精準(zhǔn)醫(yī)療與糖尿病

關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)療與糖尿病第1頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五2WHO:控制糖尿病,刻不容緩糖尿病(T2D)是四大非傳染病之一,是僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三位死亡原因;全球每9秒鐘就有1人死于糖尿病,每年約死亡400萬人,失明約1500萬人;使心臟病與腦卒中增加3~4倍(US,CDC2007);僅2010年全球?yàn)榇酥С?,780億美元,占全球支出的12%!

錢榮立中國糖尿病雜志2010;18:881~882━2010聯(lián)合國糖尿病日;中國藍(lán)光行動(dòng)第2頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五3糖尿病嚴(yán)重威脅人類健康

Source:WHOandIDF

流行性日益加劇……20002030死亡3+million截肢1+million腎衰500,000+失明300,000+醫(yī)療開支

USD156+billion糖尿病每年給全球帶來的巨大損失全球糖尿病患者（百萬）第3頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五4中國糖尿病患者居全球之首“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”

中國成年人中糖尿病發(fā)病率為9.7%(遠(yuǎn)高于全球平均患病率6.4%),現(xiàn)有患者9,240萬例,約占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二位為印度,5080萬例;

WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-1101

CDS與IDF聯(lián)合調(diào)研結(jié)果指出:我國糖尿病治療費(fèi)用每年高達(dá)1,734億元(約250億美元),是非糖尿病人的3~4倍;占全國醫(yī)療總支出的13%!

2010,11,14第4個(gè)聯(lián)合國糖尿病日 IDF主席Mbanya報(bào)告

第4頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五5全球現(xiàn)有十一大類抗糖尿病藥1,胰島素及其衍生物;2,磺脲類;3,雙胍類;4,噻唑烷二酮類;5,α-糖苷酶抑制劑;6,格列奈類胰島素促泌劑(Meglitinides);7,胰島淀粉樣肽(Amylinanalogues);普蘭林肽注射液

8,腸促胰島素激素?cái)M似藥(Incretinhormonemimetics);

艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶Ⅵ抑制劑(DPP4-I);西他列汀10,胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑(GLP-1);利拉魯肽11,鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I

)。注:黃色標(biāo)記藥物系目前認(rèn)為與基因多態(tài)性密切相關(guān)者第5頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五6

當(dāng)前T2D的控制率僅約40%,而T2D

卻占全部糖尿病患者的90%~95%!

PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm(Hons)13August2010第6頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五7服用降糖藥的患者40%未能達(dá)標(biāo)

尤其是單一藥物!

過去的10年,約40%T2D患者的糖化血紅蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)未能達(dá)到<7%!尤其是服用單一藥物不能控制血糖在最佳水平!

Pharmaceuticals2010,3,2610-2646第7頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五8為什么藥物的有效率不盡人意?鎮(zhèn)痛劑(COX-2)80%抑郁癥 62%哮喘 60%心律失常 60%糖尿病 57%偏頭痛(急性) 52%偏頭痛(預(yù)防) 50%丙型肝炎 47%尿失禁 40%阿茨海默病 30%腫瘤 25%第8頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五9國人服用降糖藥77%未達(dá)標(biāo)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2011年2月11日在“諾和諾德糖尿病論壇”上公布的一項(xiàng)糖尿病患者調(diào)查結(jié)果顯示：糖化血紅蛋白(HbA1C)以７％為標(biāo)準(zhǔn)，有６５％的受訪者不達(dá)標(biāo)；如以６,５％為標(biāo)準(zhǔn)，則有77％的受訪者血糖控制不達(dá)標(biāo)。

這項(xiàng)調(diào)查啟動(dòng)于２００９年，全國共有４１７家醫(yī)院、143,123名患者參與。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員紀(jì)立農(nóng)介紹說，這是國際上迄今規(guī)模最大的２型糖尿病患者調(diào)查，也突破了國內(nèi)以往局限于大城市大醫(yī)院的調(diào)查范圍，受訪患者來自全國各地各級醫(yī)院。第9頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五10抗糖尿病藥長期服用(5年)的無效率知多少? Kahnetal報(bào)告長期服用(5年)的無效率:

羅格列酮15%

二甲雙胍21%

格列苯脲34%

N.Engl.J.Med.2006,355,2427-2443.第10頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五1159%藥物的不良反應(yīng)與基因變異相關(guān)

