大二上學(xué)習(xí)-生化課件

生 命 世 界40年抗癌歷程回顧：路雖遠(yuǎn)，行則一、40年抗癌歷程耗費(fèi)了900億的抗癌大戰(zhàn)簡 幾種主要腫瘤 和率情 抗 40 二、研發(fā)新型藥物，開發(fā)新型，化學(xué)難借助生物標(biāo)志物準(zhǔn)確判斷患癌幾 從腫瘤體細(xì)胞遺傳學(xué)入手尋找抗癌治療靶 化學(xué)難題，設(shè)計(jì)新型抑制 重新設(shè)計(jì)抗癌藥物的臨床試驗(yàn) 分型當(dāng)先，隨時(shí)監(jiān) 開發(fā)新型篩查，降 多種靶向藥物聯(lián)用對抗難治性腫 抗癌的下一步計(jì) 三、改變生活，對say改掉招來腫瘤的壞毛 章主要文章編譯而 章主要文章編譯而成問題，人與本刊聯(lián)系凡本刊所載文章 歸作者本人和本刊所有，如 ，請注明作者及出處“生命奧秘”本刊提供的任何信息都不能作為醫(yī)療憑證和依據(jù) 科研參考 老鼠求偶歌兒妙，喜獲佳人芳心 水蜘蛛利用潛水鐘在水下生 蟑螂用三角步態(tài)行走江 下一期（2011年10）預(yù)告：201年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩款用于治療丙型肝炎的新藥。此舉標(biāo)志著治療這種潛伏性疾病的時(shí)代的黎明已到來。下一期《生命奧秘》將介目前丙型肝炎的現(xiàn)狀、相關(guān)治療方法及其前景。希望大家，積極研發(fā)新藥，在丙型肝炎（HCV）壓垮全世界的醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)之前，在HCV給人類造成不可挽回的之前及時(shí)扼住它的喉嚨。專題譯述專題譯述Worthy前2011年是國家法案（NationalCancerAct）頒布的第40。該防治法的頒布對的研究事業(yè)是一個(gè)巨大的鼓舞。而正值此時(shí)，全球著名——的《科學(xué)》（Science）、《細(xì)胞》（Cell）和英國的《自然》（Nature）雜志則不約而同地先后刊登了與相關(guān)的專題。《科學(xué)》雜志比較全面地回顧了抗癌40發(fā)生的大事，90年代以來7種主要，包括肺及支氣管腫瘤、結(jié)直腸癌、女性等的率都有下降趨勢。此外，它還約請了一批活躍在基礎(chǔ)研究和臨床治療一線的研究和醫(yī)生評價(jià)并介人類與進(jìn)行了40年的較量后，人們對的認(rèn)識及由此帶來的在藥物和臨床治療上可能的新進(jìn)展?！都?xì)胞》雜志，歷經(jīng)了多年的基礎(chǔ)研究之后，科研們最近在腫瘤遺傳學(xué)和化學(xué)方面取得的研究成果終于能夠給治療帶來一場了。這一切其實(shí)都源于對一種少見進(jìn)行研究時(shí)偶然得到的發(fā)現(xiàn)，這給整個(gè)臨床研究都帶來了，家們已經(jīng)準(zhǔn)備就緒，將的分子生物學(xué)研究成果應(yīng)用到腫瘤治療工作當(dāng)中?！蹲匀弧返膶ｎ}則著重強(qiáng)調(diào)的預(yù)防策略，它對付的最好方法是加強(qiáng)的預(yù)防措施，并盡最大努力，避免接觸物質(zhì)。另外，它還告訴如何改掉招本期《生命奧秘》回顧了40年抗癌歷程，介了新型的抗癌療法，并如何改變生活，對sayNO。希望，通過這些文章，能給相關(guān)研究傳遞該領(lǐng)域的資訊，并指導(dǎo)讀者健康飲食，遠(yuǎn)離腫瘤。耗費(fèi)了900億的抗癌大戰(zhàn)簡追溯歷史，在公共上還從來沒有“抗癌大戰(zhàn)（WARONCANCER）”的提法。直到1971年12月，RichardNixon正式簽署了《國家法案》（NationalCancerAct），各大上才出現(xiàn)了“抗癌大戰(zhàn)”的表述，各種相關(guān)和爭論也由此而起。《國家法案》許下了一個(gè)很大的承諾，同時(shí)也給予國立（U.S.NationalCancerInstitute,NCI）前所未有的度。該法案讓我們相信抗癌大戰(zhàn)最終會像登月計(jì)劃一樣取得成功。《國家法案》對相關(guān)科學(xué)研究意義重大，蘭德公司（RANDCorporation）的醫(yī)學(xué)歷史學(xué)家及政策分析家RichardRettig曾經(jīng)寫道：《國家法案》的出臺徹底扭轉(zhuǎn)了國立研究院科研逐年下滑的態(tài)勢。這種逆轉(zhuǎn)于國會，隨后在各種醫(yī)療健康運(yùn)動的推動下不斷得到加強(qiáng)，其中，MaryLasker功不可沒。她在20世紀(jì)70年代的努力最終促使黨人將戰(zhàn)勝作為了一項(xiàng)事業(yè)。Nixon總統(tǒng)抗擊將演變成為一場全世界人民共同參與的運(yùn)動，所以也欣然接受了這項(xiàng)提議?！秶曳ò浮烦雠_之后，國立癌癥的科研幾乎之間猛漲了23%，達(dá)到了2.33億之多，而且之后一直保持每年50億的增幅，不過最近幾年通貨膨脹的增幅更大。自1971年以來，國立已經(jīng)在腫瘤科學(xué)研究以及腫瘤的防治工作中投入了900億。這的確是一場，戰(zhàn)局千變?nèi)f化。1986年，前國立的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家JohnBailar曾經(jīng)非常悲觀地在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（TheNewEnglandJournalofMedicine）上撰文，自從抗癌大戰(zhàn)開打15年以來，的和率其實(shí)沒有發(fā)生根本性的改變，他認(rèn)為已經(jīng)在這場大戰(zhàn)中徹底失敗。此文之后隨即引起了一場爭論，類似的也持續(xù)了很多年。2003年，時(shí)任國立 AndrewvonEschenbach卻又設(shè)定了一個(gè)非常大膽而又美好的目標(biāo)：在2015年徹底戰(zhàn)勝。這種大膽的又引來了一片批評和質(zhì)疑。大的進(jìn)展。其實(shí)，據(jù)20世紀(jì)70年代就開始參加工作的腫瘤科醫(yī)師Lichter自不過，臨床腫瘤學(xué)會（AmericanSocietyofClinicalOncology）的執(zhí)行會長AllenLichter卻不這么看，他認(rèn)為如果拋開那些華而不實(shí)的和號大的進(jìn)展。其實(shí)，據(jù)20世紀(jì)70年代就開始參加工作的腫瘤科醫(yī)師Lichter自年以來，的致死率已逐年下降，診療措施也較40年前得到了極大的改進(jìn)。Lichter提到了治療兒童白血病的輔助療法（adjuvanttherapy），即給病情已經(jīng)得到緩解的患兒繼續(xù)使用化療藥物，用以殺滅已經(jīng)發(fā)生擴(kuò)散的微小轉(zhuǎn)移病灶。這種“瘋狂的”療法就是在吸取了60年代兒童白血病治療經(jīng)驗(yàn)之后取得的成果。其它諸如保留術(shù)、顯微手術(shù)、影像技術(shù)、疾病管理、腫瘤分子學(xué)分析以及靶向藥物治療等技術(shù)也都是這場抗癌大戰(zhàn)取得的戰(zhàn)果。今天，腫瘤患者的生存時(shí)間比40年前大為延長，治療水平也大為提高。Lichter承認(rèn)，等待抗癌大戰(zhàn)取得進(jìn)展就好像時(shí)鐘在一分一秒地走動般煎熬，但是無論如何，時(shí)鐘都在不停地往前走。幾種主要腫瘤的和率情況肺及肺及支氣管腫瘤好消息：從20世紀(jì)80年代初開始，美國的肺癌就開始逐年下降，從90年代初開始，肺癌的率也開始逐下降。這都是預(yù)防工作——戒煙的成效壞消息：非洲裔遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于白人人的肺癌率率。近幾年來，各種族婦女的肺 率都在逐年攀升結(jié)直結(jié)直腸癌的情國在2010年發(fā)布的 腫瘤情況年報(bào)》（AnnualReporttheNationontheStatusofCancer）中 ，在 率排第二位的結(jié)直腸癌的發(fā)病趨勢開始下滑。改善飲食以及腸鏡篩查等早 技術(shù)在其中起到了大的作用國立根據(jù)模型，到2020年，結(jié)直腸癌的整 將下降50%女女在20世紀(jì)80年代，各種族婦女乳腺浸潤性癌的猛增，到1999年達(dá)到了最，這部分是由于技術(shù)和治療技術(shù)的提高所致。不過從1990年開始，的率卻逐年穩(wěn)步下降，但是白人婦女的5年存活率一直都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于婦女胰胰 的情的和率率排來直都沒能得到顯著的控制，這部 癌患者在確診之后的評價(jià)生存時(shí)只有短短的6個(gè)月癌的癌的情在人群中癌 排第二位。在20世紀(jì)年代初廣泛開 特異性抗PSA篩查之后 癌 四種主要白血病的四種主要白血病的率都聯(lián)合化療方案?，F(xiàn)在兒童急性肝癌肝癌的情肝癌和膽管癌的和死率逐年攀升，這主要是因?yàn)橐腋窝缀捅透窝住Ｆ浜茈y手術(shù)根治，所以確診之后存時(shí)間都較短抗癌40年19711971Richard。 19781978 第一款生物抗癌藥α干擾素開始臨床實(shí)驗(yàn)復(fù)發(fā)的藥物上市科 們發(fā)現(xiàn)了p53蛋白，在多種常見腫瘤中都能發(fā)現(xiàn)突變的1979蛋白。關(guān)于p53資訊，請至1980（humanT-cell——1型人類嗜T-1）1981——。 構(gòu)建了幾種嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠（severecombined1985 HaroldVarmus和MichaelBishop因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了第一個(gè)原癌 1991的民間組織（National1992 因素的研究，這項(xiàng)為期101993的研究沒能得到任何有意義的發(fā)現(xiàn)?！犊茖W(xué)》雜志將p53蛋白評“年度分子”（MoleculeoftheYear） 1998200120032004

獎(jiǎng)得主JamesWatson告訴《 2006 食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于預(yù)防 200920102011

