2022年醫(yī)學專題-第十一章-組胺受體拮抗劑及抗過敏和抗?jié)兯?杜

第十一章組胺(zǔàn)受體拮抗劑及抗過敏和抗?jié)兯幍谝豁摚踩彭?。定義：組胺是一種內(nèi)源性的生物活性物質(zhì)，作為重要的化學遞質(zhì)參與多種復雜的生理過程(guòchéng)。分子存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，在水溶液中80%以Nτ-H的形式(I)，20%以Nπ-H的形式（III)存在?；靖拍?0%4(5)-(2-氨乙基)咪唑(mīzuò)第二頁，共三十九頁。體內(nèi)新合成的組胺以與肝素蛋白絡合的形式存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中，不具有活性。組胺在內(nèi)源性和外源性刺激下釋放，并與受體作用。組胺受體有H1、H2、H3和H4等亞型，它們均為G蛋白偶聯(lián)受體，生理作用各不相同抗組胺藥（anti-histamines）通過拮抗(jiékànɡ)組胺與受體的作用，治療相應疾病?；靖拍畹谌摚踩彭?。過敏發(fā)生(fāshēng)機制與組胺H1受體被激活(jīhuó)胞內(nèi)Ca+濃度(nóngdù)增加血管舒張、毛細血管滲透性增強，導致血漿滲出局部紅腫，支氣管、胃腸道平滑肌收縮等無活性組胺拮抗組胺H1受體-----抗過敏第四頁，共三十九頁。拮抗(jiékànɡ)組胺H2受體-----抗胃酸胃壁細胞的泌酸過程及抗?jié)?kuìyáng)藥物的作用示意圖H2受體興奮時能促進胃酸分泌(fēnmì)在胃黏膜壁細胞底膜表面存在組胺（H2）、乙酰膽堿（M）和胃泌素（G）受體，當相應的配基與這些受體作用后，可激活泌酸作用。第五頁，共三十九頁。拮抗組胺(zǔàn)H2受體-----抗胃酸組胺與受體結(jié)合后通過腺苷環(huán)化酶使環(huán)腺苷酸（cAMP）濃度升高或直接增高(zēnggāo)Ca2+濃度，引發(fā)胞內(nèi)一系列生化和生物物理過程，最后在蛋白激酶參與下，激活位于胃壁細胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又稱質(zhì)子泵），將H+泵出細胞外，分泌胃酸。第六頁，共三十九頁。第一節(jié)組胺(zǔàn)H1受體拮抗劑和抗過敏藥物一、經(jīng)典的H1受體拮抗劑—第一代二、非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑—第二代三、組胺H1受體拮抗劑的構(gòu)效關系第七頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始分類：按照化學(huàxué)結(jié)構(gòu)分為4類1、乙二胺類2、氨烷基醚類3、丙胺類4、三環(huán)類

早在1933年，法國人Bovet在動物試驗中發(fā)現(xiàn)哌羅克生可以緩解由組胺引起的支氣管痙攣。由此開始(kāishǐ)了H1受體拮抗劑的研究。哌羅克生第八頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始1、乙二胺類芬苯扎胺1943年發(fā)現(xiàn)的本類第一個臨床應用(yìngyòng)的抗組胺藥；活性高，毒性較低。芬苯扎胺曲吡那敏西尼二胺1946年發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)優(yōu)于曲吡那敏第九頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始1、乙二胺類芬苯扎胺氯環(huán)力嗪布克力嗪

將乙二胺的兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，則構(gòu)成(gòuchéng)哌嗪類藥物，同樣具有很好的抗組胺活性，而且作用時間較長。引入親水性基團(jītuán)羧甲氧基西替利嗪是抗焦慮藥羥嗪的羧酸代謝物兩性，不易透過血腦屏障，大大減少了鎮(zhèn)靜作用，非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑第二代第三代左旋R型活性更強不良更少第十頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始2、氨烷基(wánjī)醚類鹽酸(yánsuān)苯海拉明1943年具有較強的H1受體拮抗活性，中樞抑制作用顯著。

有鎮(zhèn)靜、防暈動和止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。

有嗜睡和中樞抑制副作用。例如：“白十黑”片的黑片中含有苯海拉明。第十一頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始2、氨烷基(wánjī)醚類鹽酸(yánsuān)苯海拉明1943年8-氯茶堿（中樞興奮藥）形成的鹽，克服嗜睡和中樞抑制副作用茶苯海明常用抗暈動病藥又名暈海寧、乘暈寧嗜睡和中樞抑制副作用第十二頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始2、氨烷基(wánjī)醚類鹽酸(yánsuān)苯海拉明1943年茶苯海明嗜睡和中樞抑制副作用卡比沙明抗組胺活性增強

