工業(yè)藥劑學(xué) 第十一章 固體分散體、包合物和微囊課件

第十一章固體分散體、包合物和微型膠囊第十一章固體分散體、包合物和微型膠囊一、概述

1、概念

固體分散體(固體分散物，soliddispersion，SD)

：將難溶性藥物高度分散在另一固體載體中形成的分散體。固體分散技術(shù)：制備固體分散體的技術(shù)。藥物在分散體中的狀態(tài)：分子、膠態(tài)、微晶、無定形狀態(tài)

膠囊劑、片劑、軟膏劑、栓劑以及注射劑等中間體制成一、概述1、概念膠囊劑、片劑、軟膏劑、中間體制成2、固體分散體的特點(diǎn)※（1）優(yōu)點(diǎn)①增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率。②延緩或控制藥物釋放。③提高藥物的穩(wěn)定性。④掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば?。⑤降低毒副作用。?）缺點(diǎn)①藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性不高，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象；②滴丸作為固體分散體，目前基質(zhì)和冷卻劑的種類還有限。2、固體分散體的特點(diǎn)※二、固體分散體的常用載體

優(yōu)良載體具備的條件：對(duì)藥物有較強(qiáng)的分散能力增溶型載體應(yīng)既溶于水又溶于有機(jī)溶劑具有物理、化學(xué)和熱穩(wěn)定性不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不影響藥物的療效及穩(wěn)定性無不利的生理活性及不良反應(yīng)價(jià)廉易得二、固體分散體的常用載體優(yōu)良載體具備的條件：二、固體分散體的常用載體水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料聚乙二醇聚維酮泊洛沙姆有機(jī)酸類糖類與醇類尿素其他親水性材料乙烯聚合物纖維素衍生物纖維素類聚丙烯酸樹脂類脂質(zhì)類纖維素類聚丙烯酸樹脂類分類二、固體分散體的常用載體水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載1、水溶性載體材料

(1)

聚乙二醇（PEG）規(guī)格：Mr=1500-20000（PEG-4000、PEG-6000）特性：熔點(diǎn)較低（55-65℃），毒性小，在胃腸道內(nèi)易于吸收，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍，不干擾藥物的含量分析，能顯著增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。應(yīng)用：特別適于融熔法制備固體分散體；

不適于共沉淀法制備固體分散體；油類藥物，宜選用分子量更高的PEG類作載體。1、水溶性載體材料(1)聚乙二醇（PEG）1、水溶性載體材料-PEG

分散藥物的機(jī)制：

熔融狀態(tài)下，每個(gè)分子的兩個(gè)平行的螺旋狀鍵展開形成→分子分散體或分子分散的固態(tài)溶液增溶作用的相關(guān)因素：

藥物/PEG的比例量制備方法

藥物/PEG系統(tǒng)PEG類存在的問題：

少數(shù)情況下，在熱融熔法制備過程中PEG會(huì)出現(xiàn)穩(wěn)定性問題固體分散體制成合格的劑型難度大1、水溶性載體材料-PEG分散藥物的機(jī)制：1、水溶性載體材料

（2）聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）規(guī)格：PVPK-15、PVPK-30、PVPK-90特性：無定形高分子聚合物，對(duì)熱的化學(xué)穩(wěn)定性好，（但加熱到150℃時(shí)變色），熔點(diǎn)較高，易溶于水和多種有機(jī)溶劑。應(yīng)用：宜用溶劑法制備固體分散物不宜采用熔融法

1、水溶性載體材料（2）聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）1、水溶性載體材料-PVP

分散藥物的機(jī)制：制備共沉淀物時(shí),由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，黏度增大而抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物形成非結(jié)晶性無定形物。抑制結(jié)晶作用的相關(guān)因素：PVP的鏈長度隨PVP鏈的增長：黏度增加，水中溶解度變差。藥物/PVP的比例量PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。藥物與PVP的相互作用藥物-PVP形成氫鍵的能力與其Mr有關(guān)。存在的問題：PVP易吸濕而析出藥物結(jié)晶。

1、水溶性載體材料-PVP分散藥物的機(jī)制：1、水溶性載體材料

(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物）

易溶于水，能與許多藥物形成→空隙固溶體。增加藥物溶出的效果明顯大于PEG載體。是個(gè)較理想的速效固體分散體的載體。采用熔融法或溶劑法制備固體分散體

(4)有機(jī)酸類：枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸

分子量較小，易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，多形成→低共熔物。

1、水溶性載體材料(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物1、水溶性載體材料

（5）糖類與醇類右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG類高分子做成聯(lián)合載體。甘露酸、山梨醇、木糖醇：水溶性強(qiáng)，毒性小;適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物。(分子中有多個(gè)羥基，可與藥物以氫鏈結(jié)合生成固體分散體)

（6）

尿素：極易溶解于水，在多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解，穩(wěn)定性高。

（7)其他親水性材料

①乙烯聚合物：聚乙烯醇（PVA）、PVP-PVA、PVPP

②纖維素衍生物：HPC、HPMC

1、水溶性載體材料（5）糖類與醇類2、難溶性載體材料

(1)纖維素類：乙基纖維素(EC)

溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多數(shù)有機(jī)溶劑。應(yīng)用：多用乙醇為溶劑；采用溶劑法制備。(2)聚丙烯酸樹脂類：（甲基丙烯酸共聚物）

含季銨基的聚丙烯酸樹脂（滲透型）(包括Eudragit

RL100、Eudragit

RS100)。在胃液中可溶脹（不溶解），在腸液中不溶；(3)脂質(zhì)類：膽固醇、β-谷甾醇、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等。

