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關(guān)于糖尿病腎病診治第1頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五糖尿病腎病是一個(gè)綜合征持續(xù)白蛋白尿高血壓進(jìn)行性腎功能減退心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高概述第2頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五發(fā)病機(jī)制多個(gè)系統(tǒng)的不同基因多態(tài)性持續(xù)性高糖腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變細(xì)胞因子,生長(zhǎng)因子,趨炎癥反應(yīng)物質(zhì)產(chǎn)氧化應(yīng)激:OxidativeStress第3頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五高血糖細(xì)胞外液血漿和系膜蛋白糖基化膜選擇性腎血流量增生水份(細(xì)胞間液)基底膜增厚微量白蛋白尿超濾過(guò)腎臟超負(fù)荷糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理第4頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五I型(n=16)II型(n=16)Biesenbachetal.;NephrolDialTransplant(9),1994.糖尿病腎病的進(jìn)展速率
基線時(shí)蛋白尿>500mg/24小時(shí)和平均SCr為1.0mg/dl第5頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五6終末期腎臟病累計(jì)率(%)05101520253002468101214161820診斷為蛋白尿后的年數(shù)2型糖尿病診斷為蛋白尿發(fā)生終末期腎臟病的狀況Humphreyetal.AnnIntMed1989;111:788-796.第6頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五診斷需綜合分析,全面評(píng)價(jià),主要包括:臨床病理免疫病理分析并發(fā)癥第7頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五臨床診斷晨尿白蛋白/肌酐比值>30mg/g作為檢測(cè)微量白蛋白尿的篩選方法微量白蛋白尿可以是高血壓的表現(xiàn)30%的Ⅱ型糖尿病腎病病人可沒(méi)有視網(wǎng)膜病變20%糖尿病腎病病人可同時(shí)有原發(fā)性腎小球疾病,糖尿病病人有白蛋白尿而無(wú)視網(wǎng)膜病變者應(yīng)作腎活檢Ⅱ、Ⅲ期糖尿病腎病伴有紅細(xì)胞管型、白細(xì)胞或白細(xì)胞管型者需除外多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、HIV相關(guān)性腎病,亦需腎活檢。第8頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五DM病史數(shù)年(常在6~10年以上)出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿(UAE20~200μg/min或30~300mg/24h)24小時(shí)白蛋白總量是金指標(biāo),隨機(jī)尿樣應(yīng)作白蛋白/肌酐比值(ACR)ACR意義相當(dāng)于AER,敏感性90%,特異性84%,閾值:男性2.5mg/mmol;女性3.5mg/mmol
早期糖尿病腎病的診斷第9頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五T1DM:青春期后出現(xiàn)尿蛋白,合并視網(wǎng)膜病變。80%確診T2DM:出現(xiàn)尿蛋白,合并典型神經(jīng)病變,特別是體位性低血壓,有利診斷T2DM:伴腎功能減退有下列情況亦有利診斷腎影縮小相對(duì)出現(xiàn)晚高血壓難控制且對(duì)鹽特別敏感貧血出現(xiàn)較早
第10頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五DN鑒別診斷腎淀粉樣變性:偏振光顯微鏡下剛果紅染色呈紅綠色膜增生性腎炎:有結(jié)節(jié),常見(jiàn)不等量的系膜細(xì)胞插入呈雙軌樣改變肥胖相關(guān)性腎病:無(wú)結(jié)節(jié)性病變輕鏈沉積病:有結(jié)節(jié),血清中存在異常單克隆免疫球蛋白第11頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五DN鑒別診斷
DN合并腎臟病變,可能是DN或NDRD