R>S氯馬斯汀是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥起效快、作用強第十三頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始分類(fēnlèi)：按照化學結(jié)構(gòu)分為4類1、乙二胺類2、氨烷基醚類3、丙胺類4、三環(huán)類第十四頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑—抗過敏3、丙胺類

非尼拉敏

溴苯那敏這三個藥物的H1受體優(yōu)映體均為S（+）體后兩者的抗組胺(zǔàn)作用強而持久。臨床(línchuánɡ)以外消旋體供藥氯苯那敏撲爾敏第十五頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑—抗過敏3、丙胺類改造(gǎizào)吡啶環(huán)上增加一個親水的丙烯酸基團(jītuán)，為兩性化合物，難以通過血腦屏障，因此無鎮(zhèn)靜作用（為非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥）。選擇性阻斷H1受體。E>Z曲普利啶在丙胺鏈中引入雙鍵，產(chǎn)生順、反異構(gòu)體，其活性顯著不同（E>Z型）?；钚耘c氯苯那敏相當優(yōu)先基團在雙鍵同側(cè)的為Z構(gòu)型，在雙鍵異側(cè)的為E構(gòu)型第十六頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始分類：按照化學結(jié)構(gòu)分為(fēnwéi)4類1、乙二胺類2、氨烷基醚類3、丙胺類4、三環(huán)類第十七頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始4、三環(huán)類兩個芳環(huán)通過不同(bùtónɡ)基團Y在鄰位相連異丙嗪其鹽酸鹽稱非那根,為吩噻嗪類H1受體拮抗劑?？菇M胺(zǔàn)作用比苯海拉明強而持久鎮(zhèn)靜副作用較明顯。第十八頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始4、三環(huán)類異丙嗪氯普噻噸反式（E型）氯普噻噸的抗組胺活性為苯海拉明的17倍，強于順式異構(gòu)體。

順式（Z型）氯普噻噸的安定(āndìng)作用比反式（E型）異構(gòu)體大，為抗精神病藥。氯丙嗪抗精神病第十九頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始4、三環(huán)類異丙嗪氯普噻噸氯丙嗪抗精神病反式E型抗組胺(zǔàn)順式Z型抗精神病賽庚啶抗組胺(zǔàn)活性比氯苯那敏和異丙嗪強?？芍委熓n麻疹、濕疹、過敏性和接觸性皮炎、皮膚瘙癢、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等。

有抗5-羥色胺和抗膽堿作用，可抑制醛固酮和促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，故亦可用于治療偏頭痛、腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥及肢端肥大癥第二十頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始4、三環(huán)類異丙嗪氯普噻噸氯丙嗪抗精神病反式E型抗組胺(zǔàn)順式Z型抗精神病賽庚啶比氯苯那敏和異丙嗪強酮替芬臨床上用(shànɡyònɡ)其富馬酸鹽。既是H1受體拮抗劑，又是過敏介質(zhì)釋放抑制劑，具有很強的抗過敏作用，對內(nèi)源性及外源性哮喘有防治作用。有較強的中樞抑制和嗜睡副作用。第二十一頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始4、三環(huán)類異丙嗪抗組胺(zǔàn)氯普噻噸氯丙嗪抗精神病反式E型抗組胺(zǔàn)順式Z型抗精神病賽庚啶比氯苯那敏和異丙嗪強酮替芬臨床上用其馬來酸鹽。其H1受體拮抗作用是馬來酸氯苯那敏的3.4倍。

阿扎他啶第二十二頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始4、三環(huán)類異丙嗪抗組胺(zǔàn)氯普噻噸氯丙嗪抗精神病反式E型抗組胺(zǔàn)順式Z型抗精神病賽庚啶比氯苯那敏和異丙嗪強酮替芬

阿扎他啶

氯雷他啶為強效及長效H1受體拮抗劑選擇性地對抗外周H1受體，因而對中樞神經(jīng)無抑制作用，為非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。臨床治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過敏性皮膚病。第二十三頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始4、三環(huán)類異丙嗪抗組胺(zǔàn)氯普噻噸氯丙嗪抗精神病反式E型抗組胺(zǔàn)順式Z型抗精神病賽庚啶比氯苯那敏和異丙嗪強酮替芬