JamesWatson寫道，現(xiàn)在是將腫瘤遺傳學(xué)的成果轉(zhuǎn)化成幫助 國家肺癌篩查試驗(yàn)項(xiàng)目（NationalLungCancerScreeningTrial）發(fā) ，借助生物標(biāo)志物準(zhǔn)確判斷患癌幾率在你拿起第一根煙之前，最好能夠知道你是否會因此患上。雖然都知道吸煙是導(dǎo)致肺癌的主要原因，但是實(shí)際上只有10~20%的煙民或者前煙民（即已經(jīng)戒煙的煙民）真的會患上肺癌。這種巨大的反差數(shù)十年以來一直都是科研們非常熱衷于探討的問題。而且除了肺癌之外，其它很多也都存在著這種反差情況。肺癌是全世界致死率第一的，所以它也是腫瘤防控工作的首要目標(biāo)。如果要達(dá)到最好的防控效果，就需要針對患癌風(fēng)險(xiǎn)最高的人群開展管控工作。這時(shí)，就需要生物標(biāo)志物（biomarker）的幫助。借助生物標(biāo)志物能夠發(fā)現(xiàn)患癌風(fēng)險(xiǎn)最高的，然后就能夠有針對性地幫助他們改變生活方式，或者采取化學(xué)預(yù)防（chemoprevention）等措施進(jìn)行預(yù)防。即便不是出于預(yù)防的目的，也可以借助生物標(biāo)志物的作用幫助預(yù)防研究工作招募合適的，從而制定出更加合理的防癌措施。實(shí)際上，我們現(xiàn)在還沒有一個(gè)非常清楚的定義以區(qū)分哪些生物標(biāo)志物代表患癌風(fēng)險(xiǎn)，哪些生物標(biāo)志物意味著已經(jīng)患上了。一般來說，都是一個(gè)長達(dá)幾十年，至少也是好幾年的漫長過程。科研們正在尋找血液、唾液、尿液或組織樣品中那些即便發(fā)生細(xì)微變化也能夠預(yù)示著可能會發(fā)生的組份。在信號通路被激活之前，可能會發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)機(jī)制出現(xiàn)了滯后，表達(dá)模式出現(xiàn)了改變，或者能夠檢測到機(jī)體對新生腫瘤組織出現(xiàn)了低水平的免疫反應(yīng)等等。不過這類研究也充滿了爭議。經(jīng)常會出現(xiàn)這樣的情況，期研究工作中表現(xiàn)非常好的生物標(biāo)志物到了實(shí)際檢測時(shí)就變得“不給力”了。實(shí)用的生物標(biāo)志物應(yīng)該是靈敏的（即能夠檢測到疾病的可能性有多大），靈敏度至少應(yīng)該達(dá)到90%。另一個(gè)重要指標(biāo)就是特異性（即真實(shí)的陽性率），也需要達(dá)到90%以上才具備臨床實(shí)用價(jià)值。到目前為止，還沒有哪個(gè)肺癌生物標(biāo)志物能夠達(dá)到雙90%的要求，而手上僅有幾個(gè)候選分子而已。1.1表達(dá)模式的改變情AvrumSpira是波士頓大學(xué)（BostonUniversity）的肺病，他使用支氣管鏡從健康吸煙人群和非吸煙人群的呼吸道中獲取細(xì)胞樣品，然后對這些細(xì)胞中數(shù)千個(gè)基因的表達(dá)情況進(jìn)行了檢測和比對分析。結(jié)果他發(fā)現(xiàn)在吸煙人群中，哪怕支氣管鏡檢查正常，但是這些煙民的呼吸道細(xì)胞組也會出現(xiàn)與炎癥和細(xì)胞增殖相關(guān)的改變。然后Spira小組又將該研究結(jié)果與疑似肺癌的吸煙人群進(jìn)行了比對，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了80個(gè)信號可以用于早期肺癌的檢測，敏感度達(dá)到90%。Spira將這組信號比作“煤礦里的金絲雀”（早期煤礦中沒有檢測設(shè)備，所以礦工們會攜帶一只金絲雀到煤礦中，因?yàn)榻鸾z雀對甲烷和一氧化碳非常敏感，所以能夠起到作用）。但是，支氣管鏡檢是一項(xiàng)侵入性的檢查方式，所以Spira決定對更容易被檢測到的氣道部位開展“攻堅(jiān)”。最近，Spira在鼻腔和口腔上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了異常的表達(dá)情況，這種異常信號和支氣管細(xì)胞信號非常相似。因此，只需要通過簡單的口腔拭子實(shí)驗(yàn)就能達(dá)到檢測目的，非常適于大規(guī)模人群篩查操作。Spira與猶他州立大學(xué)（UniversityofUtah）的組學(xué)AndreaBild合作進(jìn)行了更深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些癌前病變背后的分子通路就是早就們熟知的，與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)的信號通路——PI3K信號通路。Spira等人通過對健康吸煙者和輕中度異常吸煙者呼吸道細(xì)胞PI3K激酶活性的比對發(fā)現(xiàn)，PI3K信號通路很有可能在之前就已經(jīng)被激活了，這意味著PI3K激酶很有可能能夠作為肺癌發(fā)生的生物標(biāo)志物。PI3K信號通路還可用于化學(xué)預(yù)防工作。早期實(shí)驗(yàn)表明使用能夠降低PI3K激酶活性的藥物能夠促進(jìn)高危吸煙人群氣道內(nèi)異常損傷的修復(fù)。1.2DNA在的日常生活當(dāng)中，DNA分子經(jīng)常會受到各種。如果DNA損傷得不到有效的修復(fù)，那么就會發(fā)生突變，導(dǎo)變。所以進(jìn)化出了相應(yīng)的機(jī)制，防止這種情況發(fā)生。OGG1酶就能夠通過切除受損堿基的方式對DNA進(jìn)行修復(fù)（圖1）。以色列雷霍沃特魏茨曼（eizmannInstitute）的生化學(xué)家ZviLivneh和amarPaz-Elizur發(fā)現(xiàn)OGG1酶的水平也能夠作為生物標(biāo)志物罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。圖1圖1OGG1酶介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)機(jī)制簡介通過檢測血液中通過檢測血液中OGG1酶的含量，Livneh和Paz-Elizur發(fā)現(xiàn)40%的肺癌患者體內(nèi)OGG1酶的含量要低于健康內(nèi)OGG1酶4%的含量。OGG1酶水平較低的健康吸煙者患上肺癌的幾率要比OGG1酶水平正常的健康吸煙者高出5至10倍；如果與健康的非吸煙者相比，更是要高出120倍。而且該檢測結(jié)果還能夠用于其它，比如OGG1酶水平較低的健康吸煙者患上頭頸部的幾率要比OGG1酶水平正常的不吸煙者高出70倍。OGG1酶只是眾多DNA修復(fù)酶中的一個(gè)，相信其它DNA酶表達(dá)水平過低也與腫瘤發(fā)生有關(guān)。鑒于此，Livneh和Paz-Elizur又把目光投向了另外兩個(gè)DNA修復(fù)酶AAG和1。他們希望用這種“復(fù)合”方式能夠更準(zhǔn)確地患癌幾率。他們現(xiàn)在正在進(jìn)行驗(yàn)證工作，并計(jì)劃于201年年中實(shí)驗(yàn)結(jié)果。不過，即便是使用再多的生物標(biāo)志物，也不太可能通過一次檢測就能判斷出患癌風(fēng)險(xiǎn)有多大。Livneh，他們還在進(jìn)行另一項(xiàng)研究——開發(fā)一種兩步法檢測技術(shù)，以于肺癌的預(yù)防工作。在第一步里會用到Livneh他們發(fā)現(xiàn)的DNA修復(fù)酶生物標(biāo)志物和其它發(fā)現(xiàn)的另外五種生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物能夠反映出表達(dá)的異常情況、DAP激酶（該酶與細(xì)胞凋亡有關(guān)）的水平，還包括能夠反映抑癌系統(tǒng)受損情況的突變p53蛋白抗體、炎癥標(biāo)志物以及與腫瘤相關(guān)的突變等。Livneh相信這種組合檢測方式要比單一生物標(biāo)志物檢測方式更好。經(jīng)過第一步檢測，篩選出的高危人群再接受螺旋CT掃描檢查，這樣能夠?yàn)楹Y查工作節(jié)約大量的財(cái)力，同時(shí)也能達(dá)到很好的預(yù)防效果。在的初發(fā)階段，通常都能夠識別異常的細(xì)胞，從而誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生自身抗體。不過這種免疫反應(yīng)通常都比較有限，而且到了后期，的免疫系統(tǒng)都會對腫瘤形成耐受，不再腫瘤細(xì)胞。所以自身抗體也能夠作為生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)早期。州西雅圖市FredHutchinson腫瘤中心（FredHutchinsonCancerCenterinSeattle,Washington）的SamirHanash通過對最終發(fā)展成肺癌的人群的發(fā)生以前的體內(nèi)自身抗體進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)了三種重要的自身抗原，它們分別是annexin-1、14-3-3Theta和LAMR-1。到目前為止，這三種自身抗原在各種實(shí)驗(yàn)中都非常高的特異性，但是非常遺憾的是，敏感性一直徘徊在60%左右。接下來Hanash需要做的就是找到其它自身抗原，并對這三種自身抗原進(jìn)行補(bǔ)充，提高檢測的敏感性。如果能夠找到更早期腫瘤的信號，那么檢測效果會更好。Hanash通過婦女健康關(guān)愛行動（Women’sHealthInitiative）和臨床醫(yī)生健康研究行動（Physician’sHealthStudy）獲得了大量的血樣，這些血樣是在肺癌患者被確診前年到的。另外，Hanash還對已經(jīng)戒煙的煙民和不吸煙者人群進(jìn)行了篩查，尋找與肺癌相關(guān)的生物標(biāo)志物。Hanash，研究發(fā)現(xiàn)，他們在吸煙人群中發(fā)現(xiàn)的血液生物標(biāo)志物里絕大數(shù)標(biāo)志物也都可以用于不吸煙的人群。盡管人們在近15年以來對生物標(biāo)志物研究工作給予了巨大的支持，但到目前為止，獲得的成果卻非常少。按照多倫多大學(xué)（Universityoforonto）臨床生化學(xué)家EleftheriosDiamandis的看法，主要原因之一就是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案太差，既缺乏可靠的檢測終點(diǎn)，也缺乏精確的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。而且大多數(shù)人都只關(guān)注于發(fā)現(xiàn)能夠用于指導(dǎo)臨床治療的生物標(biāo)志物。實(shí)際上，按照Diamandis的觀察，在臨床工作中使用的生物標(biāo)志物都不適合用于大規(guī)模人群篩查和早期。Diamandis認(rèn)為之前的研究工作全都是誤入歧途。人們把太多的注意力放在遺傳分子標(biāo)志物上（geneticmarker），這些標(biāo)志物就好像計(jì)算機(jī)里使用的數(shù)字信號一樣，只能用“是”和“否”來判斷。如果使用代謝組學(xué)標(biāo)志物（metabolomicbiomarker）或蛋白質(zhì)組學(xué)標(biāo)志物（proteomicbiomarker），那情況就完全不同了，因?yàn)檫@些標(biāo)志物可以進(jìn)行定量判斷。不過這類標(biāo)志物都非?！皨蓺狻保鼈冊谌雍瓦^程中都會受到影響，各種良性疾病，甚至是飲食情況和用藥情況也會對它們產(chǎn)生干擾。如果要獲得特異性和敏感性都很高的定量生物標(biāo)志物，工作的難點(diǎn)就在于會產(chǎn)生數(shù)據(jù)分析誤差。Diamandis對此情況總結(jié)道，經(jīng)常會出現(xiàn)很有潛力的生物標(biāo)志物在實(shí)驗(yàn)時(shí)結(jié)果不可重復(fù)的情況，所以它們不適于臨床應(yīng)用，這一點(diǎn)都不奇怪。GeePoste是坦佩市亞利桑那州立大學(xué)（ArizonaStaeUniversity）復(fù)雜自適應(yīng)系統(tǒng)研究部門（ComplexAdaptiveSystemsInitiative）的，他也認(rèn)為生物標(biāo)志物研究還因?yàn)檫@樣或者那樣的原因而沒能走上正軌。