據(jù)報(bào)告,在美國不良反應(yīng)發(fā)生率最高的27種藥物中,有16種(59%)的發(fā)生原因是其代謝時(shí)至少有一種藥酶存在基因多態(tài)性,主要是慢代謝型(PM)患者;而一般常見藥物代謝酶的基因變異發(fā)生率為7%to22%!之間,其范圍有極顯著差異.(P=.006-P.001).JAMA2001;286:2270-2279

第11頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五12T2DM是多基因/多因素疾病Nature.2009October8;461(7265):747–753.第12頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五13

PGx使T2D的藥物治療邁向個(gè)體化

PharmacogenomicsintypeIIdiabetesmellitusmanagement:

Stepstowardpersonalizedmedicine

迄今,經(jīng)全基因組掃描(genome-wideassociationscans)和侯選基因*(candidategene)的研究表明,糖尿病藥物治療的個(gè)體差異,目前認(rèn)為至少與四類降糖藥相關(guān).

*候選基因:一個(gè)位于被懷疑與某疾病有關(guān)的染色體區(qū)域中的一段基因,由轉(zhuǎn)錄出來的蛋白質(zhì)推測為造成疾病的基因.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第13頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五14※

Pharmacogenetics:研究單個(gè)基因與個(gè)體藥物 反應(yīng)差異的相關(guān)性※

Pharmacogenomics:研究多個(gè)基因或整個(gè)基因 組與個(gè)體藥物反應(yīng)差異的相關(guān)性

目前已將二者統(tǒng)一稱為PGx.

什么是藥物基因?qū)W與藥物基因組學(xué)?第14頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五15基因是影響藥物作用的關(guān)鍵因素第15頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五16PGx是影響藥物PK/PD的重要因素藥代動(dòng)力學(xué):Absorption(吸收)Distribution(分布)Metabolism(代謝)Excretion(排泄)

藥效動(dòng)力學(xué):受體離子通道酶信息通路免疫系統(tǒng)ADME第16頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五17基因多態(tài)性表現(xiàn)在何處?藥物代謝酶:如影響藥物代謝的細(xì)胞色素Ｐ450等 的多態(tài)性;藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白:如影響藥物吸收、分布和排泄的 Ｐ-糖蛋白的多態(tài)性;受體或靶位:如β２腎上腺素能受體的多態(tài)性;離子通道:如鈣離子通道的多態(tài)性;信息通路的靶點(diǎn):如酪氨酸激酶等;

這些都是生物標(biāo)記物(Biomarkers),它們的多態(tài)性導(dǎo)致了藥物治療中的藥效和不良反應(yīng)的多樣性。第17頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五18

關(guān)于藥酶的基因多態(tài)性

P450的基因多態(tài)型（Geneticpolymorphism）使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2D6。目前分為4種表型：

正常代謝型

EM,又稱快代謝型 （ExtensiveMetabolizer，占75-85%）;

缺乏代謝型

PM,又稱慢代謝型 （PoorMetabolizer,占5-10%）;

超速代謝型

UM（UltrarapidMetabolizer,占1-10%);

中間代謝型

IM（IntermediateMetabolizer,占10- 15%)(此型介于EM與PM之間）。第18頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五19Transportersexpressedinthehumanhepatocyte第19頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五20甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Exon18C/T或

T/T＋Exon16C/T或t/T聯(lián)合突變血漿C肽反應(yīng)和胰島素反應(yīng)均下降格列美脲CYP2C9CYP2C9*3血濃度升高CYP2C9CYP2C9*3血濃度升高，胰島素分泌增多，降糖效應(yīng)增強(qiáng)二甲雙胍苯乙雙胍OCT1OCT2SLC22A1408Met>Val突變病人的有效率降低羅格列酮PPARPPARPro12Ala突變者療效更佳易發(fā)生藥源性水腫瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CCmax和AUC增高CYP2C9CYP2C9*3血漿清除率下降發(fā)生低血糖的機(jī)率增高涉及降糖藥的PGx第20頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五21

為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無效?

FDA;1995第21頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五22

二甲雙胍是治療T2D的一線藥物減少肝糖的輸出增加胰島素敏感降低LDL和TG降低C反應(yīng)蛋白減輕體重或保持不引發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉罕見乳酸中毒禁忌證:CHF,腎功不良,>80歲老人!第22頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五23

在服用二甲雙胍的患者中,

有35-40%

禁食血糖水平未達(dá)標(biāo)!