采用熔融法制備。2、難溶性載體材料(1)纖維素類：乙基纖維素(EC)(1)纖維素類醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)：HP55、HP50羧甲基乙基纖維素(CMEC)⑵聚丙烯酸樹脂類（甲基丙烯酸酯共聚物）EudragitL、EudragitS（相當(dāng)于Ⅱ號(hào)及Ⅲ號(hào)）分別在pH值大于6和７的介質(zhì)中溶解，用乙醇溶解，用溶劑法制備固體分散體。3、腸溶性載體材料(1)纖維素類3、腸溶性載體材料三、固體分散體的類型

簡單低共熔混合物固體溶液共沉淀物按藥物與載體材料的互溶情況分類連續(xù)性固體溶液非連續(xù)性固體溶液分類按溶質(zhì)分子在溶劑中的晶體結(jié)構(gòu)分類

填充型固體溶液置換型固體溶液三、固體分散體的類型簡單低共熔固體溶液共沉淀物按藥物與載體1、簡單低共熔混合物(Simpleeutecticmixture)

藥物與載體以適當(dāng)?shù)谋壤?，在較低的溫度下熔融，得到完全混合的液體，攪勻、速冷固化而成。藥物分散狀態(tài)：以微晶形式均勻分散在載體材料中（物理混合體）。

低共熔組分比：最低共熔點(diǎn)時(shí)藥物與載體之比。

固體分散體的類型1、簡單低共熔混合物(Simpleeutecticmix

2、固體溶液(Solidsolution)分散物具有類似于溶液的分散性質(zhì)。藥物分散狀態(tài)：以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散。⑴按藥物與載體材料的互溶情況分為①連續(xù)性固體溶液：藥物可以任何比例與載體互溶。②非連續(xù)性固體溶液：一組分在另組分中的溶解度有限。⑵按溶質(zhì)分子在溶劑中的分布方式分為①置換型固體溶液：一種分子可以代替另一種分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)。②填充型固體溶液：一種分子只能填充進(jìn)入另一分子晶格結(jié)構(gòu)的空隙中。

固體分散體的類型2、固體溶液(Solidsolution)固體分散體的3、共沉淀物(也稱共蒸發(fā)物，coerecipitates)藥物與載體材料二者以恰當(dāng)比例而形成。藥物分散狀態(tài)：非結(jié)晶性無定形物。常用多羥基化合物作載體。例如：枸櫞酸、蔗糖、PVP、葡萄糖、木糖醇固體分散體的類型3、共沉淀物(也稱共蒸發(fā)物，coerecipitates)固※（一）、速釋原理1、改變藥物的分散狀態(tài)增加藥物的分散度：藥物呈極細(xì)的膠體和超細(xì)微粒狀態(tài)形成高能狀態(tài)：藥物呈無定型或壓穩(wěn)定狀態(tài)

2、載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用載體材料可提高藥物的可潤濕性載體材料保證了藥物的高度分散性載體材料對(duì)藥物有抑晶性

四、固體分散體的速效和緩釋原理

※（一）、速釋原理四、固體分散體的速效和緩釋原理（二）緩釋原理

釋藥原理類似于骨架型制劑。

載體材料：

水不溶性材料、腸溶性材料、脂質(zhì)等。

獲得理想的緩釋效果的方法：

加入PEG、PVP、HPC等水溶性致孔劑（增加滲透，調(diào)節(jié)藥物釋放速率）。固體分散體的速釋和緩釋原理

（二）緩釋原理固體分散體的速釋和緩釋原理五、固體分散體的制備方法

熔融法

溶劑法溶劑-熔融法分類噴霧(冷凍)干燥法

研磨法五、固體分散體的制備方法熔融法溶劑法溶劑-熔融法分類噴霧藥物+載體載體混合熔融加熱加入藥物熔融狀混合物水（油）浴攪拌劇烈攪拌迅速冷卻置鋼板上冰水冷空氣驟冷固體分散體固體分散體放置變脆適當(dāng)溫度1、熔融法藥物+載體載體混合熔融加熱加入藥物熔融狀混合物水（油）浴攪拌2、溶劑法藥物+載體有機(jī)溶劑溶解藥物載體有機(jī)溶劑溶解溶解混合除去有機(jī)溶劑固體分散體2、溶劑法藥物+載體有機(jī)溶劑溶解藥物載體有機(jī)溶劑溶解溶解混合藥物3、溶劑-熔融法有機(jī)溶劑5%-10%溶解加入載體混合蒸去有機(jī)溶劑按熔融法操作固體分散體藥物3、溶劑-熔融法有機(jī)溶劑5%-10%溶解加入載體混合蒸去4、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥除盡溶劑即得固體分散體。5、研磨法將藥物與載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。4、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法六、固體分散體的驗(yàn)證

熱分析法

X射線衍射法紅外光譜法物相鑒別核滋共振譜法

溶出速率測定

差示熱分析法（DTA）

差示掃描量熱法（DSC）方法六、固體分散體的驗(yàn)證熱分析法X射線衍射法紅外光譜法物相鑒

1、熱分析法差示熱分析法（差熱分析）

（differentialthermalanalysis，

DTA）試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度的變化關(guān)系。差示掃描量熱法（差動(dòng)分析）（differentialscanningcalorimetery

DSC)

試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用溫度補(bǔ)償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對(duì)溫度的變化關(guān)系。六、固體分散體的驗(yàn)證1、熱分析法六、固體分散體的驗(yàn)證

