除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南

除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南（征采建議稿）國家食品藥品監(jiān)察管理總局食品藥品審查檢驗中心二〇一六年十一月目錄1.目的.12.定義.13.范圍.14.過濾工藝及系統(tǒng)設(shè)計14.1過濾工藝的設(shè)計.14.2過濾系統(tǒng)的設(shè)計25.除菌過濾考證45.1除菌過濾考證概括.45.2細菌截留試驗55.3可提取物和浸出物.65.4化學(xué)兼容性85.5吸附85.6鑒于產(chǎn)品完好性試驗.85.7再考證95.8氣體過濾器考證.95.9一次性過濾系統(tǒng)考證.106.除菌過濾器、系統(tǒng)的使用106.1使用106.2滅菌126.3完好性測試136.4重復(fù)使用166.5氣體過濾器特別考慮因素.166.6一次性過濾系統(tǒng).177.減菌過濾工藝188.術(shù)語解說.199.參照文件.21除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南（征采建議稿）目的為指導(dǎo)和規(guī)范除菌過濾技術(shù)在無菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用，保證無菌藥品的安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)固，依照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及附錄，擬訂本指南。定義本指南中的除菌過濾是指采納物理截留的方法去除液體或氣體中的微生物，以達到無菌藥品有關(guān)質(zhì)量要求的過程。范圍本指南包含除菌過濾系統(tǒng)的設(shè)計、選擇、考證、使用等內(nèi)容，合用于無菌藥品從工藝開發(fā)到上市生產(chǎn)的整個生命周期。過濾工藝及系統(tǒng)設(shè)計4.1過濾工藝的設(shè)計過濾工藝設(shè)計時，應(yīng)依據(jù)待過濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇適合的過濾器并確立過程參數(shù)。除菌過濾工藝應(yīng)依據(jù)工藝目的,采納0.22微米或更小孔徑的除菌級過濾器。0.1微米的除菌級過濾器往常用于支原體的去除。對無菌生產(chǎn)的全過程進行微生物控制，防止微生物污染。最后除菌過濾器前，待過濾介質(zhì)的微生物污染水平一般應(yīng)小于等于10cfu/100ml。選擇過濾器械質(zhì)時，應(yīng)充分觀察其與待過濾介質(zhì)的兼容性。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反響、開釋物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)質(zhì)量量產(chǎn)生不利影響。除菌過濾器不得零落纖維，禁止使用含有石棉的過濾器。合理的過濾膜面積需要經(jīng)過科學(xué)的方法評估后得出。面積過大可能致使產(chǎn)品收率降落、過濾成本上漲；過濾面積過小可能致使過濾時間延伸、半途擁塞甚至產(chǎn)品報廢。應(yīng)注意過濾系統(tǒng)構(gòu)造的合理性，防止存在衛(wèi)存亡角。過濾器出入口存在必定的限流作用。應(yīng)依據(jù)工藝需要,選擇合適的出入口大小。選擇過濾器時，應(yīng)依據(jù)實質(zhì)工藝要求，確立出入口壓差范圍、過濾溫度范圍、最長過濾時間、過濾流速、滅菌條件等工藝參數(shù)，并確認這些參數(shù)能否在可承受范圍內(nèi)。藥品生產(chǎn)公司在選擇除菌過濾器供給商時，應(yīng)審查供給商供給的考證文件和質(zhì)量證書，保證選擇的過濾器是除菌級過濾器。