng)室淺外室深外室速度(sùdù)論的觀點(diǎn)生理解剖部位血液、心、肝、脾、肺、腎等骨髓、脂肪、肌肉等第十一頁(yè)，共二十三頁(yè)。隔室(ɡéshì)模型的劃分1．隔室模型具有相對(duì)性、客觀性和抽象性；2．模型是抽象的，但具有科學(xué)性。3.基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，用數(shù)學(xué)公式描述，能符合實(shí)

際情況，具有客觀性；4.模型是相對(duì)(xiāngduì)的。實(shí)驗(yàn)條件或數(shù)據(jù)處理方法不同，可擬合顯示不同的模型。5.隔室模型的劃分主要是以分布速度為依據(jù)；第十二頁(yè)，共二十三頁(yè)。（二）生理藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)模型(physiological–pharmacokineticmodel)

根據(jù)生理學(xué)與解剖學(xué)的知識(shí)，以血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法。優(yōu)點(diǎn)：有利于描述藥物體內(nèi)(tǐnèi)分布規(guī)律

可以具體描述組織器官中藥物濃度變化情況有利于以動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行藥物效應(yīng)的解釋試驗(yàn)結(jié)果可以進(jìn)行種屬內(nèi)內(nèi)推或種屬間外推

機(jī)體的病理改變可以通過模型參數(shù)的變化表現(xiàn)。第十三頁(yè)，共二十三頁(yè)。（三）藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ?móxíng)

(PK-PDlinkmodel)

藥物效應(yīng)的產(chǎn)生，與受體部位藥物量有關(guān)，效應(yīng)產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間與藥物到達(dá)受體部位的速度、量及維持時(shí)間有關(guān)。

藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ途褪峭ㄟ^不同時(shí)間測(cè)定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系(guānxì)的方法。第十四頁(yè)，共二十三頁(yè)。二、藥物(yàowù)體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過程特點(diǎn)：①半衰期與劑量無(wú)關(guān)(wúguān)；②一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比;③一次給藥情況下,尿排泄量與劑量成正比。范圍： 多數(shù)藥物在常用劑量時(shí)，其體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程都表現(xiàn)為一級(jí)速度過程。1.一級(jí)速率(sùlǜ)過程藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程。又稱一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。第十五頁(yè)，共二十三頁(yè)。

藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無(wú)關(guān)。

臨床上恒速靜脈滴注的給藥速率以及控釋制劑中藥物的釋放速度。特點(diǎn)：生物半衰期隨劑量的增加而延長(zhǎng)；藥物從體內(nèi)消除(xiāochú)的時(shí)間取決于劑量的大小。2.零級(jí)速率(sùlǜ)過程第十六頁(yè)，共二十三頁(yè)。線性速度過程(guòchéng):藥物的半衰期與劑量無(wú)關(guān)、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比時(shí)，其速度過程為~。非線性速度過程:藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程，其半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比時(shí)，其速度過程為~。又稱米氏動(dòng)力學(xué)過程。3.非線性速度(sùdù)過程

(NonlinearProcesses)Michaelis-Menten方程第十七頁(yè)，共二十三頁(yè)。非線性速度(sùdù)過程(NonlinearProcesses)非線性速度(sùdù)過程的產(chǎn)生，通常是由于藥物的體內(nèi)過程有酶和載體的參與，當(dāng)藥物在高濃度時(shí)藥物的代謝酶被飽和或參與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程的載體被飽和。因此，非線性速度過程的產(chǎn)生大都與給藥劑量有關(guān)。在非線性速度過程中，當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)酶被飽和時(shí)的速度過程稱之為能力限定過程(capacitylimitedprocesses)。第十八頁(yè)，共二十三頁(yè)。三、藥物(yàowù)動(dòng)力學(xué)參數(shù)（一）速率(sùlǜ)常數(shù)(RateConstant)單位(dānwèi)：min-1

或h-1。Ka：吸收速率常數(shù);K：總消除速率常數(shù);Ke：尿藥排泄速率常數(shù);km:

米氏代謝速度常數(shù)Kb：生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)K12：藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速率常數(shù);K21：藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速率常數(shù);K10：藥物從中央室消除的一級(jí)消除速率常數(shù);K=ke+kb+kbi+klu+…第十九頁(yè)，共二十三頁(yè)。（二）生物(shēngwù)半衰期

(Biologicalhalflife)藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間。

——衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢(kuàimàn)的指標(biāo)。代謝快、排泄快的藥物

tl/2

短代謝慢、排泄慢的藥物tl/2長(zhǎng)第二十頁(yè)，共二十三頁(yè)。（三）表觀(biǎoɡuān)分布容積(Vd)假設(shè)：體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí),所需要體液的理論容積(róngjī)。表觀分布容積不是指體內(nèi)含藥物的真實(shí)容積，也沒有生理學(xué)意義。X:體內(nèi)藥量，V:表觀分布容積，C:血藥濃度。單位:“L”或“L/kg”。水溶性或極性大的藥物，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較小。第二十一頁(yè)，共二十三頁(yè)。單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時(shí)間從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積。Cl：從血液或血漿中清除藥物的速率或效率的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，單位用“體積/時(shí)間表示(biǎoshì)”。Cl具有加和性，多數(shù)藥物以肝的生物轉(zhuǎn)化和腎的排泄兩種途徑從體內(nèi)消除。Cl=Clh+Clr（四）清除率(Clearance,Cl)內(nèi)在清除率（CLint,intrinsicclearance):是指在沒有血流限制的情況(qíngkuàng)下，肝代謝的總體能力，反映所有代謝酶的固有活性。第二十二頁(yè)，共二十三頁(yè)。內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)第七