DTA圖譜—差熱曲線DSC圖譜—差動(dòng)曲線橫坐標(biāo)溫度T溫度T縱坐標(biāo)試樣與參比物的溫度差熱量變化率ΔT＝Ts-TrDh/dt

曲線上出現(xiàn)的差熱峰與測試物反應(yīng)時(shí)吸熱或放熱有關(guān)。若固體分散體為測試物，主要測試其是否有藥物晶體的吸熱峰，或測量其吸熱峰面積的大小并與物理混合物進(jìn)行比較，可以考察其藥物在載體中的分散程度。

六、固體分散體的驗(yàn)證DTA圖譜—差熱曲線DSC圖譜—差

2、X射線衍射法(X—raydiffraction)

每一種物質(zhì)的結(jié)晶都有其特定的結(jié)構(gòu)，衍射圖也都有特征峰。定性地鑒別固體分散體中藥物分布情況：若有藥物晶體存在，則在衍射圖上就有這種藥物晶體的衍射特征峰存在。了解固體分散體的分散性質(zhì):

比較藥物、載體、藥物與載體機(jī)械混合物和固體分散體的x射線衍射圖譜。了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大?。?/p>

物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡單疊加，衍射峰位置及強(qiáng)度無改變；藥物在固體分散體中以無定形狀態(tài)存在時(shí)，藥物的結(jié)晶衍射峰消失。六、固體分散體的驗(yàn)證2、X射線衍射法(X—raydiffraction)

3、紅外光譜法紅外光譜法主要用于確定固體分散體中是否有復(fù)合物形成或其他相互作用。無相互作用：固體分散體的紅外圖譜應(yīng)與其物理混合物相同。形成復(fù)合物或有強(qiáng)氫鍵作用：藥物和載體的某些吸收峰消失或產(chǎn)生位移。

4、核滋共振譜法

主要用于確定固體分散體中有無分子間或分子內(nèi)相互作用。

5、溶出速率測定

藥物制成固體分散體后，溶解度和溶出速率會(huì)改變。難溶性藥物制成固體分散體后其溶出速率一般比原藥快。六、固體分散體的驗(yàn)證3、紅外光譜法六、固體分散體的驗(yàn)證第二節(jié)包合物一、概述包合物概念：包合物（Inclusioncompound）是一種分子被包藏在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)中而形成的復(fù)合物。包合過程是物理過程而不是化學(xué)過程，這種包合并不以化學(xué)鍵結(jié)合為特征，屬于一種非鍵型絡(luò)合物。第二節(jié)包合物一、概述具有包合作用的外層分子稱為主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為客分子。包合物的類型:

①管狀包合物：是由一種分子構(gòu)成管狀或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。尿素、環(huán)糊精、去氧膽酸等均能與客分子形成管狀包合物。具有包合作用的外層分子稱為主分子(hostmolec

②層狀包合物某些表面活性劑能形成層狀的膠團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入膠團(tuán)時(shí)就構(gòu)成了層狀包合物。例如月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。②層狀包合物某些表面活性劑能形成層狀的膠團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入膠團(tuán)③籠狀包合物是客分子進(jìn)入由幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成的包合物。其空間完全閉合且包接過程為非化學(xué)結(jié)合，包合物的形成主要取決于主分子和客分子的大小。

③籠狀包合物是客分子進(jìn)入由幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成的包④單分子包合物：

單分子包合物由單一的主分子和單一的客分子形成包合物。例如環(huán)糊精（CD）常用為單一的主分子，它具有管狀的空洞。⑤分子篩包合物或高分子包合物：

此類包合物主要有沸石、糊精、硅膠等。原子排列成三面體配位體：形成籠狀或筒狀空洞，包接客分子而形成高分子包合物。④單分子包合物：單分子包合物由單一的主分子和單一的客二、包合材料（一）

環(huán)糊精環(huán)糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由6~12個(gè)葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。常見的環(huán)糊精是有6（或7、8）個(gè)葡萄糖分子通過1，4苷鍵連接而成，分別稱為α-CD、β-CD、γ-CD。二、包合材料（一）

環(huán)糊精?-CD的環(huán)狀構(gòu)型

?-CD的環(huán)狀構(gòu)型CD的分子構(gòu)型比較特殊，呈上窄下寬中空的環(huán)筒狀。環(huán)筒外面是親水性的表面，內(nèi)部則是一個(gè)具有一定尺寸的疏水管腔，可以依據(jù)空腔大小進(jìn)行分子識(shí)別。CD對(duì)酸較不穩(wěn)定，對(duì)堿、熱和機(jī)械作用都相當(dāng)穩(wěn)定，與某些有機(jī)溶劑共存時(shí)，能形成復(fù)合物而沉淀?？衫肅D在不同溶劑中的溶解度不同而進(jìn)行分離。工業(yè)藥劑學(xué)第十一章固體分散體、包合物和微囊課件環(huán)糊精包封藥物的立體結(jié)構(gòu)

環(huán)糊精包封藥物的立體結(jié)構(gòu)β-CD在室溫下水中溶解度僅為1.85%，其水溶性比沒有環(huán)合的低聚糖同分異構(gòu)體要低得多，其原因是：β-CD是晶體,其晶格能高，故水溶性差；β-CD的仲羥基形成分子內(nèi)氫鍵，使其與周圍水分子形成氫鍵的可能性下降，故水溶性差。工業(yè)藥劑學(xué)第十一章固體分散體、包合物和微囊課件通過對(duì)β-CD分子進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，破壞β-CD的晶格結(jié)構(gòu)（使晶體變成易溶于水的無定形結(jié)構(gòu)）；減少仲羥基的數(shù)目（如進(jìn)行取代反應(yīng)等），可以大大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生物的水溶性較大）。通過對(duì)β-CD分子進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，各種環(huán)糊精的一般性質(zhì)