NDRD(腎活檢證實(shí))比例10~85%,平均20~30%(T1DM5%;T2DM30%)病理種類(lèi)十分廣泛:幾乎包括所有原發(fā)的病理類(lèi)型,在歐洲以MN常見(jiàn),在亞洲以系膜增殖性腎炎和IgA腎病常見(jiàn);繼發(fā)性腎病,如LN、HBP、HSPN、RA(淀粉樣腎?。┑纫部梢?jiàn)第12頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五DN鑒別診斷
NDRD臨床表現(xiàn)
明顯血尿及管型,病史<10年突然出現(xiàn)大量蛋白尿,但腎功能良好且DM病情穩(wěn)定者突然出現(xiàn)腎功能急驟惡化,特別是無(wú)持續(xù)性蛋白尿者病史<10年,出現(xiàn)腎臟病變而無(wú)視網(wǎng)膜病變血清Ⅳ型膠原水平增高不明顯第13頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五2型糖尿病腎活檢指征病史小于5年無(wú)視網(wǎng)膜或周?chē)窠?jīng)病變第14頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五2型糖尿病伴微量白蛋白尿正?;蚪咏?1%(其中59%無(wú)視網(wǎng)膜病變)間質(zhì)病變33%典型糖尿病腎病26%53例腎活檢結(jié)果(KI,1999,52(S63):S40)第15頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五2型糖尿病伴蛋白尿、無(wú)視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病69%非糖尿病腎?。I炎)13%腎小球正常18%從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)資料無(wú)法區(qū)分93例腎活檢結(jié)果(KI,2000,58:1919)第16頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五2型糖尿病伴蛋白尿或腎病綜合征、無(wú)視網(wǎng)膜病變典型糖尿病腎病22%糖尿病腎病合并非糖尿病腎病28%非糖尿病腎病49%76例腎活檢結(jié)果
(NephrolDialTransplant2001,16(S6):S86)第17頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五2型糖尿病伴腎病綜合征糖尿病腎?。⊿cr148-526umol/L)28%糖尿病腎病合并非糖尿病腎病50%
(IgA腎病、紫癜腎)非糖尿病腎病22%
(膜性腎病、微小病變各2例)18例腎活檢結(jié)果(資料來(lái)源同上)第18頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五電鏡:早期診斷DN的主要手段基底膜增厚系膜基質(zhì)增多足突融合無(wú)電子致密物沉積第19頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五免疫熒光常見(jiàn)IgG、纖維蛋白、白蛋白在腎小球毛細(xì)血管壁上呈線樣沉積,有時(shí)還可見(jiàn)其他免疫球蛋白及補(bǔ)體成分有無(wú)白蛋白同時(shí)沉積是鑒別要點(diǎn)
第20頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素高血壓蛋白尿肥胖HbAIc高脂血癥吸煙基因多態(tài)性第21頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五高血壓1型糖尿病主要是舒張壓升高。1型糖尿病10年時(shí)高血壓發(fā)生率5%,20年30%,40年70%。無(wú)糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓。伴蛋白尿者血壓明顯高于無(wú)蛋白尿者,且隨蛋白尿增多而增高。2型糖尿病主要是收縮壓升高。診斷時(shí)40%已有高血壓,且半數(shù)無(wú)白蛋白尿。血壓高與GFR下降速度密切相關(guān)(MDRD研究),血壓越低下降速度越慢。腎自身調(diào)節(jié)血流和壓力的能力受損,全身血壓直接傳遞至腎小球內(nèi)。自主神經(jīng)病變,24h內(nèi)血壓變動(dòng)較大降血壓沒(méi)有最低值(閾值)。血壓與效果之間非“J”曲線。血壓低時(shí)生活質(zhì)量好。第22頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病GFR的影響0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P<0.05130/85140/90UntreatedHTNGFR(mL/min/year)平均動(dòng)脈壓MAP(mmHg)未治療的高血壓第23頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五糖尿病高血壓
高血壓的II型糖尿病病人
15.1MpatientsCardioMonitorData1999in7countriesUS,UK,France,Germany,Italy,Spain,&Japan高血壓病人95.6Mpatients