Diabet.Care1994,17,1100-1109 Diabet.Med.1994,11,953-960 Metforminisnotwithoutadverseeventssuchasdiarrheaandnauseathatoccurinabout30%ofpatients;oramoreseriousbutveryraresideeffect,lacticacidosis.Despiteanexceptionalefficacyandsafetyprofile,severalT2Ds(about38%)stillfailtoreachglycemicgoalsinmetformintherapy. PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第23頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五24臨床證明單用二甲雙胍易出現(xiàn)繼發(fā)性失效SecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPractice

作者報(bào)告,在2004~2006年間,用二甲雙胍共治療T2D患者1,799例,以<7%HbA1C為指標(biāo),隨療程進(jìn)展每年平均有17%的患者無效,即HbA1C>7%!

注:繼發(fā)性失效定義1,需加用或換用第二種降糖藥; 2,隨后的HbA1C≥7.5%。

DiabetesCare2010;33:501~506第24頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五25二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)

二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽離子(pKa12.4),是有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organiccationtransporters;OCTs)包括OCT1,OCT2的底物,OCT1主要在肝細(xì)胞表達(dá),OCT2則在腎細(xì)胞中表達(dá),二者分別將二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)和腎臟上皮細(xì)胞內(nèi). Pharmaceuticals2010;3:2610-2646第25頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五26二甲雙胍的攝取及其作用機(jī)制LKB,aliasofserine-threoninekinase11(STK11);PGC-1α,peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγcoactivator1α;TORC2,targetofrapamycincomplex2.J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第26頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五27涉及二甲雙胍的PGx

━轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性O(shè)CTs

:Organiccationtransportergene (有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體基因)

OCT1:由SLC22A1編碼,承載肝攝取;

OCT2:由SLC22A2編碼,承載腎排泄;MATE:Multidrugandtoxinextrusiongene (多藥與毒素外排基因)

MATE1:由SLC47A1編碼,承載從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn) 至膽汁;

MATE2:由SLC47A2編碼,承載腎排泄.

ActaPharm60;387~406第27頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五28OCTs的表達(dá)及其基因多態(tài)性

OCT1主要在肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)二甲雙胍在這些細(xì)胞的攝取;OCT2,主要在遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)、促進(jìn)包括二甲雙胍在內(nèi)的許多生物異源性物質(zhì)在尿中的排泄

OCT1的變異已知有12個(gè):S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中標(biāo)記為蘭色者為功能降低的轉(zhuǎn)運(yùn)體。

PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第28頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五29為什么二甲雙胍必需個(gè)體化給藥?應(yīng)用最廣泛;在美國處方量排名前15位!治療指數(shù)窄;為多因素病;療效差異大;有的有效,有的無效,有的甚至發(fā)生乳酸中毒!

(MALArangefromthreetoninecasesper100,000patient-years)onceit develops,ithasbeenassociatedwitha50%to75%mortalityrate.

NEnglJMed.1998;338:265-6.Letter;

DiabetesCare.1999;22:925-7. Ellenhorn'smedicaltoxicology:

1997;728-731.

在肝臟起效;轉(zhuǎn)運(yùn)體或肝功能影響很大主經(jīng)腎排泄;轉(zhuǎn)運(yùn)體或腎功能影響很大第29頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五30OCT1等位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響*P<0.01J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第30頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五31OCT1等位基因?qū)Χ?/p>

雙胍降糖作用的影響*P=0.012J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第31頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五32OCT1基因多態(tài)性顯著降低二甲雙胍的療效人體OCT1的基因多態(tài)性很多,其中有7個(gè)S14F,R61C,S189L,G220V,G401S,420del,G465R功能是降低的,如美國白人OCT1-420del約占20%;OCT1-R61C在美國人約占7%;OCT1的基因多態(tài)性,使肝細(xì)胞不能或減少攝取二甲雙胍發(fā)揮降糖作用,故療效顯著降低。OCT1的基因多態(tài)性可使葡萄糖耐量試驗(yàn)顯著降低。

J.Clin.Invest2007:17:1422-1431第32頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五33OCTs基因多態(tài)性顯著降低二甲雙胍的療效

凡攜帶OCTs

(SLC22A1)變異型等位基因者,口服二甲雙胍2h后,較攜帶野生型(正常人功能正常者)患者的AUC增大,血糖水平升高,尤其是攜帶420del者,終致二甲雙胍的療效更顯著降低! Pharmaceuticals2010;3:2610~2646第33頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五34為什么20%歐洲人的二甲雙胍療效差?