各種環(huán)糊精的一般性質(zhì)

?-CD在不同溫度的水中溶解度溫度（℃）20406080100溶解度（g/L）183780183256?-CD在不同溫度的水中溶解度2040608010018（二）環(huán)糊精衍生物由于在β-CD的圓筒兩端有7個(gè)伯羥基和14個(gè)仲羥基，其分子內(nèi)（或分子間）的氫鍵阻止水分子的水化，使β-CD水溶性較小。如果將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團(tuán)引入到β-CD分子中與羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng)（例如形成羥丙基-β-CD），可以破壞分子內(nèi)氫鍵的形成，使β-CD的理化性質(zhì)特別是水溶性發(fā)生顯著改變。（二）環(huán)糊精衍生物由于在β-CD的圓筒兩端有7個(gè)伯羥基和1

β-環(huán)糊精的衍生物

β-環(huán)糊精三、包合作用的影響因素（一）藥物極性的影響（二）藥物與環(huán)糊精的比例（三）包合作用競爭性三、包合作用的影響因素（一）藥物極性的影響（一）藥物極性的影響

在環(huán)糊精的空洞內(nèi)，非極性客分子更容易與疏水性空洞相互作用，因此疏水性藥物、非解離型藥物易被包合。（一）藥物極性的影響在環(huán)糊精的空洞內(nèi)，非極性客分子（二）藥物與環(huán)糊精的比例包合物不僅在水和有機(jī)溶劑中能形成，而且在固態(tài)中也能形成。包合物以溶液態(tài)存在時(shí)，客分子在主分子的空穴內(nèi)；包合物以晶體存在時(shí)，客分子不一定都在空穴內(nèi)，也可以在晶格空隙中。一般情況下，當(dāng)主、客分子的摩爾比為1:1時(shí)，會(huì)形成較穩(wěn)定的單分子化合物。（二）藥物與環(huán)糊精的比例包合物不僅在水和有機(jī)溶劑中能形成，而（三）、包合作用的競爭性

包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）與客分子藥物處于一種動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)：CD+GCD·G

KR

KD式中：KR為結(jié)合速度常數(shù)，KD為解離速度常數(shù)。從式中可知：環(huán)糊精CD的濃度越高，包合物CD·G的生成量越大，最終客分子G幾乎被完全包合（達(dá)到飽和狀態(tài)）。在制備包合物時(shí)，其它物質(zhì)或有機(jī)溶劑會(huì)與客分子產(chǎn)生競爭包合（或?qū)⒃衔镏械乃幬镏脫Q出來），影響包合效果。（三）、包合作用的競爭性包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的四、常用的包合技術(shù)（方法）飽和水溶液法研磨法超聲波法冷凍干燥法噴霧干燥法液-液或氣-液法（最常用的方法為前三者）

四、常用的包合技術(shù)（方法）飽和水溶液法（1）飽和水溶液法

將環(huán)糊精飽和水溶液與藥物或揮發(fā)油按一定的比例混合，在一定溫度和一定時(shí)間條件下攪拌、振蕩，經(jīng)冷藏、過濾、干燥，即得環(huán)糊精的包合物。制備條件：①影響包合率的主要因素有投料比、包合溫度、包合時(shí)間、攪拌方式等；②客分子為油時(shí)，一般認(rèn)為投料比為β-CD:油=6:1時(shí)，包合效果比較理想;③包合時(shí)間30分鐘以上。（1）飽和水溶液法將環(huán)糊精飽和水溶液與藥物或揮發(fā)油按一定的

（2）研磨法

環(huán)糊精中加入2-5倍量的水研勻，加入客分子藥物量，在研磨機(jī)中充分混勻研磨成糊狀，經(jīng)低溫干燥，溶劑洗滌，再干燥，即得包合物。在工業(yè)化大生產(chǎn)中，目前采用膠體磨研磨制備包合物。（2）研磨法

（3）超聲波法

將環(huán)糊精飽和水溶液中加入客分子藥物，混合后用超聲波處理，將析出沉淀溶劑洗滌、干燥，即得穩(wěn)定的包合物。（3）超聲波法（4）冷凍干燥法和噴霧干燥法

對(duì)受熱干燥過程中易分解且易溶于水的藥物，可以采用冷凍干燥的方法制備包合物。噴霧干燥法適用于遇熱較穩(wěn)定、難溶性或疏水性藥物。（4）冷凍干燥法和噴霧干燥法對(duì)受熱干燥過程中易分解且易溶于第三節(jié)微型膠囊一、概述1、概念系利用天然或合成的高分子材料(囊材)作為囊膜壁殼，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊。2、藥物微囊化的應(yīng)用特點(diǎn)（1）掩蓋藥物的不良?xì)馕都拔兜溃?）提高藥物的穩(wěn)定性（3）防止藥物在胃腸道失活（4）防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性（5）使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存（6）減少復(fù)方藥物的配伍變化（7）制成緩釋或控釋藥物（8）使藥物濃集于靶區(qū)（9）可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊第三節(jié)微型膠囊一、概述二、囊心物

天然的高分子材料：（1）明膠（2）阿拉伯膠（3）海藻酸鹽（4）淀粉半合成高分子材料：（1）羧甲基纖維素鹽（2）鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)（3）乙基纖維素(EC)（4）羥丙基甲基纖維素(HPMC)（5）甲基纖維素(MC)

合成高分子材料：聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、PVP、聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸羥乙酯等。近年來，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重視并得到廣泛的應(yīng)用。如聚酯類、聚酯聚醚類、聚氨基酸類、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物以及ε－己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物等，目前用于注射與植入，可在體內(nèi)降解。二、囊心物 三、藥物微囊化方法