II型糖尿病病人17.7Mpatients第24頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五蛋白尿蛋白尿促進(jìn)腎病進(jìn)展(MDRD、REIN研究)伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍(BMJ,1987,294:1651)控制蛋白尿的閾值為0.6g/24h(KI,2001,59:702)降蛋白尿越快越好,REIN研究(Lancet,1999,354:352)第25頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五激活NFKBRANTES粘附因子細(xì)胞因子炎癥因子MCP-1激活ET血流動(dòng)力學(xué)障礙缺血腎臟損害功能減退進(jìn)展加速其他:轉(zhuǎn)鐵蛋白——氧化應(yīng)激LDLoxLDL—?jiǎng)用}硬化NH3—C5-9b—腎臟間質(zhì)病變蛋白尿第26頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五肥胖
肥胖病人伴有繼發(fā)性FSGS,其中50%發(fā)展至ESRD。服ACEI后6-12月有降蛋白尿作用的逃逸現(xiàn)象,且與體重增加有關(guān)。
Praga對(duì)肥胖者患各種腎病伴蛋白尿進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,其中半數(shù)為2型糖尿病。用低熱量正常蛋白質(zhì)飲食使體重降低基礎(chǔ)值的4.1±3%,尿蛋白減少30%,GFR穩(wěn)定。保持原有飲食習(xí)慣者蛋白尿增加,GFR降低。第27頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五HbAlc1型糖尿病HbAlc中位數(shù)為9.2%
HbAlc在下限者,GFR下降率為1.5ml/min/yr在上限者,GFR下降率為6.1ml/min/yr2型糖尿病未證實(shí)控制血糖與GFR下降有關(guān),但有一篇報(bào)告例外(NDT,1997,12:2015)2型糖尿病UKPDS研究顯示,將HbAlc控制在7.0%比7.9%可明顯降低微血管病的危險(xiǎn)性第28頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五高脂血癥增加周?chē)茏枇档托呐叛繐p害內(nèi)皮細(xì)胞功能LDL>130mg/dl開(kāi)始治療,目標(biāo)值<100mg/dl1型和2型糖尿病單因素分析證實(shí)血膽固醇水平與糖尿病進(jìn)展有關(guān)。多因素分析未能證實(shí)。第29頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五吸煙有報(bào)告吸煙促進(jìn)尿蛋白增多和GFR下降第30頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五ACE基因多態(tài)性DD型與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展有關(guān)。D等位基因比其他類(lèi)型嚴(yán)重。10年內(nèi)有95%進(jìn)入ESRD,透析后死亡率高。1型糖尿病DD型用ACEI治療無(wú)效。ID型與1、2型糖尿病并發(fā)腎病的敏感性無(wú)關(guān),但可預(yù)示腎病的嚴(yán)重性及進(jìn)展糖尿病腎病DD、ID型易患冠心病第31頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五預(yù)防一級(jí)預(yù)防:治療無(wú)白蛋白尿但具有危險(xiǎn)因素的病人二級(jí)預(yù)防:治療具有發(fā)生糖尿病腎病的高危險(xiǎn)因素—如微量白蛋白尿病人三級(jí)預(yù)防:已有糖尿病腎病防止或延緩發(fā)展至ESRD第32頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五一級(jí)預(yù)防:控制血壓和血糖第33頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五糖尿病與高血壓高血壓并糖尿病
心血管病死亡率增加2倍以上高血壓死亡者10%患有糖尿病糖尿病患者44%的死因與高血壓有關(guān)糖尿病并發(fā)癥35-75%與高血壓有關(guān)第34頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五2型糖尿病患者高血壓的患病率蛋白尿正常(UAE30mg/天)微量白蛋白尿(UAE30-300mg/天)大量白蛋白尿(UAE300mg/天)所有患者TarnowLetal.DiabetesCare1994;17:1247-1251.高血壓定義為: 血壓3140/90mmHg;UAE:尿白蛋白排泄率高血壓患病率(%)05010071909380n=323n=151n=75n=549第35頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五控制血壓UKPDS38研究(BMJ1998,317:703)目的:嚴(yán)格控制血壓是否減少糖尿病的合并癥和死亡率資料與方法:1148例高血壓及2型糖尿病病人嚴(yán)格控制血壓組,BP144/82±14/7mmHgCaptopril25-100mg/d(n=400)或Atenolol50-100mg/d(n=358)非嚴(yán)格控制血壓組BP154/87±16/7mmHg(P<0.0001)不用ACEI或β-B(n=390)結(jié)果:嚴(yán)格組6年后UAE≥50mg/L為20.3%