藥品生產(chǎn)公司應(yīng)將除菌過濾器廠家作為供給商進行管理，比如進行文件審計、工廠現(xiàn)場審計、質(zhì)量協(xié)講和產(chǎn)品更改控制協(xié)議的簽署等。4.2過濾系統(tǒng)的設(shè)計在設(shè)計除菌過濾系統(tǒng)時，應(yīng)充分認識除菌過濾工藝的局限性（比如不可以將病毒或支原體所有濾除）。盡可能采納措施降低過濾除菌的風(fēng)險，比如宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最后的除菌過濾濾器應(yīng)當盡可能靠近灌裝點。假如使用冗余過濾系統(tǒng)，需要在最后除菌過濾器前增添一個除菌級過濾器。增添的這個除菌級過濾器即為冗余過濾器。此種狀況下，過濾前的微生物污染水平應(yīng)小于等于10cfu/100ml，且兩個過濾器之間一定保證無菌。為了防備在高風(fēng)險地區(qū)開釋有菌氣體或液體，除菌過濾器系統(tǒng)中的首級濾器應(yīng)盡可能布置在無菌地區(qū)外。而第二級過濾器可依據(jù)產(chǎn)品批量大小、管路長短、滅菌和安裝方便性等，布置在C級，或B級，或A級區(qū)。關(guān)于高風(fēng)險的無菌工藝過程，應(yīng)采納舉措控制過濾前待過濾介質(zhì)的微生物負荷，縮短過濾時間。比如在除菌過濾后設(shè)置無菌儲罐。過濾系統(tǒng)設(shè)計時，應(yīng)試慮過濾器完好性測試的方便性及其給系統(tǒng)帶來的微生物污染風(fēng)險。過濾器滅菌后，接觸其下游系統(tǒng)的氣體和沖刷液體一定是無菌的。除菌過濾系統(tǒng)設(shè)計時，應(yīng)充分考慮系統(tǒng)滅菌的安全性和方便性。使用在線滅菌方式時，應(yīng)試慮系統(tǒng)內(nèi)冷空氣及冷凝水的排放問題，進而保證系統(tǒng)溫度最低點也能達到預(yù)期的F0值。采納離線方法滅菌時，應(yīng)充分考慮轉(zhuǎn)移和安裝過程風(fēng)險。比如:應(yīng)注意氣流方向及操作人員的無菌操作過程。一次性過濾系統(tǒng)若需進履行用前完好性測試或預(yù)沖刷，在設(shè)計時需額外考慮以下因素：上游連結(jié)收路的耐壓性、下游的無菌性、下游能供給足夠的空間（比方安裝除菌級屏障過濾器或相應(yīng)體積的無菌袋）進行排氣排水。假如使用一次性無菌連結(jié)裝置，該裝置應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)的微生物挑戰(zhàn)試驗。除菌過濾考證5.1除菌過濾考證概括本指南所述的除菌過濾考證包含除菌過濾器自己的性能確認和過濾工藝考證兩部分。除菌過濾器自己的性能確認一般由過濾器生產(chǎn)商達成。主要確實認項目包含微生物截留測試、完好性測試、生物安全測試（毒性測試和內(nèi)毒素測試）、流速測試、水壓測試、多次滅菌測試、可提取物測試、顆粒物開釋測試和纖維零落測試等。本指南所述的過濾工藝考證是指針詳細的待過濾介質(zhì)，聯(lián)合特定的工藝條件而實行的考證過程。除菌過濾器性能確認和過濾工藝考證，二者很難相互代替，應(yīng)獨立達成。過濾工藝考證一般包含細菌截留試驗、化學(xué)兼容性試驗、可提取物和浸出物試驗、安全性評估和吸附評估等內(nèi)容。假如過濾后，以產(chǎn)品作為濕潤介質(zhì)進行完好性檢測，還應(yīng)進行有關(guān)的產(chǎn)品完好性測試。除菌過濾工藝考證能夠由過濾器的使用者或拜托試驗檢測機構(gòu)（比如：過濾器的生產(chǎn)者或第三方試驗室）達成，但過濾器使用者應(yīng)最后保證明質(zhì)生產(chǎn)過程中操作參數(shù)和同意的極值在考證時已被覆蓋，并有相應(yīng)證明文件。不一樣過濾器生產(chǎn)商的考證文件一般是不可以相互代替的。假如在生產(chǎn)過程中有兩個或以上不一樣生產(chǎn)商供給同一材質(zhì)或許不一樣材質(zhì)的過濾器，考證應(yīng)當分別進行。