(一)物理化學(xué)法單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。

1.單凝聚法以一種高分子化合物為囊材，囊心物分散其中，然后加入凝聚劑，如乙醇、丙醇等強(qiáng)親水性非電解質(zhì)或硫酸鈉溶液、硫酸銨溶液等強(qiáng)親水性電解質(zhì)。由于囊材膠粒水合膜中的水與凝聚劑結(jié)合，致使體系中囊材的溶解度降低而凝聚形成微囊。三、藥物微囊化方法

(一)物理化學(xué)法2.復(fù)凝聚法利用兩種具有相反電荷的高分子材料為囊材，將囊心物分散(混懸或乳化)在囊材的水溶液中，在一定條件下，相反電荷的高分子互相交聯(lián)形成復(fù)合囊材，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。3.溶劑非溶劑法在聚合物溶液中，加入一種對(duì)該聚合物不溶的液體(稱非溶劑)，引起相分離而將藥物包成微囊。4.改變溫度法無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。5.液中干燥法(in-liquiddrying)

從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法。2.復(fù)凝聚法利用兩種具有相反電荷的高分子材料為囊材，將囊（二）物理機(jī)械法

1.噴霧干燥法

2.噴霧凍凝法3.空氣懸浮法4.多孔離心法（三）化學(xué)法

1.界面縮聚法2.輻射化學(xué)法（二）物理機(jī)械法六、微囊中藥物的釋放(一)微囊中藥物釋放的機(jī)制

1.透過囊壁擴(kuò)散

2.囊壁的溶解

3.囊壁的消化降解六、微囊中藥物的釋放(一)微囊中藥物釋放的機(jī)制

(二)微囊藥物釋放速率及其影響因素

1.微囊的粒徑2.囊壁的厚度3.囊壁的物理化學(xué)性質(zhì)4.藥物的性質(zhì)5.附加劑的影響6.微囊制備的工藝條件7.PH的影響8.溶出介質(zhì)離子強(qiáng)度的影響(二)微囊藥物釋放速率及其影響因素七、微囊質(zhì)量的評(píng)定1.微囊的形態(tài)與粒徑2.微囊的載藥量與包封率3.微囊藥物的釋放速率4.微囊中藥物的含量5.有害有機(jī)溶劑的限度檢查七、微囊質(zhì)量的評(píng)定1.微囊的形態(tài)與粒徑工業(yè)藥劑學(xué)第十一章固體分散體、包合物和微囊課件第十一章固體分散體、包合物和微型膠囊第十一章固體分散體、包合物和微型膠囊一、概述

1、概念

固體分散體(固體分散物，soliddispersion，SD)

：將難溶性藥物高度分散在另一固體載體中形成的分散體。固體分散技術(shù)：制備固體分散體的技術(shù)。藥物在分散體中的狀態(tài)：分子、膠態(tài)、微晶、無定形狀態(tài)

膠囊劑、片劑、軟膏劑、栓劑以及注射劑等中間體制成一、概述1、概念膠囊劑、片劑、軟膏劑、中間體制成2、固體分散體的特點(diǎn)※（1）優(yōu)點(diǎn)①增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率。②延緩或控制藥物釋放。③提高藥物的穩(wěn)定性。④掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば?。⑤降低毒副作用。?）缺點(diǎn)①藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性不高，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象；②滴丸作為固體分散體，目前基質(zhì)和冷卻劑的種類還有限。2、固體分散體的特點(diǎn)※二、固體分散體的常用載體

優(yōu)良載體具備的條件：對(duì)藥物有較強(qiáng)的分散能力增溶型載體應(yīng)既溶于水又溶于有機(jī)溶劑具有物理、化學(xué)和熱穩(wěn)定性不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不影響藥物的療效及穩(wěn)定性無不利的生理活性及不良反應(yīng)價(jià)廉易得二、固體分散體的常用載體優(yōu)良載體具備的條件：二、固體分散體的常用載體水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料聚乙二醇聚維酮泊洛沙姆有機(jī)酸類糖類與醇類尿素其他親水性材料乙烯聚合物纖維素衍生物纖維素類聚丙烯酸樹脂類脂質(zhì)類纖維素類聚丙烯酸樹脂類分類二、固體分散體的常用載體水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載1、水溶性載體材料

(1)

聚乙二醇（PEG）規(guī)格：Mr=1500-20000（PEG-4000、PEG-6000）特性：熔點(diǎn)較低（55-65℃），毒性小，在胃腸道內(nèi)易于吸收，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍，不干擾藥物的含量分析，能顯著增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。應(yīng)用：特別適于融熔法制備固體分散體；

不適于共沉淀法制備固體分散體；油類藥物，宜選用分子量更高的PEG類作載體。1、水溶性載體材料(1)聚乙二醇（PEG）1、水溶性載體材料-PEG

分散藥物的機(jī)制：

熔融狀態(tài)下，每個(gè)分子的兩個(gè)平行的螺旋狀鍵展開形成→分子分散體或分子分散的固態(tài)溶液增溶作用的相關(guān)因素：

藥物/PEG的比例量制備方法

藥物/PEG系統(tǒng)PEG類存在的問題：

少數(shù)情況下，在熱融熔法制備過程中PEG會(huì)出現(xiàn)穩(wěn)定性問題固體分散體制成合格的劑型難度大1、水溶性載體材料-PEG分散藥物的機(jī)制：1、水溶性載體材料