研究表明,歐洲血統(tǒng)的患者中有20%是攜帶變異的OCT1基因,即使服用二甲雙胍,禁食血糖水平仍難以達(dá)標(biāo).第34頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五35 OCT1基因多態(tài)性在中國和

日本人群的表達(dá)及其影響

中國和日本人群中極少數(shù)人可攜帶功能降低下的3個(gè)OCT1

等位基因:Q97K,P117LandR206C,則分別顯著降低肝細(xì)胞攝取二甲雙胍作用的62±4.3%;55±6.8%和22±1.5%,

JPharmacolExpTher.2010Oct;335(1):42-50.

第35頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五36原發(fā)性磺脲類無效與繼發(fā)性磺脲類無效服用磺脲類藥物的患者中有10-20%,既使服用最大推薦劑量血糖水平仍然不能達(dá)標(biāo),稱為原發(fā)性磺脲類無效(“primarysulfonylureafailure”

Lancet1998,352,837-853服用磺脲類藥物的患者中有5-10%開始有效,以后逐漸無效,接近正常水也難以維持平,稱為繼發(fā)性磺脲類無效(“secondarysulfonylureafailure”)Diabet.Med.1998,15,297-303.是由于作用于KATP通道的、分別由KCNJ11

和ABCC8編碼的Kir6.2andSUR1受體以及代謝磺脲類藥物的CYP2C9發(fā)生變異;第36頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五37磺脲類的療效差異很大據(jù)報(bào)告,每年有5–7%服用磺脲類的患者發(fā)生繼發(fā)性無效;一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)━ADOPT(ADiabetesOutcomeProgressionTrial)表明,單用磺脲類5年失效率(禁食血糖>180mg/dl)高達(dá)34%,而羅格列酮為15%;二甲雙胍為21%;UKPDS試驗(yàn)表明,每年約有1%服用磺脲類的患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖!.

N.Engl.J.Med.2006;355(23):2427–2443第37頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五38

磺脲類降糖機(jī)制

SchematicRepresentationofthePancreaticBetaCell,IllustratingtheRoleoftheATP-SensitivePotassium(KATP)ChannelinInsulinSecretion.NEnglJMed2004;350:1838-49.第38頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五39

影響磺脲類作用的基因多態(tài)性ActaPharm.60(2010)387–406[transcriptionfactor1(TCF1]

[transcriptionfactor2(TCF2)]第39頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五40涉及磺脲類的基因多態(tài)性Kir6.2pore:為KATPchannels的亞單位,由KCNJ11gene編碼,系SU的靶點(diǎn);

SUR1subunits:為KATPchannels的亞單位由ABCC8gene編碼,系SU的靶點(diǎn); Inactivatingmutationscausethechanneltobeclosedandthustheβ-cellstoover-secreteinsulin,causinghyperinsulinaemic hypoglycaemia.Activatingmutationscausetheβ-celltobeunresponsivetoglucoseandthereforeareacauseofneonatal diabetesmellitus(NDM)

TCF7L2:直接影響SU的療效;CYP2C9,CYP2C19:SU的代謝;HNF1α&HNF1β:直接影響SU的療效;

IRS1:直接影響SU的療效;NOS1AP:降低SU的療效. ActaPharm2010;60:387~406第40頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五41兩種最重要的CYP2C9基因多態(tài)性

CYP2C9*2:

是單核苷酸中的外顯子3位由CT), 其活性僅是正常功能者的40%左右;

CYP2C9*3:是單核苷酸中的外顯子7位由AC) , 其活性僅是正常功能者的10%左右;第41頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五42CYP2C9基因多態(tài)性顯著降低磺脲類的療效

Arecentpopulation-basedstudyofincidentsulfonylureausersfoundthatType2diabetespatientswithCYP2C9*2/*2,*2/*3or*3/*3genotypeswere3.4-times

morelikelytoachieveatreatmentHbA1coflessthan7%comparedwithCYP2C9wild-typehomozygotes.Furthermore,patientswithatleastonecopyoftheCYP2C9*2or*3allelewerelesslikelytoexperiencesulfonylureamonotherapytreatmentfailure