5.2細菌截留試驗細菌截留試驗的研究目的是模擬實質(zhì)生產(chǎn)過濾工藝中的最差條件，過濾含有必定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或許產(chǎn)品代替溶液，以確認除菌過濾器的微生物截留能力。缺點型假單胞菌（比如美國菌種收藏中心的ATCC19146或中國典型培育物收藏中心的CCTCCAB207649）是除菌過濾考證中細菌截留試驗的標準挑戰(zhàn)微生物。在有些狀況下，缺點型假單胞菌不可以代表最差條件，則需要考慮采納其余細菌。假如使用其余細菌，應(yīng)保證該細菌足夠渺小，以挑戰(zhàn)除菌級過濾器的截留性能，并能代表產(chǎn)品及生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的最小微生物。在除菌過濾考證中使用濾膜仍是濾器，取決于考證的目的。假如微生物截留試驗的目的是考證過濾工藝中特定膜材的細菌截留效能，那么使用濾膜是能知足需要的。微生物截留試驗中所用的濾膜一定和實質(zhì)生產(chǎn)中所用過濾器械質(zhì)完全同樣，并應(yīng)包含多個批次（往常三個批次）。此中起碼應(yīng)有一個批次為低起泡點（低規(guī)格）濾膜。為了在微生物挑戰(zhàn)試驗中實行最差條件，一般需要使用完好性測試的數(shù)值特別靠近過濾器生產(chǎn)商供給的濾器完好性限值的濾膜（比如，親水性濾膜起泡點限值90％-100%）。假如在考證中沒有使用低泡點濾膜，那么在實質(zhì)生產(chǎn)中所使用的標準溶液濾膜/芯起泡點值，一定高于考證試驗中實質(zhì)使用的濾膜的最小起泡點值。微生物截留試驗應(yīng)選擇0.45微米孔徑的濾膜作為每個試驗的陽性比較。挑戰(zhàn)微生物的尺寸需要能夠穿透過0.45微米的濾膜，以證明它培育到適合的大小和濃度。三個不一樣批號的0.22微米（或0.2微米）測試濾膜和0.45微米的對照濾膜都需在一個試驗系統(tǒng)中平行在線進行挑戰(zhàn)試驗。應(yīng)盡可能將挑戰(zhàn)微生物在藥品中直接培育。假如使用代替溶液進行試驗，需要供給合理的解說。關(guān)于同一族產(chǎn)品，即擁有同樣組分而不一樣濃度的產(chǎn)品，能夠用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進行考證。過濾溫度、過濾時間、過濾批量和壓差或流速會影響細菌截留試驗的結(jié)果。5.3可提取物和浸出物浸出物存在于最后藥品中,往常包含在可提取物內(nèi)，但因為分別和檢測方法的限制以及浸出物的量極小，很難被定量或定性。應(yīng)先獲取最差條件下的可提取物數(shù)據(jù),將其用于藥品的安全性評估?？商崛∥锓磻?yīng)了浸出物的最大可能，無論能否要做浸出物試驗,可提取物的測試和評估都特別重要。在選擇模型溶劑以前一定對產(chǎn)品（藥品）處方進行全面的評估。用于測試的模型溶劑應(yīng)能夠模擬實質(zhì)的藥品處方，同時與過濾器不該有化學(xué)兼容性方面的問題。往常應(yīng)擁有與產(chǎn)品同樣或相像的理化性質(zhì)，如pH值、極性及離子強度等。假如使用了模型溶劑或幾種溶液歸并的方式，則一定供給溶液選擇的合理依照?？商崛∥镌囼炗绊懸蛩匕瑴缇椒ā⑦^濾流體的化學(xué)性質(zhì)、工藝時間、工藝溫度、過濾量與過濾膜面積之比等。使用最長過濾時間、最高過濾溫度、最多次蒸汽滅菌循環(huán)、增添伽瑪輻射的次數(shù)和劑量都會增添可提取物水平?？商崛∥镌囼瀾?yīng)使用滅菌后的濾器來達成。用于試驗的過濾器不可以進行預(yù)沖刷。能夠用靜態(tài)浸泡或循環(huán)流動的方法。可提取物和浸出物的檢測方法包含定量和定性兩類。如非揮發(fā)性殘留物（NVR）、紫外光譜、反相高效液相色譜法RP-HPLC）、傅立葉變換紅外光譜法（FTIR）、氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)、總有機碳剖析（TOC）等。