Poste覺得部分原因在于，到最近為止，大多數(shù)的研究項(xiàng)目規(guī)模都太小，而且均一性太差，所以無法得到有意義的結(jié)論。缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的樣品和處理規(guī)范，使用細(xì)胞系而不是患者活檢樣品開展研究，缺乏足夠的樣本數(shù)，等等都是導(dǎo)致生物標(biāo)志物研究失敗的根源。而且Poste還認(rèn)為應(yīng)該鼓勵(lì)科研協(xié)作，鼓勵(lì)“大科學(xué)”的研究方法。同時(shí)和企業(yè)的科研經(jīng)費(fèi)也應(yīng)該及時(shí)到位。Poste列舉了國立（USNationalCancerInstitute）的人類生物銀行項(xiàng)目（CancerHumanBiobank）和英國的生物銀行項(xiàng)目作為成功的典范，說明“大科學(xué)”策略的重要性，也說明支持的重要性。Poste強(qiáng)調(diào)，研究經(jīng)費(fèi)歷來都將最大份額撥給了治療研究，而不是預(yù)防研究。但是問題的關(guān)鍵在于該如何在早期腫瘤尚未發(fā)生擴(kuò)散以前就“扼住它的喉嚨”，這才是物標(biāo)志物的意義所在。Poste表示，如果人們能夠在最初階段就發(fā)現(xiàn)，那么就能預(yù)防發(fā)生。從腫瘤體細(xì)胞遺傳學(xué)入手尋找抗癌治療靶標(biāo)早期的腫瘤遺傳學(xué)研究主要關(guān)注可遺傳的腫瘤癥狀——與整個(gè)患癌易感性有關(guān)的單一種系突變（germlinemutation）。這類研究一般都能發(fā)現(xiàn)一個(gè)非常清楚、很有說服力的致瘤因素，比如某個(gè)抑癌發(fā)生了突變，但這和腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中細(xì)胞不斷累積的體細(xì)胞突變（somaticmutation）是不同的。定向分型研究（directedgenotystudy）就能夠發(fā)現(xiàn)這些體細(xì)胞突變，比如易位（chromosometranslocation）、雜合性缺失（lossofheterozygositypattern）等。這些突變都與很多腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)，而且很有可能在腫瘤復(fù)發(fā)過程中起到了非常關(guān)鍵的作用。對癌、抑癌以及模式生物的功能研究就很容易證明單個(gè)突變對腫瘤發(fā)生發(fā)展究竟能夠不過，最終還是由英國Sanger中心（SangerCenter）和以及國際組織發(fā)起腫瘤細(xì)胞全組工作發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。由于腫瘤細(xì)胞全組工作的開展，科研們才得以對腫瘤細(xì)胞體細(xì)胞突變情況以及潛在的治療靶點(diǎn)有一個(gè)全面的認(rèn)識和了解。比如，發(fā)現(xiàn)BRAF和PI3K特異性突變與腫瘤復(fù)發(fā)率高相關(guān)的成果就來自腫瘤細(xì)胞全組工作。但是，通過腫瘤細(xì)胞全組發(fā)現(xiàn)的絕大部分突變通常都是腫瘤特異性的，很難發(fā)現(xiàn)多種腫瘤共有的突變情況。可以將這些突變按照功能通路進(jìn)行大致分類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有用的治療靶點(diǎn)絕大部分都集中在上皮細(xì)胞來源的腫瘤，即，這在所有腫瘤中所占的比率達(dá)到了85%。因此，盡管針對各種不同腫瘤的大型腫瘤組項(xiàng)目都還在進(jìn)行之中，仍然相信只有對各種突變進(jìn)行詳細(xì)的生物學(xué)分析，才能夠發(fā)現(xiàn)有效的藥物作用靶點(diǎn)。由于腫瘤細(xì)胞中各種突變的出現(xiàn)頻率非常低，所以必須能夠正確區(qū)分那些對致癌起到?jīng)Q定性作用的“突變（driversmutation）”和沒有太大作用的“乘客突變（passengersmutation）”。當(dāng)然，某種抑制劑對腫瘤患者的療效才是能夠評價(jià)該腫瘤與該抑制劑靶分子之間是否有關(guān)聯(lián)的最有說服力的。比如，EGFR抑制劑對EGFR發(fā)生突變的肺癌患者了非常好的療效，這就足以證明這些突變的不會是無關(guān)緊要的“乘客突變”，它們應(yīng)該是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的“突變”。實(shí)際上，EGFR抑制劑能夠讓這種肺癌患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)大面積凋亡，這說明這些細(xì)胞都是依賴EGFR信號通路才得以生存的。腫瘤細(xì)胞“癌上癮（oncogeneaddiction）”的概念強(qiáng)調(diào)的是腫瘤細(xì)胞過度依賴某條信號通路，尤其是指整個(gè)細(xì)胞的信號通路網(wǎng)絡(luò)全都依賴一條因?yàn)橥蛔兌患せ畹闹饕盘柾?，一旦這條主要通路被切斷，腫瘤細(xì)胞就會。但是發(fā)現(xiàn)這種主要信號通路，并據(jù)此開發(fā)出有效的抗癌藥物卻不像發(fā)現(xiàn)能夠用B-RAF抑制劑來治療黑色素瘤一樣直接和簡單。臨床試驗(yàn)中，B-RAF抑制劑——索拉（sorafenib）沒能對黑色素轉(zhuǎn)移瘤患者很好的治療效果曾一度讓人們放棄用V600E-B-RAF作為黑色素瘤的治療靶點(diǎn)，直到療效更好、特異性更高的B-RAF抑制劑PLX4032的出現(xiàn)才挽回了人們的信心。在這個(gè)過程研們逐漸大量使用腫瘤來源的、對癌上癮的細(xì)胞作為臨床前模型能夠有效地評價(jià)藥物的療效，同時(shí)還能很好地判斷該靶點(diǎn)是不是屬于“突變”。不過，單個(gè)細(xì)胞系的價(jià)值比較有限，但將這些細(xì)胞系綜合起來進(jìn)行研究時(shí)，它們就能很好地腫瘤的遺傳不均一性，以及對EGFR、ALK、MET、FGFR和B-RAF等抑制劑的敏感程度。發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)抗癌靶標(biāo)的臨床前工作還需要RNA干擾技術(shù)的幫助，不過還沒利用該技術(shù)從腫瘤細(xì)胞組中篩選出有用的藥物作用靶點(diǎn)。RNA干擾技術(shù)不是為某一個(gè)藥物在整個(gè)腫瘤遺傳多樣性中發(fā)現(xiàn)能夠匹配的靶點(diǎn)，而是主要針對某種腫瘤細(xì)胞系的整個(gè)激酶組（kinome）進(jìn)行篩查。這方面的成功案例包括使用RNA干擾敲除方法搜尋新的藥物作用靶點(diǎn)，消除腫瘤細(xì)胞對一線抑制劑藥物的抗藥性，以及搜索只有在某個(gè)特定遺傳背景下才能導(dǎo)致細(xì)胞效應(yīng)的“綜合致死（syntheticlethality）”位點(diǎn)等。比如，ARP聚合酶抑制劑對BRCA發(fā)生突變的和癌的治療果源自對DNA修復(fù)途徑的抑制，但這條修復(fù)途徑只有在BRCA失活的情況下才能夠發(fā)揮維持細(xì)胞存活的作用?？偠灾琑NA干擾和藥物篩選都是評價(jià)各種藥物組合抗癌療效所必須的技術(shù)，這些被評價(jià)的藥物各自都能夠阻斷一條細(xì)胞信號通路，這些信號通路都與腫瘤細(xì)胞的抗藥性有關(guān)。腫瘤細(xì)胞抗藥性與多種機(jī)制有關(guān)，其中包括在藥物結(jié)合位點(diǎn)里出現(xiàn)了“第二突變（additionalorsecondsitemutation）”、相似信號通路被激活，或者藥物誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入休眠期等。要更好地解決這些問題需要對腫瘤細(xì)胞里錯(cuò)綜復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)有更深入的了解。化學(xué)難題，設(shè)計(jì)新型抑制劑現(xiàn)在，在抗癌靶向療法的發(fā)展史里又新添了一名成員，那就是諾華制藥公司生產(chǎn)的伊馬替尼（imatinib），商品名格列衛(wèi)（Gleevec）。這是一款用于治療慢性髓細(xì)胞樣白血?。╟hronicmyeloidleukemia,CML）的藥物。伊馬替尼原型激酶抑制劑能夠特異性阻斷ABL激酶的活性，而ABL激酶在BCR-ABL發(fā)生融合時(shí)會持續(xù)性活化。年，科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)了費(fèi)城并確認(rèn)它就是CML的致病原因，后來在2004年又發(fā)現(xiàn)BCR-ABL融合是非常好的藥物作用靶點(diǎn)。伊馬替尼就是根據(jù)分子結(jié)構(gòu)決定活性的理論對苯胺基嘧啶（phenylaminopyrimidine，該藥物最初被確認(rèn)對蛋白激酶C具有抑制作用）進(jìn)行優(yōu)化的結(jié)果。實(shí)際上，后來將伊馬替尼用作BCR-ABL抑制劑很大程度上源于偶然因素，這是某些科研的意外之舉。伊馬替尼的成功也打消了人們使用TP類似物作為激酶抑制劑的顧慮。實(shí)驗(yàn)表明，這些激酶抑制劑能夠有效地與TP競爭胞內(nèi)結(jié)合位點(diǎn)，它們能夠選擇性地與其它激酶催化亞單位相結(jié)合。另外，研究還發(fā)現(xiàn)在多種正常組織中表達(dá)情況各異的一大類細(xì)胞信號分子也非常有可能成為抗癌藥物的作用靶點(diǎn)，這主要取決于各種腫瘤特殊的遺傳敏感性。最初人們認(rèn)為伊馬替尼的作用主要是抑制與冠狀內(nèi)皮細(xì)胞增殖有關(guān)的PDGF信號通路，后來意外發(fā)現(xiàn)伊馬替尼能夠抑制ABL和c-KIT激酶，這才在治療領(lǐng)域里掀起了一場性的風(fēng)暴，而伊馬替尼最初的抗PDGFR活性只能用于少數(shù)罕見的依賴PDGFR活性的白血病患者。伊馬替尼的故事廣為流傳，在制藥企業(yè)里了連鎖反應(yīng)，現(xiàn)在已經(jīng)徹底改變了整個(gè)治療行業(yè)的基礎(chǔ)?；瘜W(xué)領(lǐng)域獲得的大量投資都來藥企業(yè)，這使得各種有效的藥物設(shè)計(jì)策略以及選擇性激酶抑制劑不斷涌現(xiàn)。比如PLX4720就是基于創(chuàng)新型“片段篩選策略（fragment-basedscreening）”而生的一款新藥，所謂片段篩選策略就是選擇出對V600EB-RAF突變蛋白親和力低的小分子片段，然后再根據(jù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行合理的優(yōu)化設(shè)計(jì)。另外，激酶的結(jié)構(gòu)生理學(xué)信息也成了藥物設(shè)計(jì)過程中不可或缺的一個(gè)重要組成部分，尤其是在結(jié)構(gòu)組學(xué)（StructuralGenomicsConsortium）這類大規(guī)模組織不斷為提供結(jié)構(gòu)信息的今天更是如此。