Clin.Pharmacol.Ther.2009;87(1):52–56

第42頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五43CYP2C9基因多態(tài)性顯著增加磺脲類的ADR CYP2C9polymorphismsmayalsoserveasusefulpredictorsofadverseeffects.Forexample,adifferentstudyshowedthatsulfonylurea-treatedpatientswhopossessedtheCYP2C9*3/*3or*2/*3genotypehad5.2-timestheoddsofaseverehypoglycemiceventthantheotherCYP2C9genotypegroups.

Br.J.Clin.Pharmacol.2005;60(1):103–106.

第43頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五44CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效

攜帶雜合子CYP2C9*1/*2的患者可輕度減少格列 本脲的腎清除,較攜帶純合子CYP2C9*2/*2者降 低10%;

攜帶雜合子CYP2C9*1/*3和CYP2C9*2/*3的患 者可減少甲苯磺丁脲腎清除率50%;

攜帶純合子CYP2C9*3/*3的患者可顯著減少格 列本脲的腎清除。

ActaPharm2010;60:387~406第44頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五45

攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和純合子CYP2C9*3/*3的患者,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲以及格列吡嗪的腎清除率16%、50%和20%,

攜帶純合子CYP2C9*2/*2的患者,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可分別減少甲苯磺丁脲、格列本脲的腎清除率75%和90%。CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類的療效第45頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五46為什么有些國人應(yīng)用磺脲類易發(fā)生ADR?

Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74.因?yàn)閬喼奕说腜M占10-25%,而白人僅有2-6%。 如攜帶CYP2C19

PM的中國男性患者,服用格列齊特后的AUC,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比增加3.4-fold[95%CI2.5,4.7;P

<

0.01]

;其半衰期也從15.1h延長至44.5h(P

<

0.01);相似的差別,在多劑量研究時(shí)也同樣存在,攜帶CYP2C19PM的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,AUCss,AUC0–∞andCmax分別增加

3.4倍

(95%CI2.9,4.0)、4.5倍(95%CI3.8,5.4)和2.9倍(95%CI2.4,3.4),(P

<

0.01),其半衰期也從13.5h延長至24.6

h(P

<

0.01).

第46頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五47格列苯脲與CYP2C9基因多態(tài)性

(glyburideglyburide;優(yōu)降糖)

格列苯脲的療效與CYP2C9的基因多態(tài)性密切相關(guān),如與攜帶純合子CYP2C9*3/*3,的患者,與攜帶野生型純合子CYP2C9*1/*1的患者相比,其口服清除率減少>1/2,依此給患者調(diào)整劑量極為重要。 ActaPharm.2010;60:387–406

近期Zeller等提岀將格列苯脲淘汰岀局,因顯著增加AMI死亡率。是否與患者基因變異相關(guān)? 《JCEM2010;95;4993~5002》

第47頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五48CYP2C9基因多態(tài)性與磺脲類等的清除率第48頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五49

相關(guān)生物標(biāo)記物的基因多態(tài)性

對磺脲類作用的重要影響ThereareseveralotherKCNJ11variants(whichincludeF333I,F35V,R201H,R201C,Q52R,I296L,L164P,G53S,G53R)andABCC8variants(whichincludeI182V,H1023Y,I1424Y,F132L)PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第49頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五50CYP2C19基因多態(tài)性對格

列齊特PK的影響(單劑量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74第50頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五51CYP2C19基因多態(tài)性對格

列齊特PK的影響(多劑量)Br.J.Clin.Pharmacol.2007,64,67-74第51頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五52

磺脲類與TCF7L2變異

GoDARTS(GeneticsofDiabetesAuditandResearchTayside)study方法:1997~July2006,901例口服磺脲類,945例口服二甲雙胍,研究轉(zhuǎn)錄因子7-相似物2(Transcriptionfactor7-like2;TCF7L2)的等位基因

rs12255372和rs7903146是否影響兩類藥物的作用;無效指標(biāo)是用藥3~12個(gè)月后HbA1C>7%。

Diabetes56:2178–2182,2007第52頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五53磺脲類與TCF7L2的變異