為了保證剖析方法的靠譜性，需對剖析方法進行考證。選擇哪幾種剖析方法，取決于實質(zhì)的藥品和生產(chǎn)工藝以及過濾器生產(chǎn)商對過濾器的充分研究。在達成可提取物或許浸出物試驗后，應(yīng)針對過濾器可提取物或浸出物的種類和含量，聯(lián)合藥品最后劑型中的濃度、劑量大小、給藥時間、給藥門路等對結(jié)果進行安全性評估，以評估可提取物和浸出物能否存在安全性風(fēng)險。5.4化學(xué)兼容性化學(xué)兼容性試驗用來評估在特定工藝條件下，過濾裝置與待過濾介質(zhì)的化學(xué)相容性。化學(xué)兼容性試驗應(yīng)涵蓋整個過濾裝置，不不過濾膜。試驗的設(shè)計應(yīng)試慮待過濾介質(zhì)性質(zhì)、過濾溫度和接觸時間等。試驗過程中的過濾時間應(yīng)達到或許超出實質(zhì)生產(chǎn)過程的最長工藝時間。過濾溫度應(yīng)達到或許超出生產(chǎn)過程的最高溫度?；瘜W(xué)兼容性試驗檢測項目一般包含：過濾器接觸待過濾介質(zhì)前后的目視檢查；過濾過程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過濾前后起泡點等完好性測試數(shù)值的變化；濾膜拉伸強度的變化；濾膜電鏡掃描確認等。應(yīng)鑒于對濾膜和濾芯資料的充分認識，綜合選擇上述多種檢測方法。5.5吸附待過濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾膜上的過程，可能影響待過濾介質(zhì)的構(gòu)成和濃度。過濾器中吸附性的資料包含濾膜、硬件和支撐性資料。流速、過濾時間、待過濾介質(zhì)濃度、防腐劑濃度、溫度和pH值等因素都可能影響吸附成效。5.6鑒于產(chǎn)品完好性試驗應(yīng)明確過濾器使用后完好性測試的濕潤介質(zhì)。假如采納的濕潤介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進行產(chǎn)品有關(guān)完好性標準的考證以支持該標準確實定。實驗室規(guī)模下按比率減小的研究是產(chǎn)品完好性試驗的第一部分。第二部分是在實質(zhì)工藝條件下按期監(jiān)測最低產(chǎn)品泡點或許最大產(chǎn)品擴散流的趨向，作為考證的一部分。5.7再考證達成過濾工藝的考證以后,還應(yīng)當按期評估產(chǎn)品性質(zhì)和工藝條件，以確立能否需要進行再考證。產(chǎn)品、過濾器、工藝參數(shù)等變量中任何一個發(fā)生改變，均需要評估能否需要再考證。起碼（但不限于）對以下內(nèi)容進行評估，以決定能否需要展開再考證：單位面積的流速高于已考證的流速過濾壓差超出被考證壓差過濾時間超出被考證的時間過濾面積不變的狀況下提升過濾量過濾溫度變化產(chǎn)品處方改變過濾器滅菌條件或許滅菌方式改變過濾器生產(chǎn)商改變，過濾器生產(chǎn)工藝的更改，或許過濾器的膜材或構(gòu)造性構(gòu)成發(fā)生改變5.8氣體過濾器考證關(guān)于氣體過濾器的考證，過濾器使用者應(yīng)第一評估過濾器生產(chǎn)商的考證文件能否已經(jīng)能覆蓋實質(zhì)生產(chǎn)中的不一樣應(yīng)用。應(yīng)付氣體過濾器的使用壽命以及改換頻次進行考證。考證應(yīng)從下邊幾個考慮：過濾器完好性、外觀、滅菌次數(shù)、工作的溫度、使用點等。5.9一次性過濾系統(tǒng)考證一次性過濾系統(tǒng)除過濾器外，往常還包含其余組件。在考證時應(yīng)充分考慮其余組件對工藝和產(chǎn)品的安全性及有效性的影響。除菌過濾器、系統(tǒng)的使用6.1使用過濾器安置地點應(yīng)便于其安裝、拆卸、檢測等操作。過濾器與支撐過濾器的設(shè)施、地面、墻面等連策應(yīng)堅固靠譜。