雖然如此，但在藥物開發(fā)過程中偶然性因素依然起到了主要作用。比如輝瑞公司研發(fā)的克里唑蒂尼（crizotinib）最初是用作c-MET抑制劑的，但偶然發(fā)現(xiàn)它具有ALK抑制活性，所以現(xiàn)在將克里唑蒂尼用于治療依賴EML4-ALK的肺癌患者。不過，激酶抑制劑的開發(fā)工作也存在不少的，比如這類藥物的毒副作用存在很大的種間差異（interspeciesvariation），而且很難區(qū)分其中哪些作用是抑制劑功能造成的“正?！弊饔茫╫n-efect），哪些是非抑制劑功能帶來的“副”作用（of-effect）。盡藥企業(yè)都投入了大筆的，但他們很少會為還沒有得到充分生理學(xué)研究的激酶開發(fā)抑制劑藥物。這就導(dǎo)致目前各大公司針對少數(shù)幾種被研究的比較充分的激酶開發(fā)出了大量的抑制劑藥物，但是缺乏擁有足夠選擇性的激酶抑制劑使得無法確認(rèn)大部分激酶組（kinome）的藥理學(xué)價(jià)值。雖然有大量像舒尼替尼（sunitinib）一樣的例子能夠證明腫瘤患者對“廣譜的”激酶抑制劑的耐受性非常好，但最近開展的研究項(xiàng)目還是關(guān)注于高選擇性的激酶抑制劑。這其中包括特異性針對黑色素瘤患者體內(nèi)V600EB-RAF激酶的抑制劑，肺癌患者體內(nèi)的EGFR抑制劑和CML患者中對伊馬替尼藥物抵抗的T315I-BCR-ABL激酶抑制劑等。盡管針對尚未靶定的激酶也能夠開發(fā)出很多潛在的抗癌藥物，但是現(xiàn)在出現(xiàn)的一些抗癌新藥已經(jīng)開始不再“專注于”激酶了，其作用機(jī)制各異，包括針對蛋白轉(zhuǎn)換和折疊調(diào)控分子的藥物、針對磷酸酶的藥物、針對染色質(zhì)修飾酶的藥物以及針對細(xì)胞代謝組學(xué)調(diào)控因子的藥物等。不過，相互作用面積較大的轉(zhuǎn)錄因子和配體蛋白還依舊是一塊硬骨頭，目前很難針對它們開發(fā)相應(yīng)的藥物。從生物學(xué)的角度出發(fā)，在腫瘤發(fā)生時(shí)通常屬于失活狀態(tài)的抑癌是整個(gè)信號通路里所有具有綜合致死效應(yīng)的位點(diǎn)中唯一可用的藥物作用靶點(diǎn)。另外，在所有腫瘤細(xì)胞中最為常見的因素——K-RAS癌突變和抑癌p53的突變也都是定向靶向抗癌藥物發(fā)揮作用的最大。這個(gè)問題需要化學(xué)家們開發(fā)出新型藥物來解決。開發(fā)靶向分子抑制劑必須得在生物學(xué)和遺傳學(xué)研究取得進(jìn)展的大背景下進(jìn)行才有可能取得成功。抑制劑的臨床前篩查需要在某種合適的腫瘤細(xì)胞（即靶與該腫瘤具有生物學(xué)相關(guān)性）里對癌靶點(diǎn)的抑制效果進(jìn)行評估。在可能的情況下，還需要盡早篩選出能夠表征腫瘤對藥物反應(yīng)性的生物標(biāo)志物，不要等到對整個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析時(shí)再做這個(gè)工作。和腫瘤細(xì)胞學(xué)研究一樣，進(jìn)行藥物動物模型研究也非常有意義，可以通過能夠模擬腫瘤的動物模型進(jìn)行試驗(yàn)，優(yōu)化用藥劑量，獲得準(zhǔn)確的毒理學(xué)數(shù)據(jù)等。這些方法都標(biāo)志著不考慮遺傳背景，僅使用少數(shù)未注釋的腫瘤細(xì)胞和異源移植小鼠模型進(jìn)行試驗(yàn)的經(jīng)典藥物檢測已經(jīng)過時(shí)了。不過，由于進(jìn)行大規(guī)模藥物篩選的成本越來越高，所以在開展臨床試驗(yàn)之前需要獲得非常詳細(xì)的藥物、疾病和生物標(biāo)志物等基本情況。重新設(shè)計(jì)抗癌藥物的臨床試驗(yàn)：分型當(dāng)先，越來越多的人開始認(rèn)識到傳統(tǒng)的抗癌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路不適合當(dāng)下的抗癌藥物開發(fā)現(xiàn)狀。傳統(tǒng)的抗癌藥物臨床藥物試驗(yàn)一般分為三期，I期試驗(yàn)會對少數(shù)（這些人通常都是使用傳統(tǒng)療療無效，愿意嘗試使用藥效未知的新藥進(jìn)行治療的患者）進(jìn)行試驗(yàn)，通過不斷加大用藥劑量的方法測定對藥物的最大耐受劑量。然后就在更大規(guī)模的患者（這些患者的型和生物標(biāo)志物情況都是未知的）人群中進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。這一期試驗(yàn)主要檢測合適用藥劑量下藥物的療效。如果II期試驗(yàn)的結(jié)果較好，就進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)。在III期臨床試驗(yàn)中會對更大規(guī)模的人群進(jìn)行隨機(jī)檢測，將被測新藥（單獨(dú)使用或者與其它藥物聯(lián)用）的療效與目前標(biāo)準(zhǔn)療法的療效進(jìn)行比較。如果III期試驗(yàn)取得了成功，那么就能獲得FDA的批準(zhǔn)，用于臨床。這種試驗(yàn)方法的成功率非常低，即便在里能夠取得很好的療效，但是在未經(jīng)選擇的患者人群里效果不佳。這種臨床試驗(yàn)除了耗費(fèi)時(shí)間和精力之外，其設(shè)計(jì)前提就不適合目前開展的靶向抗癌藥物。尤其是檢測完全不表達(dá)某種生物標(biāo)志物的患者對藥物的最大耐受劑量根本毫無意義，還不如預(yù)先挑選出表達(dá)某種生物標(biāo)志物，可能會對這種抑制劑新藥有反應(yīng)的患者進(jìn)行試驗(yàn)，檢測治療指數(shù)（theruticindex）。傳統(tǒng)的多中心臨床試驗(yàn)方法需要招募大量篩選的患者作為，然后再對部分的腫瘤生物標(biāo)志物進(jìn)行回顧性分析所以他們不會預(yù)先進(jìn)行詳細(xì)的分型篩選，也無法對少見腫瘤的療效進(jìn)行評估。由于藥物在進(jìn)行過分型篩選的患者人群中很早就能表現(xiàn)出非常好的治療效果，所以針對像V600E突變黑色素瘤患者一樣的腫瘤患者，是否有必要將他們隨機(jī)分成兩組，用療效很好的PLX4032抑制劑藥物和療效不佳的細(xì)胞毒性化療藥物進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)的就變得越來越強(qiáng)烈，甚至還開展了相應(yīng)的學(xué)討論?；谏厦娴姆N種原因，誕生了一種新的藥物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，這是一個(gè)如圖2所示分為四期的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ停且粋€(gè)從最開始就注重收集臨床前信息，根據(jù)目標(biāo)遺傳學(xué)標(biāo)志物招募參與試驗(yàn)的模型。圖圖2新的抗癌療法——根據(jù)每種腫瘤選定相應(yīng)的特異性治療方案。指導(dǎo)的新型抗癌療法?；颊唧w內(nèi)的腫瘤組織標(biāo)本會經(jīng)過一系列仔細(xì)的生物標(biāo)志物分析，疫組化分析和DNA分析等。確定了生物標(biāo)志物之后就能夠據(jù)此發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞信號通路，然后找出其中的薄弱環(huán)節(jié)，并根據(jù)之前的試驗(yàn)結(jié)果，選用對應(yīng)的抗癌藥物（通常都是口服的，毒副作用比較低的藥物）進(jìn)行治療。通過重復(fù)的活組織檢查或者非性的PET掃描和循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢查等方式實(shí)時(shí)治療效果，隨時(shí)發(fā)現(xiàn)抗藥性情況。不過，不論對臨床醫(yī)生還是對制藥公司來說，想要在臨床試驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)結(jié)果上取得改進(jìn)都不容易。人群中存在多種，每一種都需要一個(gè)相應(yīng)的藥物，這也就意味著制藥公司將不再能夠依靠一種“藥物”一統(tǒng)天下了。不過，像伊馬替尼這種需要堅(jiān)持服用，長期服用好幾年的藥物還是能夠給制藥企業(yè)帶來非?？捎^的經(jīng)濟(jì)收益的。對于臨床醫(yī)生們來說，靶向抗癌療法需要打破傳統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)里的邊界。I期臨床試驗(yàn)和新藥檢測將不再不論腫瘤類型和具體情況，只知道關(guān)注那些無療，身患“絕癥”的腫瘤患者了。實(shí)際上，他們在進(jìn)行早期藥物試驗(yàn)的同時(shí)也已經(jīng)開始了對患者的治療工作，因?yàn)檫@些藥物在基礎(chǔ)研究過程中都對相應(yīng)的了很好的治療效果，所以在一定時(shí)間內(nèi)也都會給參與試驗(yàn)的帶來看得見的幫助。最為重要的是，病理學(xué)家在新型的藥物試驗(yàn)工作中也發(fā)揮了非常重要的作用，而不僅僅像過去那樣只起到組織學(xué)的作用?，F(xiàn)如今，病理學(xué)家們能夠?yàn)槟[瘤醫(yī)生提供直接用于指導(dǎo)治療工作的生物標(biāo)志物信息。在某些情況下，這意味著病理學(xué)家會承擔(dān)起預(yù)篩選的工作，為臨床試驗(yàn)取得成功打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。比如對于非小細(xì)胞肺癌這類非常常見的腫瘤，也需要進(jìn)行大量的分型工作才能決定用藥方案，因?yàn)槠渲杏?0%的患者出現(xiàn)的是EGFR突變，4%的是EML4-ALK重排，MET、HER2以及B-RAF分別有1%~2%的幾率出現(xiàn)異常。在檢測克里唑蒂尼（crizotinib）用于治療EML4-ALK易位肺癌患者療效的臨床試驗(yàn)工作中，所有1500名經(jīng)過初篩之后只發(fā)現(xiàn)82位患者是EML4-ALK易位的肺癌患者。這82名患者的試驗(yàn)結(jié)果表明，克里唑蒂尼用于治療EML4-ALK易位肺癌的有效率高達(dá)90%，其中57%起效，33%的人病情得以穩(wěn)定。不過，最初在經(jīng)過分型預(yù)篩選的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)良好的上皮細(xì)胞腫瘤和黑色素瘤抗癌藥物后來全都出現(xiàn)了抗藥性，這的確是一個(gè)新的?，F(xiàn)在才對這種耐藥機(jī)制有所了解，因?yàn)橛行┠[瘤細(xì)胞在藥物作用靶點(diǎn)里又出現(xiàn)了“二次突變”，所以干擾了藥物與靶點(diǎn)分子的結(jié)合；抑或是腫瘤細(xì)胞“進(jìn)化”出了新的替代信號通路。針對上述情況，就需要在整個(gè)治療過程中實(shí)時(shí)腫瘤細(xì)胞的分型情況，隨時(shí)根據(jù)變化調(diào)整治療方案。在某些情況下，信號通路的反饋調(diào)控機(jī)制會激活其它的通路，所以需要聯(lián)合使用其它的藥物抑制這些旁路途徑。比如，最初在臨床實(shí)踐中觀察到mTOR抑制劑具有一定的抗癌功效，并因此而發(fā)現(xiàn)了胰島素生長因子受體1（insulingrowthfactor1recepto,IGF-1R）在mTOR途徑被抑制之后會代償性激活。