（2）聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）規(guī)格：PVPK-15、PVPK-30、PVPK-90特性：無定形高分子聚合物，對(duì)熱的化學(xué)穩(wěn)定性好，（但加熱到150℃時(shí)變色），熔點(diǎn)較高，易溶于水和多種有機(jī)溶劑。應(yīng)用：宜用溶劑法制備固體分散物不宜采用熔融法

1、水溶性載體材料（2）聚維酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）1、水溶性載體材料-PVP

分散藥物的機(jī)制：制備共沉淀物時(shí),由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，黏度增大而抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物形成非結(jié)晶性無定形物。抑制結(jié)晶作用的相關(guān)因素：PVP的鏈長度隨PVP鏈的增長：黏度增加，水中溶解度變差。藥物/PVP的比例量PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。藥物與PVP的相互作用藥物-PVP形成氫鍵的能力與其Mr有關(guān)。存在的問題：PVP易吸濕而析出藥物結(jié)晶。

1、水溶性載體材料-PVP分散藥物的機(jī)制：1、水溶性載體材料

(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物）

易溶于水，能與許多藥物形成→空隙固溶體。增加藥物溶出的效果明顯大于PEG載體。是個(gè)較理想的速效固體分散體的載體。采用熔融法或溶劑法制備固體分散體

(4)有機(jī)酸類：枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸

分子量較小，易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，多形成→低共熔物。

1、水溶性載體材料(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物1、水溶性載體材料

（5）糖類與醇類右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG類高分子做成聯(lián)合載體。甘露酸、山梨醇、木糖醇：水溶性強(qiáng)，毒性小;適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物。(分子中有多個(gè)羥基，可與藥物以氫鏈結(jié)合生成固體分散體)

（6）

尿素：極易溶解于水，在多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解，穩(wěn)定性高。

（7)其他親水性材料

①乙烯聚合物：聚乙烯醇（PVA）、PVP-PVA、PVPP

②纖維素衍生物：HPC、HPMC

1、水溶性載體材料（5）糖類與醇類2、難溶性載體材料

(1)纖維素類：乙基纖維素(EC)

溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多數(shù)有機(jī)溶劑。應(yīng)用：多用乙醇為溶劑；采用溶劑法制備。(2)聚丙烯酸樹脂類：（甲基丙烯酸共聚物）

含季銨基的聚丙烯酸樹脂（滲透型）(包括Eudragit

RL100、Eudragit

RS100)。在胃液中可溶脹（不溶解），在腸液中不溶；(3)脂質(zhì)類：膽固醇、β-谷甾醇、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等。

采用熔融法制備。2、難溶性載體材料(1)纖維素類：乙基纖維素(EC)(1)纖維素類醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)：HP55、HP50羧甲基乙基纖維素(CMEC)⑵聚丙烯酸樹脂類（甲基丙烯酸酯共聚物）EudragitL、EudragitS（相當(dāng)于Ⅱ號(hào)及Ⅲ號(hào)）分別在pH值大于6和７的介質(zhì)中溶解，用乙醇溶解，用溶劑法制備固體分散體。3、腸溶性載體材料(1)纖維素類3、腸溶性載體材料三、固體分散體的類型

簡單低共熔混合物固體溶液共沉淀物按藥物與載體材料的互溶情況分類連續(xù)性固體溶液非連續(xù)性固體溶液分類按溶質(zhì)分子在溶劑中的晶體結(jié)構(gòu)分類

填充型固體溶液置換型固體溶液三、固體分散體的類型簡單低共熔固體溶液共沉淀物按藥物與載體1、簡單低共熔混合物(Simpleeutecticmixture)

藥物與載體以適當(dāng)?shù)谋壤?，在較低的溫度下熔融，得到完全混合的液體，攪勻、速冷固化而成。藥物分散狀態(tài)：以微晶形式均勻分散在載體材料中（物理混合體）。

低共熔組分比：最低共熔點(diǎn)時(shí)藥物與載體之比。

固體分散體的類型1、簡單低共熔混合物(Simpleeutecticmix

2、固體溶液(Solidsolution)分散物具有類似于溶液的分散性質(zhì)。藥物分散狀態(tài)：以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散。⑴按藥物與載體材料的互溶情況分為①連續(xù)性固體溶液：藥物可以任何比例與載體互溶。②非連續(xù)性固體溶液：一組分在另組分中的溶解度有限。⑵按溶質(zhì)分子在溶劑中的分布方式分為①置換型固體溶液：一種分子可以代替另一種分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)。②填充型固體溶液：一種分子只能填充進(jìn)入另一分子晶格結(jié)構(gòu)的空隙中。

固體分散體的類型2、固體溶液(Solidsolution)固體分散體的3、共沉淀物(也稱共蒸發(fā)物，coerecipitates)藥物與載體材料二者以恰當(dāng)比例而形成。藥物分散狀態(tài)：非結(jié)晶性無定形物。常用多羥基化合物作載體。例如：枸櫞酸、蔗糖、PVP、葡萄糖、木糖醇固體分散體的類型3、共沉淀物(也稱共蒸發(fā)物，coerecipitates)固※（一）、速釋原理1、改變藥物的分散狀態(tài)增加藥物的分散度：藥物呈極細(xì)的膠體和超細(xì)微粒狀態(tài)形成高能狀態(tài)：藥物呈無定型或壓穩(wěn)定狀態(tài)

2、載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用載體材料可提高藥物的可潤濕性載體材料保證了藥物的高度分散性載體材料對(duì)藥物有抑晶性