過濾器各零件間應(yīng)接合密切，密封優(yōu)秀，能夠耐受生產(chǎn)操作壓力，且無泄露、變形。濾芯、濾膜安裝前應(yīng)確認其規(guī)格、型號、外觀切合要求。組裝過程中，應(yīng)盡量防止污染。應(yīng)依照濾器的使用說明進行安裝。假如現(xiàn)場有多種規(guī)格濾器時，應(yīng)有第二人對濾器信息進行復(fù)核確認，復(fù)核應(yīng)有記錄。為了減少濾器產(chǎn)生的顆粒及其余異物影響產(chǎn)品，可對安裝好的除菌過濾系統(tǒng)進行必需的預(yù)沖刷。應(yīng)聯(lián)合供給商供給的方法進行沖刷。沖刷方法應(yīng)經(jīng)過考證。在正常操作時，沖刷量應(yīng)不低于考證的最低沖刷量。沖刷后應(yīng)采納適合方法清除沖刷液。除菌過濾系統(tǒng)需進行密閉性確認。過濾器上游系統(tǒng)密閉性可經(jīng)過壓力保持和在線完好性測試等方式確認。過濾器下游密閉性可經(jīng)過壓力保持進行確認，有關(guān)參數(shù)應(yīng)經(jīng)過考證。為保證除菌過濾的有效性，應(yīng)付影響除菌過濾成效的要點參數(shù)進行監(jiān)控和記錄。監(jiān)控項目應(yīng)包含除菌過濾溫度、時間、壓力、上下游壓差等；系統(tǒng)的滅菌參數(shù)、無菌接收留器的滅菌參數(shù)；以及過濾器完好性測試結(jié)果等。除了過程參數(shù)，還應(yīng)付濾器的要點信息進行記錄（如：貨號、批號和序列號，或其余獨一辨別名），以利追憶。應(yīng)擬訂公司的培訓(xùn)計劃，除菌過濾器的有關(guān)培訓(xùn)應(yīng)歸入年度培訓(xùn)計劃中。培訓(xùn)內(nèi)容包含理論知識及操作技術(shù)。理論知識培訓(xùn)包含濾器生產(chǎn)商供給的使用說明、工作原理、有關(guān)參數(shù)及濾芯、過濾系統(tǒng)有關(guān)考證要求；操作技術(shù)培訓(xùn)包含相關(guān)濾芯使用的標準操作規(guī)程，如完好性測試培訓(xùn)、沖洗滅菌、干燥、保留等操作培訓(xùn)、產(chǎn)品除菌過濾參數(shù)培訓(xùn)、系統(tǒng)密閉性測試培訓(xùn)等。應(yīng)付人員進行理論和實質(zhì)操作查核，查核合格后上崗。當系統(tǒng)或參數(shù)發(fā)生更改，有關(guān)的標準操作規(guī)程內(nèi)容訂正后，應(yīng)付人員進行再培訓(xùn)。除菌過濾工藝過程發(fā)生誤差時，應(yīng)進行深入的檢查，以找到根來源因并采納糾偏舉措。對發(fā)生誤差的產(chǎn)品應(yīng)進行風(fēng)險評估。6.2滅菌使用前，除菌過濾過濾器一定經(jīng)過滅菌辦理（如在線或離線蒸汽滅菌，輻射滅菌等）。在線蒸汽滅菌的設(shè)計及操作過程應(yīng)要點考慮濾芯可耐受的最高壓力及溫度。滅菌開始前應(yīng)從濾器及管道設(shè)施中排出系統(tǒng)內(nèi)的非冷凝氣體和冷凝水。滅菌過程中，過濾系統(tǒng)內(nèi)部最冷點應(yīng)達到設(shè)定的滅菌溫度。在整個滅菌過程中,濾芯上下游壓差不可以超出濾芯可承受的最大壓差及溫度。滅菌達成后，可引入除菌的空氣或其余適合氣體來對系統(tǒng)進行降溫。降溫時應(yīng)保持必定的正向壓力以保持系統(tǒng)的無菌狀態(tài)。使用滅菌釜進行滅菌時,往常應(yīng)采納脈動真空滅菌方法。滅菌過程應(yīng)保證濾器能被蒸汽穿透，進而對過濾器進行完全滅菌。無論采納濾芯加不銹鋼套筒仍是囊式濾器的形式，濾器的入口端和出口端都應(yīng)能透過蒸汽。應(yīng)參照濾器生產(chǎn)商供給的滅菌參數(shù)進行滅菌。溫度過高可能致使過濾器上的高分子聚合物材質(zhì)性質(zhì)不穩(wěn)固，并可能影響濾器的物理完好性或增高可提取物水平。除菌過濾中可能會用到濾器、一次性袋子、軟管等裝置，這些物件可采納輻射滅菌的方式進行滅菌。