于是就有人對mTOR抑制劑聯(lián)合IGF-1R抑制劑療法進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)。實(shí)際上，這種聯(lián)合用藥療法對于治療非常管用。同樣，聯(lián)合使用PI3K抑制劑和ERK抑制劑也在K-RAS因?yàn)橥蛔兌罨募?xì)模型臨床前試驗(yàn)中了很好的抗癌效果。還有很多其它類似的聯(lián)合用藥療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)。盡管這些療法的抗癌效果都非常好，但是這些臨床試驗(yàn)可能還是會帶來一些管理上的麻煩，這是因?yàn)樗麄兺ǔＪ褂玫亩际巧形传@得批準(zhǔn)的新藥，其中每一款藥物都得先通過臨床試驗(yàn)。需要?jiǎng)?chuàng)造性地開發(fā)新型臨床試驗(yàn)策略來解決各種靶向藥物在臨床應(yīng)用中遇到的問題。除了需要借助生物分子標(biāo)志物對用藥人群進(jìn)行預(yù)篩選之外，還需要療效標(biāo)志物，在用藥早期就能快速檢測藥物的治療效果，指導(dǎo)后續(xù)的監(jiān)測操作。最有希望的方法包括對腫瘤灶進(jìn)行多次重檢，檢測藥物對靶分子的抑制程度；使用PET掃描或功能磁（fMRI）掃描對腫瘤灶進(jìn)行功能成像；對循環(huán)腫瘤細(xì)胞的型和信號通路進(jìn)行腫瘤早期檢測還能促進(jìn)對試驗(yàn)藥物的療效進(jìn)行動態(tài)的實(shí)時(shí)監(jiān)測，可以據(jù)此及時(shí)調(diào)整臨床試驗(yàn)策略。比如一款治療的新藥是在手術(shù)之前使用的，屬于新佐劑療法（neo-adjuvanttherapy），可以在手術(shù)過程中實(shí)時(shí)評價(jià)這款新藥的療效。與傳統(tǒng)試驗(yàn)策略里對大量術(shù)后患者進(jìn)行長期隨訪的方式不同，這種新佐劑療法可以在很小范圍內(nèi)對多種藥物組合使用的療效進(jìn)行評價(jià)。這些新試驗(yàn)方法依賴各種生物標(biāo)志物的幫助，比如監(jiān)測細(xì)胞增殖和凋亡的分子標(biāo)志物，或者能夠檢測出手術(shù)時(shí)不可見的腫瘤的分子標(biāo)志物，這些信息都有助于判斷臨床試驗(yàn)的結(jié)果，比如疾病是否痊愈或者整體存活率是否有所改善等。開發(fā)新型篩查，降低也許幾年之后，當(dāng)?shù)结t(yī)院進(jìn)行常規(guī)體檢時(shí)，只需要花費(fèi)數(shù)分鐘，往一個(gè)小機(jī)器里吹一口氣，就足以發(fā)現(xiàn)早期腫瘤的蛛絲馬跡了。又或者在抽血檢查膽固醇水平時(shí)還能夠附帶檢查一下血液中是否含有腫瘤脫落細(xì)胞。一般來說，這些細(xì)胞都太小，無法檢測到。以后，皮膚科醫(yī)生面對痣時(shí)也不再需要進(jìn)行細(xì)胞學(xué)活檢，可能只需要用一種儀器看兩眼就能馬上說出這個(gè)痣是良性的還是惡性的了。至少從目前來看，上述這些早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的情景還都是科研們努力的目標(biāo)。對沒有癥狀的人群進(jìn)行篩查，而不是對疑似患者進(jìn)行，這樣能夠提高早期的發(fā)現(xiàn)幾率，爭取更大的治愈機(jī)會。這種篩查已經(jīng)了功效，降低了患者的率。 （USNationalCancerInstitute,NCI）估計(jì)結(jié)腸鏡檢能夠降低結(jié)腸癌的致死率，至少能夠降低60%。肺癌篩查項(xiàng)目組（NationalLungScreeningrial，這是一個(gè)受NCI資助的項(xiàng)目，主要工作是在肺癌高危人群中篩查肺癌患者）最近發(fā)現(xiàn)對大量吸煙人群進(jìn)行CT掃描至少能夠讓肺癌的率降低20%。研究正在開發(fā)一套新的篩查方法，以便在將來某天能夠補(bǔ)充甚至取代結(jié)腸鏡檢查、X線檢查、巴氏涂片等篩查。如果這些篩查的確能夠降低的致死率，同時(shí)也能減少醫(yī)療費(fèi)用，那么它們就非常有可能成為常規(guī)的診療項(xiàng)目。很多科研都致力于對現(xiàn)有的檢查進(jìn)行改進(jìn)，比如對內(nèi)窺鏡的改進(jìn)。美國北卡羅萊納杜克大學(xué)（DukeUniversit,NorthCarolina）的工程師們就曾經(jīng)設(shè)計(jì)過一套光學(xué)系統(tǒng)，對食道上皮細(xì)胞因?yàn)槲杆岱盗鲹p傷而出現(xiàn)Barrett化生（Barrett’sesophagus）的患者進(jìn)行檢查，以期能夠發(fā)現(xiàn)癌前病變（premalignantchange）。食道Barrett化生人群的食道癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)要比普通人群高兩倍以上。不過，杜克大學(xué)開發(fā)的系統(tǒng)不同于傳統(tǒng)的食道鏡，他們將這套新系統(tǒng)稱作角解析低相干測量法（angle-resolvedlow-coherenceinterferometry），該方法能夠獲得細(xì)胞表層以下的結(jié)構(gòu)圖像，可以獲得光學(xué)活檢（opticalbiopsy）的效果。這套系統(tǒng)的開發(fā)者之一Adamax介說，使用這套系統(tǒng)對食道上皮表面300微米以下的食道基底層細(xì)胞進(jìn)行檢查是最具有價(jià)值的。這套系統(tǒng)將一束紅外線分散成兩束，然后比較每一束入射光投射的距離，以此判斷光線進(jìn)入細(xì)胞的深度，進(jìn)而測量反射光的反射角就能夠計(jì)算出被照射結(jié)構(gòu)的大小。這套系統(tǒng)的分辨率非常高，足以清楚區(qū)分一個(gè)普通大小的細(xì)胞核，即直徑約10微米，而發(fā)生癌前病變的細(xì)胞核直徑一般至少都有13微米大小。據(jù)ax介這套新系統(tǒng)還能為細(xì)胞活檢“指明方向”，可更有針對性地病變細(xì)胞進(jìn)行病理檢查，甚至在將來能夠完全取代細(xì)胞活檢方法。按照NCI的估計(jì)，每年大約有1.5萬人死于食道癌。Wax等人希望通過這套新設(shè)備能夠減少這個(gè)數(shù)字就好像結(jié)腸鏡檢查給人們帶來的幫助那樣?，F(xiàn)在Wax已經(jīng)成立了一家名為Oncoscope的公司，為這套新設(shè)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)籌金。還有一種新的光學(xué)檢查設(shè)備光學(xué)CT（opticalcoherencetomography,（visualexam）辦不到的。ax的設(shè)備能夠?qū)?xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行精確的測量，OCT則能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供影像學(xué)資料。已經(jīng)有眼科醫(yī)生使用OCT技術(shù)對眼球進(jìn)行檢查，也有醫(yī)生使用測量法對細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢測，幫助醫(yī)生判斷這些細(xì)胞是否正常。MichelsonDiagnostics公司正在開發(fā)一款用于檢查非黑色素瘤皮膚癌持式OCT設(shè)備。MichelsonDiagnostics公司開發(fā)的這款OCT產(chǎn)品名叫VivoSight，它不論從價(jià)格還是從功能上來說都和產(chǎn)科醫(yī)生們使用的超聲儀相當(dāng)。McKenzie希望已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的VivoSight能夠減少臨非皮膚病的活檢數(shù)量，讓細(xì)胞學(xué)活檢的準(zhǔn)確度更高。據(jù)McKenzie介目前大約有80%接受了惡性（malignantmole）清除術(shù)的患者體內(nèi)仍舊有組織殘留，需要再次進(jìn)行處理。McKenzie希望VivoSight最終能夠幫助醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)皮膚、結(jié)腸、宮頸等各處的病損。能夠?qū)┣安∽兒蛥^(qū)分開來非常有意義，越早發(fā)現(xiàn)異常的細(xì)胞改變，就越接近預(yù)防的目標(biāo)。以色列海法市以色列技術(shù)（TechnionIsraelInstituteofTechnologyinHaifa）的化學(xué)工程師HossamHaick設(shè)計(jì)了一套納米傳感器，這個(gè)能夠?qū)δ硯追N腫瘤的生物標(biāo)志物在腫瘤尚未真正形成幾年之前進(jìn)行檢測。他設(shè)計(jì)這種是基于以下理論：組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在真正之前就已經(jīng)能夠表達(dá)出特定Haick的納米傳感器能夠探測出細(xì)胞入血液并隨呼吸運(yùn)動呼出體外的揮發(fā)性有機(jī)化合物，所以它是一種腫瘤呼吸分析儀（cancerbreathalyzer）（圖3）。這種上大約有40個(gè)金納米顆粒（goldnanoparticle），每一個(gè)納米顆粒上都連接有各種分子，這些分子分別能夠檢測出乙醇、苯、烯烴等各種有機(jī)化合物。患者只需吹一口氣就能完成檢測。呼出的氣體通過，其中含有的各種揮發(fā)性有機(jī)化合物會與上互補(bǔ)的納米顆粒結(jié)合，產(chǎn)生信號。這些信號通過分析后就能知道患者患了哪種，處于哪一階段。通過對各種已經(jīng)確診患者的檢測，Haick得到了肺癌、、結(jié)腸癌、癌的信號譜。目前，Haick正在對癌、肝癌和胃癌進(jìn)行檢測，他還成立了一家公司來推廣這項(xiàng)技術(shù)。目前在早期發(fā)現(xiàn)工作中存在的一大問題就是如何才能從那些還太小，以至于在依靠目前的篩查技術(shù)還無法探測到的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的跡象。Mehmetoner是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院（HarvardMedicalSchool）麻?。∕assachusettsGeneralHospital）的生物醫(yī)學(xué)工程師，他開發(fā)出了一種探測，能夠從循環(huán)血液里數(shù)十億個(gè)血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)單個(gè)的腫瘤細(xì)胞（circulatingtumourcell,CTC）。血樣被注入之后，里裝載的抗體就能夠與腫瘤細(xì)胞表面的相應(yīng)蛋白結(jié)合，這些抗體都結(jié)合在小磁珠上，所以腫瘤細(xì)胞被抗體結(jié)合之后就能很容易地利用磁體分離出來，進(jìn)行下一步檢測。