四、固體分散體的速效和緩釋原理

※（一）、速釋原理四、固體分散體的速效和緩釋原理（二）緩釋原理

釋藥原理類似于骨架型制劑。

載體材料：

水不溶性材料、腸溶性材料、脂質(zhì)等。

獲得理想的緩釋效果的方法：

加入PEG、PVP、HPC等水溶性致孔劑（增加滲透，調(diào)節(jié)藥物釋放速率）。固體分散體的速釋和緩釋原理

（二）緩釋原理固體分散體的速釋和緩釋原理五、固體分散體的制備方法

熔融法

溶劑法溶劑-熔融法分類噴霧(冷凍)干燥法

研磨法五、固體分散體的制備方法熔融法溶劑法溶劑-熔融法分類噴霧藥物+載體載體混合熔融加熱加入藥物熔融狀混合物水（油）浴攪拌劇烈攪拌迅速冷卻置鋼板上冰水冷空氣驟冷固體分散體固體分散體放置變脆適當(dāng)溫度1、熔融法藥物+載體載體混合熔融加熱加入藥物熔融狀混合物水（油）浴攪拌2、溶劑法藥物+載體有機(jī)溶劑溶解藥物載體有機(jī)溶劑溶解溶解混合除去有機(jī)溶劑固體分散體2、溶劑法藥物+載體有機(jī)溶劑溶解藥物載體有機(jī)溶劑溶解溶解混合藥物3、溶劑-熔融法有機(jī)溶劑5%-10%溶解加入載體混合蒸去有機(jī)溶劑按熔融法操作固體分散體藥物3、溶劑-熔融法有機(jī)溶劑5%-10%溶解加入載體混合蒸去4、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥除盡溶劑即得固體分散體。5、研磨法將藥物與載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，借助機(jī)械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。4、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法六、固體分散體的驗(yàn)證

熱分析法

X射線衍射法紅外光譜法物相鑒別核滋共振譜法

溶出速率測定

差示熱分析法（DTA）

差示掃描量熱法（DSC）方法六、固體分散體的驗(yàn)證熱分析法X射線衍射法紅外光譜法物相鑒

1、熱分析法差示熱分析法（差熱分析）

（differentialthermalanalysis，

DTA）試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度的變化關(guān)系。差示掃描量熱法（差動(dòng)分析）（differentialscanningcalorimetery

DSC)

試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用溫度補(bǔ)償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對(duì)溫度的變化關(guān)系。六、固體分散體的驗(yàn)證1、熱分析法六、固體分散體的驗(yàn)證

DTA圖譜—差熱曲線DSC圖譜—差動(dòng)曲線橫坐標(biāo)溫度T溫度T縱坐標(biāo)試樣與參比物的溫度差熱量變化率ΔT＝Ts-TrDh/dt

曲線上出現(xiàn)的差熱峰與測試物反應(yīng)時(shí)吸熱或放熱有關(guān)。若固體分散體為測試物，主要測試其是否有藥物晶體的吸熱峰，或測量其吸熱峰面積的大小并與物理混合物進(jìn)行比較，可以考察其藥物在載體中的分散程度。

六、固體分散體的驗(yàn)證DTA圖譜—差熱曲線DSC圖譜—差

2、X射線衍射法(X—raydiffraction)

每一種物質(zhì)的結(jié)晶都有其特定的結(jié)構(gòu)，衍射圖也都有特征峰。定性地鑒別固體分散體中藥物分布情況：若有藥物晶體存在，則在衍射圖上就有這種藥物晶體的衍射特征峰存在。了解固體分散體的分散性質(zhì):

比較藥物、載體、藥物與載體機(jī)械混合物和固體分散體的x射線衍射圖譜。了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大小：

物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡單疊加，衍射峰位置及強(qiáng)度無改變；藥物在固體分散體中以無定形狀態(tài)存在時(shí)，藥物的結(jié)晶衍射峰消失。六、固體分散體的驗(yàn)證2、X射線衍射法(X—raydiffraction)

3、紅外光譜法紅外光譜法主要用于確定固體分散體中是否有復(fù)合物形成或其他相互作用。無相互作用：固體分散體的紅外圖譜應(yīng)與其物理混合物相同。形成復(fù)合物或有強(qiáng)氫鍵作用：藥物和載體的某些吸收峰消失或產(chǎn)生位移。

4、核滋共振譜法

主要用于確定固體分散體中有無分子間或分子內(nèi)相互作用。

5、溶出速率測定

藥物制成固體分散體后，溶解度和溶出速率會(huì)改變。難溶性藥物制成固體分散體后其溶出速率一般比原藥快。六、固體分散體的驗(yàn)證3、紅外光譜法六、固體分散體的驗(yàn)證第二節(jié)包合物一、概述包合物概念：包合物（Inclusioncompound）是一種分子被包藏在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)中而形成的復(fù)合物。包合過程是物理過程而不是化學(xué)過程，這種包合并不以化學(xué)鍵結(jié)合為特征，屬于一種非鍵型絡(luò)合物。第二節(jié)包合物一、概述具有包合作用的外層分子稱為主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為客分子。包合物的類型:

①管狀包合物：是由一種分子構(gòu)成管狀或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。尿素、環(huán)糊精、去氧膽酸等均能與客分子形成管狀包合物。具有包合作用的外層分子稱為主分子(hostmolec

②層狀包合物某些表面活性劑能形成層狀的膠團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入膠團(tuán)時(shí)就構(gòu)成了層狀包合物。例如月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。②層狀包合物某些表面活性劑能形成層狀的膠團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入膠團(tuán)③籠狀包合物是客分子進(jìn)入由幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成的包合物。其空間完全閉合且包接過程為非化學(xué)結(jié)合，包合物的形成主要取決于主分子和客分子的大小。

③籠狀包合物是客分子進(jìn)入由幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成的包④單分子包合物：