非嚴(yán)格組為28.5%(P=0.0085)發(fā)生微量白蛋白尿的危險(xiǎn)性降低29%(P=0.009)發(fā)生蛋白尿的危險(xiǎn)性降低39%(P=0.061)
ACEI與β-B無(wú)差別第36頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五控制血壓目標(biāo)血壓正常偏高者135/85mmHg比120/80mmHg發(fā)生終末期腎衰危險(xiǎn)性高兩倍血壓超過(guò)130/85mmHg開(kāi)始使用降壓藥(JointNationalCommittee,JNC提出)根據(jù)24h尿蛋白結(jié)果
>1g者125/75mmHgMABP92mmHg≤1g者130/80mmHgMABP97mmHg
(MDRD提出)第37頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五目標(biāo)血壓越低,腎功能衰退越慢BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.平均動(dòng)脈壓(mmHg)GFR下降
(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p<0.05對(duì)2型糖尿病腎病超過(guò)3年的研究結(jié)果第38頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五控制血糖第39頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五確定強(qiáng)化血糖控制是否會(huì)降低2型糖尿病病人臨床并發(fā)癥的發(fā)生評(píng)價(jià)各種治療方法對(duì)治療2型糖尿病的相對(duì)效果
病人分別接受單純飲食控制或氯磺丙脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、胰島素或二甲雙胍
(僅肥胖病人)的治療
5102名新診斷的無(wú)癥狀2型糖尿病人入選,4209名被隨機(jī)進(jìn)行治療,平均隨訪11年設(shè)計(jì)英國(guó)前瞻性糖尿病研究
TheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)目的病人第40頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)微白蛋白尿發(fā)生率下降33%臨床蛋白尿發(fā)生率下降56%微血管并發(fā)癥下降35%第41頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五UKPDS后續(xù)研究結(jié)果Stratton:HbAc1從5%升到11%的模型分析MI患病率增加2倍微血管患病率增加10倍第42頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五糖尿病預(yù)防計(jì)劃(DPP)
二甲雙胍850mgBid1073例
對(duì)照組1082例平均隨訪2.8年與對(duì)照組相比,發(fā)生DM危險(xiǎn)性下降31%第43頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五糖尿病控制與并發(fā)癥的研究(DCCT)目的研究血糖控制對(duì)1型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展
的影響設(shè)計(jì)病人被隨機(jī)分配至傳統(tǒng)治療組或使用胰島素
(多次注射、滴注泵)并進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)的強(qiáng)化治療組病人1441例1型糖尿病人,平均隨訪6.5年NEnglJMed.1993;329:977-986.第44頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五DCCT:強(qiáng)化血糖控制
降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展
并發(fā)癥 危險(xiǎn)性下降(%) 可信區(qū)間(95%)視網(wǎng)膜病變出現(xiàn) 76 62-85(一級(jí)預(yù)防)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 54 39-66(二級(jí)預(yù)防)尿白蛋白排泄(mg/24hr) 40 39 21-52 300 54 19-745年中臨床腎病* 60 38-74*除外了開(kāi)始時(shí)就患有臨床期腎病的病人,N=1441