據(jù)oner介他是和強(qiáng)生公司的子公司eridex公司合作開發(fā)的這款產(chǎn)品，經(jīng)實(shí)際檢驗(yàn)，該產(chǎn)品的檢測敏感度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前現(xiàn)有的檢測技術(shù)。圖3圖3腫瘤呼吸測試儀工作原理示意圖。每個(gè)人的呼出的氣體里都含有某些特殊的化學(xué)物質(zhì)，比如乙醇、苯或烯烴等。當(dāng)人們患上早期之后，這些物質(zhì)的濃度會發(fā)生改變，所以可以通過對呼出氣體的檢測來發(fā)現(xiàn)是否患上了。oner認(rèn)為，血液檢測除了能夠進(jìn)行早期之外還有其它優(yōu)勢，比如操作簡單、成本低廉，這些優(yōu)勢都是結(jié)腸鏡檢查等其它無法比擬的。一般來說，醫(yī)生只會建議50歲以上的人進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，但是轉(zhuǎn)而可以利用oner他們開發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)篩查，使某些人能夠免受結(jié)腸鏡檢查之苦。而且，如果這款能夠檢測出種類的癌癥，它還將有可能應(yīng)用到更年輕的人群當(dāng)中。eridex公司計(jì)劃在未來兩年內(nèi)生產(chǎn)1-2萬塊這種，在臨床實(shí)際工作中進(jìn)行“實(shí)戰(zhàn)檢驗(yàn)”，看看這些的表現(xiàn)到底如何。不過，oner也提醒說，目前還不清楚，這些循環(huán)血液里的單個(gè)腫瘤細(xì)胞是否真的會發(fā)展成致人于地的。鑒于使用現(xiàn)有技術(shù)只能夠發(fā)現(xiàn)晚期，所以使用太過敏感的檢測反而有可能會不必要的。oner說：“其實(shí)很有可能腫瘤每天都和在一起，只不過不知道。只有當(dāng)腫瘤真正給帶來麻煩之后，才能夠被目前的技術(shù)發(fā)現(xiàn)?！睂?shí)際上，這種風(fēng)險(xiǎn)被過度夸大的問題是目前所有早期技術(shù)都的一大問題。斯坦福大學(xué)Canary中心腫瘤早期部門的SanjivSamGambhir強(qiáng)調(diào)他們的目標(biāo)不是要發(fā)現(xiàn)所有的早期腫瘤，發(fā)現(xiàn)所有與早期腫瘤有關(guān)的病變。這就需要生物學(xué)家與工程師們通力合作，都必須了解檢查結(jié)果的重要意義，也需要發(fā)現(xiàn)新的檢測靶標(biāo)，對檢測技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步改良。比如，Gambhir就舉例談到預(yù)后生物標(biāo)志物這種只見于最富侵襲力腫瘤患者的蛋白質(zhì)。Gambhir最擅長分子成像技術(shù)，即用各種方法標(biāo)記結(jié)合了特異性生物靶標(biāo)的分子，通常使用的都是放射性同位素標(biāo)記，這可獲得更為清晰的成像。Gambhir小組開發(fā)出了一種能夠與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的探針，但他們沒有使用放射性同位素標(biāo)記方法，而是使用了一種充氣的微泡，這種微泡能夠反射聲波，所以在超聲儀掃描下能夠呈現(xiàn)非常明亮的圖像。還有一種是基于拉曼散射原理（Ramnlightscattering）開發(fā)的技術(shù)。所謂拉曼散射指的是某一頻率的單色光經(jīng)介質(zhì)散射后出現(xiàn)其它頻率的散射光，且散射光頻率與入射光頻率之差和散射介質(zhì)的某兩能級差相對應(yīng)的現(xiàn)象。Gambhir將標(biāo)記了金納米顆粒的探針注入患者體內(nèi)，然后用結(jié)腸鏡來探測拉曼散射信號。使用這種方法能夠提高結(jié)腸鏡檢查的靈敏度，非常適于發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉，不過該方法容易遺漏扁平的癌前期病變。雖然的最終目標(biāo)是想開發(fā)出一種能夠?qū)ζ胀ㄈ巳哼M(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)早期惡變信號的技術(shù)，但如果已經(jīng)知道被檢者身患，那么就更容易判斷出新技術(shù)是否可行、有效。所以，很多科研都是從比較容易的地方入手，比如針對患者開發(fā)進(jìn)行腫瘤分期的技術(shù)或者開發(fā)，來幫助提高病理活檢的準(zhǔn)確率。oner隨著科技的進(jìn)步，他們的水平也將從過去發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移腫瘤到發(fā)現(xiàn)早期，將來他們還將能夠在大規(guī)模人群中發(fā)現(xiàn)尚未患上腫瘤，但是患病風(fēng)險(xiǎn)非常高的高危人群。一旦科研工作者們能夠證實(shí)他們開發(fā)的新技術(shù)可以用于大規(guī)模人群篩查工作，醫(yī)生就可以通過“機(jī)制”更及時(shí)地告訴壞消息，從而使壞消息不至于成為“的消息”，而失去治療的時(shí)機(jī)。多種靶向藥物聯(lián)用對抗難治性腫瘤近十年來，開發(fā)抗癌藥物的思路其實(shí)非常簡單，就是針對腫瘤的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，找出其中薄弱的一環(huán)，然后給予致命的一擊。根據(jù)這一策略，取得了一系列的成果，能夠在幾乎不損傷健康組織的前提下抑制某些腫瘤細(xì)胞的生長。不過，這種靶向治療方法比較像過山車，在快速到達(dá)頂點(diǎn)之后迅速下滑。實(shí)踐證明，這類靶向抗癌藥物在經(jīng)歷過最初的短暫輝煌之后，隨著耐藥性的出現(xiàn)都會逐漸失去治療效用。腫瘤細(xì)胞在經(jīng)歷了短暫的（數(shù)周至好幾個(gè)月時(shí)間不等）生長停滯之后很快又會恢復(fù)生長。成了腫瘤研究的熱點(diǎn)。最近一項(xiàng)相關(guān)研究就是開發(fā)能夠轉(zhuǎn)移性黑素瘤（metastaticmelanoma，這是一種高度侵襲性疾病，目前還沒有有效治療）的抗癌藥物。2007年底，Roche公司和Plexxikon生物技術(shù)公司開始對一種用于治療進(jìn)展期黑素瘤的名叫PLX4032的新藥進(jìn)行檢測。當(dāng)他們第一輪實(shí)驗(yàn)結(jié)果的時(shí)候，所有人都驚呆了。因?yàn)樵谀承w內(nèi)居然找不到腫瘤細(xì)胞了，有80%的受試者病情出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，這一令人振奮的消息讓大家對靶向療法充滿了信心。紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MemorialSloan-KetteringCancerCente,MSKCC）的腫瘤研究CharlesSawyers回憶：“當(dāng)時(shí)大家為這一成果大肆慶祝了一番?！盨awyers是靶向治療領(lǐng)域的先驅(qū)，他和別人共同開發(fā)出了能夠有效治療慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronicmyelogenousleukemia,CML）的新藥格列衛(wèi)（Gleevec）。但是大約7個(gè)月之后，PLX4032就讓大家失望了。因?yàn)榻^大部分服用了PLX4032的們發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞又開始生長了，其中很多人最終死于黑素瘤。去年秋天，幾個(gè)科研小組經(jīng)過努力發(fā)現(xiàn)，受到PLX4032藥物“”的黑素瘤細(xì)胞找到了新的途徑以替代受到PLX4032藥物阻斷的信號通路，所以產(chǎn)生了耐藥性。這些科研給復(fù)發(fā)的黑素瘤患者同時(shí)服用了一種新藥，該藥物可以通過另一種途徑阻斷腫瘤細(xì)胞重新建立起來的信號通路，希望這種雙重打擊能夠奏效。目前實(shí)驗(yàn)還在進(jìn)行之中。靶向的靶格列衛(wèi)BCR-ABL融合蛋達(dá)沙替尼（dasatinib）或尼羅替尼（tb+T315I特羅凱EGFR受體12個(gè)特羅凱+T790MBRAF蛋7個(gè)PLX4032+MET近幾年來，各個(gè)科研小組了大量具有“神奇”療效的抗癌新藥，這些藥物主要針對的都是具有某種特定突變的腫瘤。但實(shí)際情況是，這些藥物雖然能夠縮小實(shí)體瘤的體積，延長患者的存活時(shí)間，但它們都無法徹底根除腫瘤細(xì)胞。這其中的原因現(xiàn)在還不太清楚，所以英國e桑格（eTrustSangerInstitute）的腫瘤遺傳學(xué)家MichaelStratton（Stratton的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了好幾處腫瘤細(xì)胞的遺傳“弱點(diǎn)”）認(rèn)為現(xiàn)在只不過僅一只腳邁進(jìn)了成功的大門?？茖W(xué)家們還在努力工作，理清頭緒，確定下一步該干什么。從表面來看，答案似乎顯而易見，找出腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制，然后再按圖索驥，開發(fā)出相應(yīng)的、能夠阻斷耐藥途徑的新藥不就行了嗎？可即便有了這些新藥似乎也還不夠，科學(xué)家們希望能夠設(shè)計(jì)出一種雞尾酒配方，同時(shí)使用2種、3種或者種藥物，從一開始就對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行“全面”。這種雞尾酒療法已經(jīng)在治療領(lǐng)域展現(xiàn)出，所以Sawyers他們相信，雞尾酒療法同樣能夠在抗癌領(lǐng)域大顯身手。不過，某種療法能夠起效并不意味著它能夠達(dá)到治療目的?？蒲袀円渤姓J(rèn)，即便某種雞尾酒抗癌療法能夠腫瘤細(xì)胞生長，也不代表它就能讓患者獲得更長的病情緩解期。為了達(dá)到數(shù)年乃至更長時(shí)間的緩解期，科學(xué)家們還需要繼續(xù)努力，根據(jù)患者體內(nèi)不斷“進(jìn)化”的腫瘤細(xì)胞不斷開發(fā)出更新、更復(fù)雜的雞尾酒配方。這種靶向療法的理論基礎(chǔ)是科研們近30年來辛苦工作得到的腫瘤遺傳突變信息。腫瘤細(xì)胞這種不受控制的瘋長主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞膜上的一種異常蛋白質(zhì)的作用。該蛋白可以向細(xì)胞核內(nèi)傳遞一種以假亂真的生長信號，刺激腫瘤細(xì)胞增殖。在靶向治療方法中，可以利用特異性抗體或者小分子藥物阻斷這種膜受體蛋白的活性，或者利用一種突變蛋白影響下游的信號通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，使其縮小消亡。傳統(tǒng)的化療方法就和這種靶向治療方法完全不同，化療藥物可以殺死體內(nèi)所有的細(xì)胞，不論是正常的健康細(xì)胞還是突變的腫瘤細(xì)胞全部都是化療藥物的靶標(biāo)，所以化療方法的毒性特別大。不過，由于腫瘤細(xì)胞從遺傳學(xué)角度來看是千變?nèi)f化的，所以耐藥性似乎是不可避免的。