單分子包合物由單一的主分子和單一的客分子形成包合物。例如環(huán)糊精（CD）常用為單一的主分子，它具有管狀的空洞。⑤分子篩包合物或高分子包合物：

此類包合物主要有沸石、糊精、硅膠等。原子排列成三面體配位體：形成籠狀或筒狀空洞，包接客分子而形成高分子包合物。④單分子包合物：單分子包合物由單一的主分子和單一的客二、包合材料（一）

環(huán)糊精環(huán)糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由6~12個(gè)葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。常見的環(huán)糊精是有6（或7、8）個(gè)葡萄糖分子通過1，4苷鍵連接而成，分別稱為α-CD、β-CD、γ-CD。二、包合材料（一）

環(huán)糊精?-CD的環(huán)狀構(gòu)型

?-CD的環(huán)狀構(gòu)型CD的分子構(gòu)型比較特殊，呈上窄下寬中空的環(huán)筒狀。環(huán)筒外面是親水性的表面，內(nèi)部則是一個(gè)具有一定尺寸的疏水管腔，可以依據(jù)空腔大小進(jìn)行分子識(shí)別。CD對(duì)酸較不穩(wěn)定，對(duì)堿、熱和機(jī)械作用都相當(dāng)穩(wěn)定，與某些有機(jī)溶劑共存時(shí)，能形成復(fù)合物而沉淀?？衫肅D在不同溶劑中的溶解度不同而進(jìn)行分離。工業(yè)藥劑學(xué)第十一章固體分散體、包合物和微囊課件環(huán)糊精包封藥物的立體結(jié)構(gòu)

環(huán)糊精包封藥物的立體結(jié)構(gòu)β-CD在室溫下水中溶解度僅為1.85%，其水溶性比沒有環(huán)合的低聚糖同分異構(gòu)體要低得多，其原因是：β-CD是晶體,其晶格能高，故水溶性差；β-CD的仲羥基形成分子內(nèi)氫鍵，使其與周圍水分子形成氫鍵的可能性下降，故水溶性差。工業(yè)藥劑學(xué)第十一章固體分散體、包合物和微囊課件通過對(duì)β-CD分子進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，破壞β-CD的晶格結(jié)構(gòu)（使晶體變成易溶于水的無定形結(jié)構(gòu)）；減少仲羥基的數(shù)目（如進(jìn)行取代反應(yīng)等），可以大大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生物的水溶性較大）。通過對(duì)β-CD分子進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，各種環(huán)糊精的一般性質(zhì)

各種環(huán)糊精的一般性質(zhì)

?-CD在不同溫度的水中溶解度溫度（℃）20406080100溶解度（g/L）183780183256?-CD在不同溫度的水中溶解度2040608010018（二）環(huán)糊精衍生物由于在β-CD的圓筒兩端有7個(gè)伯羥基和14個(gè)仲羥基，其分子內(nèi)（或分子間）的氫鍵阻止水分子的水化，使β-CD水溶性較小。如果將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團(tuán)引入到β-CD分子中與羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng)（例如形成羥丙基-β-CD），可以破壞分子內(nèi)氫鍵的形成，使β-CD的理化性質(zhì)特別是水溶性發(fā)生顯著改變。（二）環(huán)糊精衍生物由于在β-CD的圓筒兩端有7個(gè)伯羥基和1

β-環(huán)糊精的衍生物

β-環(huán)糊精三、包合作用的影響因素（一）藥物極性的影響（二）藥物與環(huán)糊精的比例（三）包合作用競爭性三、包合作用的影響因素（一）藥物極性的影響（一）藥物極性的影響

在環(huán)糊精的空洞內(nèi)，非極性客分子更容易與疏水性空洞相互作用，因此疏水性藥物、非解離型藥物易被包合。（一）藥物極性的影響在環(huán)糊精的空洞內(nèi)，非極性客分子（二）藥物與環(huán)糊精的比例包合物不僅在水和有機(jī)溶劑中能形成，而且在固態(tài)中也能形成。包合物以溶液態(tài)存在時(shí)，客分子在主分子的空穴內(nèi)；包合物以晶體存在時(shí)，客分子不一定都在空穴內(nèi)，也可以在晶格空隙中。一般情況下，當(dāng)主、客分子的摩爾比為1:1時(shí)，會(huì)形成較穩(wěn)定的單分子化合物。（二）藥物與環(huán)糊精的比例包合物不僅在水和有機(jī)溶劑中能形成，而（三）、包合作用的競爭性

包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）與客分子藥物處于一種動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)：CD+GCD·G

KR

KD式中：KR為結(jié)合速度常數(shù)，KD為解離速度常數(shù)。從式中可知：環(huán)糊精CD的濃度越高，包合物CD·G的生成量越大，最終客分子G幾乎被完全包合（達(dá)到飽和狀態(tài)）。在制備包合物時(shí)，其它物質(zhì)或有機(jī)溶劑會(huì)與客分子產(chǎn)生競爭包合（或?qū)⒃衔镏械乃幬镏脫Q出來），影響包合效果。（三）、包合作用的競爭性包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的四、常用的包合技術(shù)（方法）飽和水溶液法研磨法超聲波法冷凍干燥法噴霧干燥法液-液或氣-液法（最常用的方法為前三者）

四、常用的包合技術(shù)（方法）飽和水溶液法（1）飽和水溶液法

將環(huán)糊精飽和水溶液與藥物或揮發(fā)油按一定的比例混合，在一定溫度和一定時(shí)間條件下攪拌、振蕩，經(jīng)冷藏、過濾、干燥，即得環(huán)糊精的包合物。制備條件：①