HoodwertBJetal,CleveGlinJMed,1994;61:34-37第45頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五DCCT研究還顯示嚴(yán)格控制血壓使微量白蛋白尿的發(fā)生率降低39%,白蛋白尿的發(fā)生率降低54%。但在一級(jí)預(yù)防中仍有16%,二級(jí)預(yù)防中有26%發(fā)生微量白蛋白尿,且后果在3年后出現(xiàn),說(shuō)明還需要其他措施。第46頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五血糖控制的目標(biāo)值空腹血糖FPG<6mmol/L餐后2h血糖PPG<7.8mmol/L糖化血紅蛋白HbA1C<7%,最好達(dá)6.5%或以下第47頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五HbA1c的目標(biāo)值(UKPDS結(jié)果)
第48頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五二級(jí)預(yù)防第49頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦
糖尿病治療標(biāo)準(zhǔn)伴有白蛋白尿者,選用ACEI或ARB1型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿,無(wú)論有無(wú)高血壓,首選ACEI2型糖尿病伴有微量白蛋白尿或白蛋白尿首選ARB對(duì)一類(lèi)藥物不能耐受時(shí),可換另一類(lèi)藥物第50頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五控制蛋白尿?qū)?2個(gè)臨床研究共698例1型糖尿病伴微量白蛋白尿應(yīng)用ACEI隨訪一年進(jìn)行薈萃分析表明:與安慰劑組相比,進(jìn)展至白蛋白尿的危險(xiǎn)性降低62%。OR0.38(95%CI,0.25-0.57)(AnnInternMed2001,134:370)。血壓正常的2型糖尿病伴微量白蛋白尿病人應(yīng)用ACEI后僅有12%發(fā)展至白蛋白尿,安慰劑組為42%。治療后2年UAE比安慰劑組低50%,蛋白尿轉(zhuǎn)陰者比安慰劑組大3倍。ACEI的作用持久(8年),且可使GFR維持正常。ACEI+ARB的降壓降蛋白尿效果優(yōu)于單一用藥。第51頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五對(duì)血壓高的2型糖尿病伴微量白蛋尿病人,一年內(nèi)ACEI治療效果優(yōu)于長(zhǎng)效雙氫吡啶類(lèi)CCB。4年后二者的效果相同。第52頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五ARB通過(guò)非血流動(dòng)力學(xué)途徑延緩腎病進(jìn)展第53頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五AⅡAT1RTGF-β1細(xì)胞外基質(zhì)成份↑mRNA金屬蛋白酶↓金屬蛋白酶抑制劑↑膠原降解↓膠原沉積細(xì)胞外基質(zhì)↑AⅡ?qū)е履I小球硬化的非血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制第54頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五TGF-β上皮細(xì)胞凋亡上皮細(xì)胞向系膜細(xì)胞移形足突細(xì)胞凋亡腎小管退變成纖維細(xì)胞活化系膜細(xì)胞活化內(nèi)皮細(xì)胞凋亡足突細(xì)胞缺失腎小管萎縮內(nèi)皮細(xì)胞存活↓間質(zhì)基質(zhì)↑系膜基質(zhì)↑內(nèi)皮細(xì)胞存活↓腎小球毛細(xì)血管叢粘連小管周?chē)?xì)血管喪失腎小球毛細(xì)血管喪失小管間質(zhì)纖維化腎單位喪失腎小球硬化腎單位進(jìn)行性喪失過(guò)程中TGF-β介導(dǎo)的特異性細(xì)胞病理機(jī)制第55頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五控制血糖嚴(yán)格控制血糖在短期內(nèi)未看到明顯效果,但UKPDS研究隨訪15年,以發(fā)生蛋白尿和Scr增加1倍為終點(diǎn),顯示有明顯效果。第56頁(yè),共66頁(yè),2022年,5月20日,16點(diǎn)14分,星期五三級(jí)預(yù)防低蛋白飲食低蛋白飲食(<0.8g/kg/d)可明顯降低尿蛋白的排泄率,延緩腎衰進(jìn)展,OR0.56(95%CI,0.40-0.77)第
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