2022年醫(yī)學(xué)專題-第五節(jié)-非甾體抗炎藥§1解熱鎮(zhèn)痛-制藥2010

第五章

解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

(AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs)

第一頁，共三十八頁。非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs,NSAIDS）一類具有抗炎和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為(chēnɡwéi)非甾體抗炎藥?？寡鬃饔脵C(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素(Prostaglandines,PGs)的生物合成有關(guān)。第二頁，共三十八頁。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體消炎藥的作用(zuòyòng)機(jī)制主要是選擇性抑制環(huán)氧合酶或抑制脂氧化酶,阻斷前列腺素和白三烯的生物合成,進(jìn)而達(dá)到抗炎作用。第一節(jié)

非甾體消炎藥的作用(zuòyòng)機(jī)制

第三頁，共三十八頁。

細(xì)胞膜磷脂(línzhī)磷脂酶（-）糖皮質(zhì)激素（甾體抗炎藥作用靶點(diǎn)）

花生四烯酸（AA）

LOX非甾體抗炎藥

COX非甾體抗炎藥（LOX拮抗劑）（COX拮劑）白三烯類（LTS）前列腺（PGs）

第四頁，共三十八頁。花生(huāshēnɡ)四烯酸的代謝途徑第五頁，共三十八頁。環(huán)氧合酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理(shēnglǐ)活性，對消化道粘膜起保護(hù)作用。

環(huán)氧合酶-2（COX-2）：誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。

環(huán)氧化酶第六頁，共三十八頁。已經(jīng)證明前列腺素是一類致熱物質(zhì)，其中前列腺素E2(PGE2)致熱作用最強(qiáng)。前列腺素本身的致痛作用較弱，但能增強(qiáng)其他致痛物質(zhì)例如緩激肽、5-羥色胺致痛作用，使疼痛加重。

另外，前列腺素也是一類炎癥介質(zhì)。非甾體抗炎藥通過抑制(yìzhì)環(huán)氧合酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻斷前列腺素的生物合成發(fā)揮消炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。近年來發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶有COX1和COX2兩種亞型，COX2是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的酶，因此尋找高選擇性的COX2抑制劑可得到更安全的藥物。

現(xiàn)在(xiànzài)所用的大部分非甾體消炎藥通過選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶，而顯示消炎抗風(fēng)濕作用。但非甾體抗炎藥對環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2兩種異構(gòu)體都產(chǎn)生抑制作用，其中對環(huán)氧合酶1的抑制，產(chǎn)生了這類藥的胃腸道不良反應(yīng)，而選擇性抑制環(huán)氧合酶2則可以減少胃腸道不良反應(yīng)。第七頁，共三十八頁。NSAIDs對COX-1和COX-2不同(bùtónɡ)作用如下圖所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成減少致炎性PGs合成減少結(jié)構(gòu)酶生理作用誘導(dǎo)酶，致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用不良反應(yīng)第八頁，共三十八頁。

炎癥是機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制，表現(xiàn)為紅腫與疼痛。非甾體抗炎藥抑制花生四烯酸的代謝是其抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)的主要機(jī)制。除苯胺類以外，其他均有抗炎、抗風(fēng)濕作用，可用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等膠原組織疾病。第九頁，共三十八頁?？寡姿幬锏淖饔?/p>

治療膠原組織疾病(jíbìng)

-如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。第十頁，共三十八頁。炎癥(yánzhèng)的發(fā)展過程：（1）初期，釋放(shìfàng)炎癥介質(zhì)（2）擴(kuò)張血管（3）增加血管通透性和滲出液（4）白細(xì)胞滲出、白細(xì)胞趨化性和吞噬作用（5）結(jié)締組織細(xì)胞增生第十一頁，共三十八頁。簡介(jiǎnjiè)始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀(jì)40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到(dédào)迅速發(fā)展第十二頁，共三十八頁。非甾體抗炎藥發(fā)展(fāzhǎn)簡介1、甾體消炎藥，如可的松、強(qiáng)的松2、解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥，苯胺類3、非甾體抗炎藥

第十三頁，共三十八頁。

解熱鎮(zhèn)痛藥兼有抗炎作用。非甾體抗炎藥(NSAIDs)兼有鎮(zhèn)痛和解熱作用。少數(shù)(shǎoshù)藥物如撲熱息痛只有解熱、鎮(zhèn)痛作用，而無抗炎之作用。-長期和大量使用有胃腸道反應(yīng)第十四頁，共三十八頁。濫用(lànyòng)感冒藥可致腎衰竭解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、萘普生、氨基比林、非那西丁、保泰松、阿司匹林等消炎鎮(zhèn)痛藥，易引起老年人腎損害，特別是原有肝腎疾病，或腹瀉、脫水導(dǎo)致血容量不足(bùzú)的情況下尤易發(fā)生。第十五頁，共三十八頁。第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

(AntipyreticAnalgesics)