阿扎他啶

氯雷他啶去乙氧羰基氯雷他啶代謝為強效的抗組胺藥，對H1受體的選擇性更好，現(xiàn)已開發(fā)成新的抗組胺藥地氯雷他定第二十四頁，共三十九頁。一、經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑--第一代1933始經(jīng)典(jīngdiǎn)的H1受體拮抗劑缺點：均具有較高的脂溶性，易于通過血腦屏障而進入中樞，產(chǎn)生某些CNS的抑制和鎮(zhèn)靜作用；對H1受體的專一性不強，常常表現(xiàn)出不同程度的擬交感、抗膽堿、抗5-HT、解痙、局麻、鎮(zhèn)痛等作用，副作用多；多數(shù)藥物的作用時間(shíjiān)較短，需加大劑量使用，使其毒副作用更加明顯。第二十五頁，共三十九頁。二、非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑—第二代80年代以后上市，又稱為第二代抗組胺藥。具有H1受體選擇性高、無鎮(zhèn)靜作用、與組胺作用分離等特點。

設計思想(sīxiǎng)：限制藥物進入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性特非那定心臟(xīnzàng)不良反應撤市是在研究丁酰苯類抗精神病藥物時發(fā)現(xiàn)的。其抗組胺作用強，選擇性拮抗外周H1受體，幾乎沒有抗5-HT、抗Ach、抗Adr作用或中樞神經(jīng)抑制作用。臨床用于治療常年性或季節(jié)性鼻炎及過敏性皮膚病，效果良好。第二十六頁，共三十九頁。特非那定的代謝(dàixiè)：二、非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑—第二代特非那定1996年在國外首次上市，是從特非那定的代謝物中發(fā)現(xiàn)的。為有效的非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑，無中樞副作用，且無特非那定可能(kěnéng)出現(xiàn)的罕見的心血管毒性。第三代H1受體拮抗劑。第二十七頁，共三十九頁。特非那定的改造(gǎizào)：二、非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑—第二代特非那定心臟(xīnzàng)不良反應撤市代謝非索那定是將特非那定分子中二苯羥甲基替換為二苯甲氧基而得到的生物電子等排體，比特非那定更有效，且作用持續(xù)時間更長?？芍委煾鞣N過敏性疾病。依巴斯汀第二十八頁，共三十九頁。特非那定的改造(gǎizào)：二、非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑—第二代特非那定心臟(xīnzàng)不良反應撤市代謝非索那定依巴斯汀為強效、長效的H1受體拮抗劑，作用比撲爾敏和特非那定強，但選擇性不如特非那定。不易穿過血腦屏障，無中樞鎮(zhèn)靜和無抗膽堿作用的H1受體拮抗劑。

適用于過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其它過敏癥狀。阿司咪唑已撤市，因不良反應第二十九頁，共三十九頁。二、非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑—第二代阿司咪唑(mīzuò)的代謝代謝產(chǎn)物均有抗組胺作用，諾阿司咪唑?qū)1受體選擇性更高，作用強度相當于阿司咪唑的40倍，已開發(fā)成新藥(xīnyào)上市。阿司咪唑第三十頁，共三十九頁。二、非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑—第二代阿司咪唑(mīzuò)富馬酸依美斯汀與阿司咪唑(mīzuò)的苯并咪唑結(jié)構(gòu)類似，具較強的選擇性和競爭性H1受體拮抗作用，起效快，抗膽堿和抗5-HT等中樞副作用較弱。第三十一頁，共三十九頁。二、非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑—第二代阿司咪唑(mīzuò)富馬酸依美斯汀咪唑(mīzuò)斯汀強效、高度專一性地作用于H1受體第三十二頁，共三十九頁。二、非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑—第二代左卡巴斯汀替美斯汀三環(huán)類的非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑第三十三頁，共三十九頁。二、非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1受體拮抗劑—第二代

第二代抗組胺藥在藥效學和藥動學有顯著的優(yōu)點，但仍有一些不良(bùliáng)反應，尤以心臟毒性為明顯，而且第二代抗組胺藥仍存在著一定程度的嗜睡副作用。第三十四頁，共三十九頁。第三代H1受體拮抗劑優(yōu)點：對H1受體的選擇性更高，無鎮(zhèn)靜(zhènjìng)作用，無肝臟的首過效應，發(fā)生中樞副作用的概率大大減少，使用更安全有效。包括：第二代H1受體拮抗劑的體內(nèi)活性代謝物，如非索那定、諾阿司咪唑，還有一些是第二代H1受體拮抗劑的活性光學異構(gòu)體，如左卡巴斯汀和左西替利嗪。非索那定諾阿司咪唑(mīz