結(jié)果:攜帶rs12255372T/T等位基因的患者與攜帶rs12255372G/G的患者相比,無效率的Oddsratio(OR)為1.95(95%CI1.23–3.06;P0.005),如以基線HbA1C相比,則OR為2.16[95%CI1.21–3.86], P=0.009);攜帶rs7903146等位基因的患者其結(jié)果相似;

在二甲雙胍組未見此相關(guān)性。

Diabetes56:2178–2182,2007第53頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五54涉及格列奈類/二甲雙胍/

噻唑烷二酮的基因多態(tài)性ActaPharm.60(2010)387–406第54頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五55涉及格列奈類的基因多態(tài)性CYP2C9其基因變異有CYP2C9*3CYP2C8其基因變異有CYP2C8*3SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporterfamily,member1B1)其基因變異有521TT,521TC,521CCOATP:其基因變異有OATP

1B1IGF2BP2(insulin-likegrowthfactor2mRNAbindingprotein2)

Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):2610–2646 PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第55頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五56

PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91轉(zhuǎn)運(yùn)體/藥酶基因多態(tài)性影響格列奈類的療效第56頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五572C9基因多態(tài)性影響格列奈類的清除

研究表明CYP2C9*3可減少格列奈類的清除,而CYP2C8*3則增加格列奈類的清除。

MolDiagnTher.2007;11(5):291-302第57頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五58 2C9基因多態(tài)性影響格列奈類的療效

攜帶CYP2C9*3的患者,可顯著降低那格列奈的清除率;而攜帶CYP2C9*2的患者,其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與攜帶野生型CYP2C9*1的患者卻相似;

攜帶CYP2C9*3/*3的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相比,可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn),特別是那格列奈劑量超過120mg時(shí)!

MolDiagnTher.2007;11(5):291-302第58頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五59

SLCO1B1基因多態(tài)性對格列奈類的影響SLCO1B1有三個(gè)等位基因:521TT,521TC,521CC;

攜帶雜合子521TC和純合子521CC的患者與攜帶純合子521TT相比,可分別顯著增加那格列奈的血濃度83%和76%;半衰期延長78%,(p=0.036);

提示SLCO1B1基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度,可能是減少了肝細(xì)胞的攝取所致。第59頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五60涉及噻唑烷二酮類的基因多態(tài)性PPAR-γgene:過氧化物體增殖激活受體-γ基因變異有PPAR-γheterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和

homozygousgenotype(Pro12Pro).lipoproteinlipasegene:其基因變異有S447S和S447XCYP2C8gene:其基因變異有CYP2C8*1/*3

CYP2C8*3/*3

ACDCgene:adipocyteC1qandcollagendomain-containing (ACDC)gene,編碼adiponectin其基因變異有SNP45,SNP276, SNP11377SLCO1B1:solutecarrierorganicaniontransporter family,member1B1)其基因變異有521TT,521TC,521CCADIPOQ:其基因變異有rs1501288和rs2241766PGC-1α(PPAR-γcoactivator):其基因變異有Thr394和Gly482

Pharmaceuticals(Basel).2010August1;3(8):2610–2646 PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第60頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五61為什么有些患者TZDs無效?

TZDs未達(dá)標(biāo)率:

羅格列酮(2mg/bid;26week)45.8%

羅格列酮(4mg/bid;26week) 36.1%

吡格列酮(45mg/d

;≥26weeks)

25.0% (空腹血糖降低不超過10%;12%患者HbA1c僅降低0.5%~1.0%)

TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism200186:280-288

DiabetesCare2003;26:825~831第61頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五62ACDC/S447S基因多態(tài)性對TZDs的影響PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:279–91第62頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五63

脂蛋白酯酶(LDL)基因

多態(tài)性對TZDs的影響

研究發(fā)現(xiàn),中國T2D患者服用吡格列酮,如攜帶純合子S447S,其達(dá)標(biāo)率較攜帶其他基因多態(tài)性者更高,反之如攜帶S447X,則達(dá)標(biāo)率較攜帶S447S患者降低>1/2,提示檢測LPL基因多態(tài)性可預(yù)測吡格列酮的療效。第63頁，共73頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)33分，星期五64

脂聯(lián)素ADIPOQ等位基因

對羅格列酮療效的影響Pharmaceuticals(Basel).2010A