解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞,使體溫正常，而正常者無影響。

前列腺素（prostaglandine，PG）是導(dǎo)致發(fā)熱的物質(zhì)，因此本藥是抑制PG在下丘腦的生物(shēngwù)合成。是通過抑制花生四烯酸環(huán)氧酶而起作用的。第十六頁，共三十八頁。發(fā)熱也有其他因素，主要是細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性白細(xì)胞致熱源受各種因素刺激后的釋放。解熱鎮(zhèn)痛藥只對外周痛（鈍痛）起作用

-牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等

-對創(chuàng)傷性劇痛(jùtònɡ)和內(nèi)臟痛無效,無成癮性。

第十七頁，共三十八頁。解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較作用部位外周中樞作用靶點(diǎn)環(huán)氧酶阿片受體-不能代替(dàitì)嗎啡類使用-它只對慢性鈍痛有良好的作用無成癮性第十八頁，共三十八頁。

常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分為(fēnwéi)三類：

水楊酸類

乙酰苯胺類

吡唑酮類

第十九頁，共三十八頁。苯胺(běnàn)類1、發(fā)展(fāzhǎn)概況（1）苯胺(běnàn)及乙酰苯胺(běnàn)注：本節(jié)主要介紹乙酰苯胺（acetanilide）類1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺（acetanilide）具有解熱鎮(zhèn)痛作用，后來發(fā)現(xiàn)可以引起高鐵血紅蛋白和黃疸huangdan。由于毒性太大已停用第二十頁，共三十八頁。（2）對氨基(ānjī)酚衍生物對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低在1887年合成非那西?。≒henacetin)-對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著

-曾廣泛用于臨床70年代發(fā)現(xiàn)Phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性被各國陸續(xù)(lùxù)廢棄使用第二十一頁，共三十八頁。對乙酰氨基酚，撲熱息痛(Paracetamol)1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥-臨床(línchuánɡ)上對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果良好-毒性低于Phenacetin上市50年后發(fā)現(xiàn)是Phenacetin和乙酰苯胺（Acetanilide）的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物在Phenacetin被撤消后，成為主要用藥第二十二頁，共三十八頁。2、代表(dàibiǎo)藥物

*對乙酰氨基酚

①化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或撲熱息痛（Paracetamol）。②具有較強(qiáng)解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛作用，但無抗風(fēng)濕\抗炎作用。

第二十三頁，共三十八頁。☆貝諾酯（Benorilate）又名撲炎痛

采用(cǎiyòng)前藥拼合原理，為乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚形成的酯第二十四頁，共三十八頁。對乙酰氨基酚醚化后產(chǎn)物(chǎnwù)非那西丁(Phenacetin),曾用于臨床，與撲熱息痛，咖啡因成復(fù)方名為APC。撲熱息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁，目前仍廣泛應(yīng)用于臨床。但也有報道有致肝腫瘤，安全性值得注意。撲熱息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代謝物。第二十五頁，共三十八頁。第二十六頁，共三十八頁。撲熱息痛（Paracetamol）

與三氯化鐵呈色，藥典(yàodiǎn)規(guī)定應(yīng)檢查對氨基酚

第二十七頁，共三十八頁。理化性質(zhì)(xìngzhì)1、穩(wěn)定性2、水解性3、鑒別反應(yīng)第二十八頁，共三十八頁。1、穩(wěn)定性本品在空氣中穩(wěn)定(wěndìng)水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH有關(guān)第二十九頁，共三十八頁。2、水解性在酸性介質(zhì)中水解生成(shēnɡchénɡ)對氨基酚第三十頁，共三十八頁。3、鑒別(jiànbié)反應(yīng)（1）水溶液與三氯化鐵溶液(róngyè)反應(yīng)，顯藍(lán)紫色第三十一頁，共三十八頁。（2）芳伯胺特征反應(yīng)(fǎnyìng)-其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，顯紅色蘇丹紅第三十二頁，共三十八頁。主要雜質(zhì)藥典規(guī)定應(yīng)檢查對氨基酚-對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液(shìyè)作用呈色第三十三頁，共三十八頁。合成與代謝

撲熱息痛在體內(nèi)代謝時主要是結(jié)合反應(yīng)，55-75%與葡萄糖醛酸結(jié)合，20-24%與硫酸(liúsuān)結(jié)合，少許與(乙酰)半光氨酸結(jié)合(巰基與酚的a-位結(jié)合)。

第三十四頁，共三十八頁。苯胺(běnàn)類藥物的代謝第三十五頁，共三十八頁。代謝(dàixiè)與不良反應(yīng)引起血紅蛋白血癥，溶血性貧血(pínxuè)，毒害肝細(xì)胞N-乙酰基亞胺醌，毒性(dúxìnɡ)代謝物硫醚氨酸結(jié)合物或半胱氨酸結(jié)合物，腎臟排泄肝壞死，腎衰竭N-乙酰半胱氨酸第三十六頁，共三十八頁。退熱藥通常只含有解熱鎮(zhèn)痛藥，最主要的作用就是“退熱”。因此，嚴(yán)格來說，退熱藥并不屬感冒(gǎnmào)藥，只是感冒(gǎnmào)者出現(xiàn)發(fā)熱時才用。這類藥常用的有美林（含有布洛芬）、泰諾林（含有對乙酰氨基酚）等。不論(bùlùn)任何人，只有在體溫大于38.