一種靶向藥物只能清除相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞，但是腫瘤組織中還存在很多其它攜帶“耐藥”或者根本就不是這種藥物靶標(biāo)的腫瘤細(xì)胞。這些都是一種靶向藥物無法應(yīng)對的，哪怕只殘留下極少一部分的腫瘤細(xì)胞，它們也會繼續(xù)生長，并且占據(jù)優(yōu)勢，所以腫瘤病情會復(fù)發(fā)。加州大學(xué)亞哥分校專門研究腫瘤進(jìn)化課題的CarloMaley認(rèn)為：“每一種單一的靶向療法都必然會導(dǎo)致耐藥性發(fā)生。”格列衛(wèi)就是一個(gè)典型的例子，在慢性粒細(xì)胞性白血病患者人群中有95%的人都是因?yàn)槌霈F(xiàn)BCR-ABL融合（即細(xì)胞第9號上的ABL原癌與第22號染色體上的BCR相互易位形成的融合，又名費(fèi)城）而致病的。Novartis公司生產(chǎn)的格列衛(wèi)是一種能夠?qū)Ｒ恍宰钄郆CR-ABL融合蛋白活性的小分子藥物。2001年5月，格列衛(wèi)獲準(zhǔn)可以用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病，有很多人因此而受益，有些患者的生存期甚至已經(jīng)超過了10年。不過仍舊有大約17%的患者出現(xiàn)了耐藥性，他們的生存期都不到5年。格列衛(wèi)的開發(fā)聲稱他們也預(yù)料到了這一點(diǎn)。Sawyers等人發(fā)現(xiàn)，在這些出現(xiàn)藥性的患者當(dāng)中大部分都是因?yàn)轶w內(nèi)的BCR-ABL融合蛋白發(fā)生了突變，所以格列衛(wèi)對他們無效。有些公司又陸續(xù)開發(fā)出了其它靶向藥物，比如達(dá)沙替尼（dasatinib）和尼羅替尼（Nilotinib），它們能夠阻斷大部分導(dǎo)致慢性粒細(xì)胞性白血病復(fù)發(fā)的酶的活性。據(jù)Sawyers介去年的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明達(dá)沙替尼和尼羅替尼這類藥物的療效非常好，足以代替格列衛(wèi)成為慢性粒細(xì)胞性白血病的一線用藥，它們可以讓耐藥遲好幾年出現(xiàn)。不過至今臨還沒有哪一種專門治療慢性粒細(xì)胞性白血病的雞尾酒療法能夠成為一線治療方法。Sawyers認(rèn)為原因之一就是雞尾酒的配方還不夠完善。有一種非常重要的突變BCR-ABL融合蛋白叫做T315I，現(xiàn)在還沒有開發(fā)出T315I抑制劑。不過，已經(jīng)有一款非常有潛力的T315I抑制劑進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。波特蘭市俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)（OregonHealthandScienceUniversit,OHSU）的BrianDruker是格列衛(wèi)的共同開發(fā)者之一，他認(rèn)為還有一個(gè)原因是因?yàn)楦窳行l(wèi)的臨床表現(xiàn)很好，所以沒有患者愿意當(dāng)，參加雞尾酒配方的臨床試驗(yàn)。作為一名科研，Druker承認(rèn)，他發(fā)現(xiàn)很難要求患者參加一項(xiàng)效果和格列衛(wèi)差不多的療法的臨床試驗(yàn)工作，尤其是這項(xiàng)療法對絕大多數(shù)人其實(shí)不會帶來太大幫助的情況下。Druker說：“我能為了10位患者的利益要求其他90位患者這么做（參加臨床試驗(yàn)）嗎？他們只用吃一種藥就足夠了?！倍砝諏】蹬c科學(xué)大學(xué)的MichaelHeinrich還介說，格列衛(wèi)對胃腸道間質(zhì)（gastrointestinalstromaltumo,GIST）這種比較少見的的治療效果也非常好。胃腸道間質(zhì)瘤是一種因?yàn)镻DFGRA（又名KIT）發(fā)生突變而導(dǎo)致的腫瘤。不KIT蛋白發(fā)生突變也會導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。有一種藥物叫做舒尼替尼（sunitinib），它能夠“對抗”幾種突變的KIT蛋白，但解決不了所有的KIT突變蛋白。而且使用格列衛(wèi)治療胃腸道間質(zhì)瘤的療效非常好，患者生存期可以達(dá)到5年，而使用化療藥物只能達(dá)到15個(gè)月，所以制藥公司都不愿意為胃腸道間質(zhì)瘤患者開發(fā)雞尾酒配方。不過肺癌患者的處境就沒這么樂觀了使用易瑞沙（Iressa）和特羅凱（arceva）的肺癌患者都了耐藥的情況，可這兩種藥物都是繼格列衛(wèi)之后取得巨大成功的靶向療法成功典范（圖4）。這類藥物能夠阻斷腫瘤細(xì)胞膜表面受體EGFR的活性。在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這類藥物對非小細(xì)胞肺癌不起作用，但是對EGFR發(fā)生變的患者起效，可惜這部分患者只占所有肺癌患者人群的10%左右，其中大部分都是婦女、亞洲人或者是從不吸煙者。這類患者接受EGFR抑制劑治療之后有些人的腫瘤甚至?xí)?，不過大部分人在接受治療一年之后都會出現(xiàn)耐藥的情況。與格列衛(wèi)的情況一樣，這類藥物對新型的EGFR突變體，比如T790M突變體也是無能為力的，因?yàn)檫@類藥物無法與突變EGFR蛋白很好的結(jié)合，大約有一半的患者都攜帶這種突變。波士頓麻省綜合醫(yī)院（MassachusettsGeneralHospital,MGH）的JeffreyEngelman，有一些制藥公司已經(jīng)開始為這類突變蛋白開發(fā)了相應(yīng)的物，并且正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。肺癌細(xì)胞還可以通過另外一種途徑逃避藥物的，它們通過表達(dá)另一種受體——MET來代替EGFR受體的功能，維持細(xì)胞生長。這類補(bǔ)償通路都是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的基礎(chǔ)，不過去年從麻省綜合醫(yī)院跳槽到加利福尼亞州南圣弗朗西斯科市Genentech公司的JefreySettleman認(rèn)為這些問題都很好解決。想要同時(shí)對付這兩條耐藥機(jī)制，有人就想到將EGFR受體抑制劑與MET受體抑制劑聯(lián)用的法子，有一些制藥公司也正是這么做的。Engelman介說最初的研究結(jié)果比較，有的研究發(fā)現(xiàn)有效，有的卻又發(fā)現(xiàn)無效。納什維爾范德比爾特－英格拉姆中心（anderbilt-IngramCancerCenter）的WilliamPao認(rèn)為問題之一就在于這種雞尾酒配方其實(shí)并沒有靶向T790M突變蛋白。Pao對另一藥物的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果更為樂觀。這是一種已經(jīng)獲準(zhǔn)上市的抗體類EGFR受體阻斷劑藥物——愛必妥（cetuximab）。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它對易瑞沙和特羅凱抵抗的肺癌患者療效良好。而且在小鼠試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)將愛必妥與其它藥物聯(lián)用可以有效縮小T790M突變肺癌腫瘤的體積。預(yù)計(jì)今年夏天可以初步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。圖4圖4肺癌細(xì)胞兩條耐藥途徑圖解。（A）圖中淺藍(lán)色球狀骨針代表抗肺癌藥物特羅凱，它可以阻斷EGFR受體向下游傳遞生長刺激信號。（B）特羅凱無法與T790MEGFR突變受體結(jié)合，所以不能發(fā)揮抗癌功效。（C）腫瘤細(xì)胞可以過表達(dá)另外一種受體MET蛋白，它可以代替EGFR的作用激活下游信號通路。黑色素瘤對PLX4032產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制則要復(fù)雜得多。9年前，Stratton研究小組在進(jìn)展期黑色素瘤患者人群中大約有一半的人都攜帶有同樣的BRAF突變蛋白，之后，Plexxikon公司開始了PLX4032的研發(fā)工作。BRAF蛋白是腫瘤細(xì)胞生長信號通路里的關(guān)鍵分子。由于PLX4032能夠特異性阻斷BRAF突變蛋白的作用，所以它能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長，而且只會抑制腫瘤細(xì)胞的生長，因此即使使用很高的劑量也不會帶來嚴(yán)重的毒副作用（詳見2009年12與18日《科學(xué)》Science）雜志第1619頁）。不過，麻省綜合醫(yī)院的KeithFlaherty（他同時(shí)也是這起臨床試驗(yàn)的之一）介說，服用PLX4032之后腫瘤會縮小，然而最終病情復(fù)發(fā)時(shí)卻沒有人感到驚訝。然而，令科學(xué)家們吃驚的是在他們對耐藥腫瘤組織進(jìn)行活檢之后發(fā)現(xiàn)，這些患者體內(nèi)的BRAF蛋白并沒有發(fā)生突變。相反，有好幾個(gè)科研小組最近都，他們發(fā)現(xiàn)了三條黑色素瘤細(xì)胞里完全不同的的耐藥途徑。這讓大家非常失望。不過也有好消息。上述三條耐藥途徑中有兩條都是通過同樣的機(jī)制達(dá)到耐藥作用的，即通過激活下游的MEK蛋白來補(bǔ)償生長信號通路。紀(jì)念斯隆-凱特琳中心的DavidSolit認(rèn)為，這說明將BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)用將會達(dá)到很好的治療效果。不過，F(xiàn)laherty認(rèn)為上述研究成果并不足以說明腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制，還需要開展的研究工作。他們希望開發(fā)出與PLX4032相似的BRAF抑制劑的葛蘭素史克公司能夠開展臨床試驗(yàn)研究，并查看BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)用的效果如何。Sawyers相信這將會在短短數(shù)年之內(nèi)明確雞尾酒療法究竟是否有效。另一種雞尾酒配方是將PLX4032和另一種紀(jì)念斯隆-凱特琳中心正在開發(fā)的免疫制劑聯(lián)用（詳見2010年10月22日《科學(xué)》Science）雜志第440頁）。其實(shí)在腫瘤研究歷史上，雞尾酒療法并不是什么新奇的事物。不過今天談到制，是一種非常理性的設(shè)計(jì)。盡管科研們?nèi)架S躍欲試，想看看新配方的功效如何，但首先還需要解決一些問題。首先是商業(yè)競爭的問題。有很多參與組成雞尾酒配方的藥物（它們抑制的信號通路都是最近才發(fā)現(xiàn)的）還都處于研發(fā)階段。制藥公司都不愿意同時(shí)對兩種尚未獲批上市藥物的療效進(jìn)行檢測，尤其是在其中一種藥物是另外一家公司產(chǎn)品的情況下更是如此。Flaherty介說，制藥公司尤其擔(dān)心在聯(lián)合用藥情況下，競爭對手產(chǎn)品的副作用會殃及他們自己的產(chǎn)品。不過Flaherty說：“手下全都樂意看到這種情況發(fā)生，因?yàn)檫@對科研的意義很大，但是制藥公司們可不這么認(rèn)為?！钡亲罱扑幑鹃g的合作成果卻讓Flaherty等人受到了很大的鼓舞。比如2009年，erck公司和AstraZeneca公司就達(dá)成了一項(xiàng)開創(chuàng)性的協(xié)議，他們決定共同開展臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)Merck公司的MEK抑制劑和PI3K/Akt抑制劑的功效。從那以后，的公司開始了這種合作項(xiàng)目。據(jù)賓夕法尼亞州北威爾士Merck公司的資深副兼腫瘤部門的D.GaryGilliland介制藥公司們開展合作的初衷不僅是為了克服耐藥性問題，他們還想驗(yàn)證一個(gè)更加激動人心的設(shè)想。該設(shè)想是指在細(xì)胞研究中早就發(fā)現(xiàn)，如果將針對兩條不同信號通路的藥物聯(lián)合使用，可能會起到意想不到的協(xié)同效應(yīng)。Gilliland還對食品與藥品監(jiān)督管理局最近的管理草案給予了極高的評價(jià)，這份新草案給聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)工作提供了非常大的度。Engelman提醒從事聯(lián)合用藥研究工作的科研還必須要面對一個(gè)現(xiàn)實(shí)，腫瘤細(xì)胞也是在不斷進(jìn)化的。Engelman科研小組在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》ScienceranslationalMedicine,STM）雜志上過一篇文章，介了他們對非小細(xì)胞肺癌的研究成果，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)化的情況非常復(fù)雜。Engelman小組對37例肺癌患者的活檢標(biāo)本進(jìn)行了分析，這些患者都是對易瑞沙和特羅凱耐藥，并且EGFR受體發(fā)生突變的患者。他們從這些活檢標(biāo)本中檢出了已知的耐藥突變，不過還發(fā)現(xiàn)了很多新的耐藥突變，而且在所有樣品中有30%是耐藥機(jī)制未知的。有些腫瘤細(xì)胞甚至完全“進(jìn)化”成了另外一種完全不同類型的肺癌，需要用完全不同的治療方案進(jìn)行治療。同時(shí)他們還對三名患者的治療過程進(jìn)行了，在治療過程中提取了多份樣品進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的確發(fā)生了改變。有些腫瘤細(xì)胞最開始出現(xiàn)了耐藥突變，可后來這些突變卻又了。Engelman，情況非常非常復(fù)雜，是現(xiàn)有的任何一種簡單機(jī)制都無法解釋清的。得非常清楚的問題，即聯(lián)合用藥的風(fēng)險(xiǎn)問題，尤其是情況患者只會耐受很短一段時(shí)間。Engelman認(rèn)為還是主要服用一種藥物，在其中間歇性的聯(lián)用其它藥物，希望這種折中的方案能夠奏效。根據(jù)Engelman他們在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表的表明，臨床醫(yī)生們需要在整個(gè)治療過程不斷的對患者進(jìn)行組織活檢，隨時(shí)根據(jù)出現(xiàn)的情Pao同意Engelman的觀點(diǎn)，但同時(shí)，他們還需要反復(fù)進(jìn)行試才能搞清楚這個(gè)問題。不過Sawyers等人，這個(gè)問題的答案實(shí)際上非常清楚，自從上世紀(jì)六七十年始使用聯(lián)合療法以來，已經(jīng)成功地戰(zhàn)勝了小兒白血病、霍杰金淋巴瘤以及癌等多種腫瘤。各大中心已經(jīng)開始在腫瘤患者治療過程中常規(guī)開展組織活檢，并對活檢標(biāo)本進(jìn)行分型分析了。不過他們主要采用的都是非手術(shù)式的，侵入性較小的活檢方式，比如穿刺活檢等等。Engelman認(rèn)為這是必須的，不能害怕多次活檢，因?yàn)椴拍苣[瘤研究們承認(rèn)，使用雞尾酒療法對抗腫瘤要比對抗多了。馬里蘭州巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)（JohnsHopkinsUniversityinBaltimore）腫瘤遺傳學(xué)家BertVogelstein，腫瘤和HIV完全不同。每一名患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞都各不相同，這一點(diǎn)就和的情況很不一樣。即便是在同一名患者體內(nèi)，腫瘤細(xì)胞的遺傳差異也非常大，要比一名患者體內(nèi)HIV的型差異高出好幾個(gè)數(shù)量級。正因?yàn)槿绱耍阅[瘤細(xì)胞要比HIV擁有豐厚得多的“耐藥儲備機(jī)制”，這其中有很多機(jī)制是今天還沒有發(fā)現(xiàn)的?！安恍业氖?，體內(nèi)有數(shù)十億個(gè)腫瘤細(xì)胞已經(jīng)準(zhǔn)備好了耐藥機(jī)制，但是每針對一條耐藥機(jī)制開發(fā)一種新藥平均就需要15年的時(shí)間?！眔gelstein說道。另外，ogelstein等人還提到，為了徹底清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，還需要在雞尾酒配方中加入針對干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞的藥物，因?yàn)檫@些腫瘤細(xì)胞是源源不斷產(chǎn)生新生腫瘤細(xì)胞的“工廠”。不過ogelstein也承認(rèn)，如果能夠?qū)崿F(xiàn)這一設(shè)想的話，將腫瘤變成一種可控的疾病是一件非常美妙的事情。聯(lián)合用藥方案的倡導(dǎo)者們都認(rèn)為這一天一定會到來的。紀(jì)念斯隆-凱特琳中心的NealRosen說：“在18個(gè)月以前，黑色素瘤還是完全不可控制的疾病，可現(xiàn)在呢？給一個(gè)機(jī)會吧?！笨拱┑南乱徊接?jì)這場抗癌大戰(zhàn)的勝負(fù)目前還難以判定?，F(xiàn)在正處在關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點(diǎn)上，過去近40年來的基礎(chǔ)科研成果第一次有機(jī)會能夠直接派上用場，投入到這場轟轟烈烈的大戰(zhàn)之中。有些藥物早期在某幾種腫瘤細(xì)胞里獲得的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)充分認(rèn)識到了腫瘤致病機(jī)制和進(jìn)展機(jī)制，找到腫瘤細(xì)胞致命弱據(jù)。腫瘤生物學(xué)方面的基礎(chǔ)研究工作絕對不能因此而放松下來。各種新發(fā)現(xiàn)續(xù)展現(xiàn)出它們應(yīng)有的光芒，幫助更好地認(rèn)識腫瘤細(xì)胞的分子機(jī)制，比如曾被廣泛研究的p53蛋白現(xiàn)在又發(fā)現(xiàn)在腫瘤代謝組學(xué)、染色質(zhì)調(diào)控以及非編碼RNA生物學(xué)等諸多領(lǐng)域里扮演了非常重要的角色。前面還有很多工作需要去做，很多成果等待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)，只有繼續(xù)加大對基礎(chǔ)科學(xué)研究的支持，才能最終贏得這場抗癌大戰(zhàn)。為了及時(shí)收集生命科學(xué)資訊、提高《生命奧秘》辦刊質(zhì)量，現(xiàn)面向從事生命科學(xué)或?qū)@學(xué)科有濃厚的科研、學(xué)生誠聘特約編輯（）。職位職責(zé) 要求具 組學(xué)、蛋白組學(xué)、生物信息學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等生命科學(xué)學(xué)科背景具備良好的生命科學(xué)前沿觸覺具備較高的外文文獻(xiàn)翻譯、編譯水平具備較強(qiáng)的選題策劃、資料搜集、組織能力，以及專業(yè)稿件撰寫能力具有高 ；或者擁有（正在攻讀）該領(lǐng)域的最 有意者請將個(gè)人簡歷發(fā)送至，對say制藥企業(yè)每年都會投入數(shù)十億的開發(fā)高技術(shù)含量的抗癌藥物，但是每年依舊有數(shù)百萬人死于各種。預(yù)防癌癥發(fā)生可能是一個(gè)簡單得多的方法。其實(shí)最有效的抗癌方法根本就不是什么高精尖的玩意，僅僅是戒煙和減肥就能起到非常好的防癌效果。很早就知道吸煙是一個(gè)高危因素，最近又發(fā)現(xiàn)肥胖（超重）也是一個(gè)因子，這兩大因素加起來幾乎與超

1、改掉招來腫瘤的壞毛病英國倫敦大學(xué)學(xué)院（UniversityCollegeLondon,UCL）的流行病學(xué)家MichaelMarmot，如果真要對腫瘤起到影響作用，那么衛(wèi)生就需要搞清楚哪些因素是導(dǎo)癥發(fā)生的原因，僅僅只告訴公眾肥胖和吸煙有害是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。這也就是說，我們需要找到新的方法，從而有效地幫助人們戒煙和減肥。需要修改政策，對公眾進(jìn)行引導(dǎo)，讓不健康的生活方式變得更昂貴、更麻煩，讓健康的生活方式能夠變得更便宜、更方便，這樣就能夠起到比較好的效果。還可以采取醫(yī)學(xué)干預(yù)的方式，比科研正在開發(fā)新的方法，比如尼古?。╪icotinevaccine）幫助煙民們戒煙。最近這幾十年來的很多科研項(xiàng)目都在關(guān)注飲食因素與腫瘤的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)進(jìn)食量的多少似乎和進(jìn)食的種類同樣重要，而且如果暴飲暴食危害會更大。（AmericanCancerSociet,ACS）曾對90萬人進(jìn)行過長達(dá)16年的，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)與食道癌、結(jié)腸癌、肝癌、膽囊癌、癌、腎癌、、宮體癌、宮頸癌、癌、胰、胃癌等各種的致死率之間存在著明顯的關(guān)聯(lián)。2003年，死于各種的患者中有1/7是與超重有關(guān)，在女性患者中這一比例更是高達(dá)1/52003年以來，涌現(xiàn)出了大量的表明體重與腫瘤之間存在著密切的聯(lián)系。其中由世界研究（orldCancerResearchFoundation）和特區(qū)（AmericanInstituteforCancerResearchinashingtonDC）進(jìn)行的研究最為全面。英國倫敦大學(xué)學(xué)院的Marmot也了一個(gè)由21名科學(xué)家組成的研究小組，對7000多例相關(guān)的研究項(xiàng)目進(jìn)行了總結(jié)，他們也發(fā)現(xiàn)超重與各種之間具有非常明確的直接聯(lián)系?？蒲校蠹覒?yīng)該盡可能保持身材苗條和活躍的心態(tài)，同時(shí)應(yīng)該盡可能避免飲用含糖飲料。為什么超重會導(dǎo)癥？科研們目前還沒有充分研究清楚。肥胖的機(jī)制可能是與的種類有關(guān)。比如，腹部脂肪