已被輻射滅菌過的過濾器、袋子及軟管等，因為積累劑量效應(yīng)的緣由，往常不該被多次滅菌。假如再加以蒸汽滅菌，則可能增添可提取物水平，并有可能破壞過濾器完好性。罐體呼吸器采納在線蒸汽進行滅菌時，可采納反向進蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐體，而后從呼吸器濾芯下游穿過濾芯，從上游排出。但應(yīng)監(jiān)控濾芯滅菌時的反向壓差。此壓差應(yīng)保持在濾芯可耐受壓差范圍以內(nèi)。反向滅菌時建議使用帶有翅片的濾芯，不建議采納直插式濾芯。6.3完好性測試除菌過濾器使用后，一定采納適合的方法立刻對其完好性進行測試并記錄。除菌過濾器使用前，應(yīng)當進行風(fēng)險評估來確立能否進行完好性測試，并確立在滅菌前仍是滅菌后進行。當進行滅菌后-使用前完好性測試時，需要采納舉措保證過濾器下游的無菌性。常用的完好性測試方法有起泡點試驗、擴散流/行進流試驗或壓力保持試驗。進入A級和B級干凈區(qū)的消毒劑，應(yīng)經(jīng)除菌過濾或采納其余適合方法除菌。假如使用過濾方法除菌，應(yīng)評估消毒劑與所選擇濾器械質(zhì)之間的化學(xué)兼容性。濾器使用后需進行完好性測試。用于直接接觸無菌藥液或無菌設(shè)施表面的氣體的過濾器，一定在每批（階段性生產(chǎn)）生產(chǎn)結(jié)束后對其進行完好性測試。關(guān)于其余的應(yīng)用，能夠依據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果，擬訂完好性測試的頻次。氣體過濾器的完好性測試，能夠使用低表面張力的液體濕潤，進行泡點或許擴散流/行進流的測試；也能夠使用水侵入法測試。水侵入法可作為優(yōu)先選擇。關(guān)于冗余過濾，使用后應(yīng)先對主過濾器進行完好性測試，假如主過濾器完好性測試經(jīng)過，則冗余過濾器不需要進行完好性測試；假如主過濾器完好性測試失敗，則需要對冗余過濾器進行完好性測試。冗余過濾器完好性測試結(jié)果可作為產(chǎn)品放行的依照。除菌過濾器使用前，應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險評估的方式確立測試哪一級過濾器或許兩級過濾器都要進行檢測，并確立在過濾器滅菌前仍是滅菌后進行。滅菌后的檢測，應(yīng)試慮保證兩級過濾器之間的無菌性?？梢罁?jù)工藝需要和實質(zhì)條件，決定采納在線完好性測試或許離線完好性測試。但應(yīng)注意，完好性測試是檢測整個過濾系統(tǒng)的完好性，而非僅針對過濾器自己。在線測試能更好的保證上下游連結(jié)的完好性。當沒法知足在線測試條件時，可選擇進行離線完好性測試。此時應(yīng)將過濾器保持在套筒中整體拆卸，并直接進行測試，不該將濾芯從不銹鋼套筒拆卸獨自測試?？紤]到完好性測試結(jié)果的客觀性以及數(shù)據(jù)靠譜性，應(yīng)盡可能在要點使用點使用自動化完好性測試儀。自動化完好性測試儀應(yīng)在使用前，進行安裝確認、運轉(zhuǎn)確認和性能確認。應(yīng)成立該設(shè)施使用、潔凈、保護和維修的操作規(guī)程，以及定期的預(yù)防性保護計劃（此中應(yīng)當包含設(shè)施的按期校驗要求）。關(guān)于標準介質(zhì)（水或許某些醇類）濕潤的除菌過濾器完好性測試，其參數(shù)的設(shè)定應(yīng)以過濾器生產(chǎn)廠家供給的參數(shù)為標準，且該參數(shù)一定經(jīng)過過濾器生產(chǎn)廠家考證，證明其與細菌截留結(jié)果有關(guān)系。往常該參數(shù)可在過濾器的質(zhì)量證書上獲得。假如實質(zhì)工藝中，需要用非標準介質(zhì)（往常為實質(zhì)產(chǎn)品）濕潤，進行除菌過濾器完好性測試，則完好性測試限值，如產(chǎn)品起泡點或許產(chǎn)品擴散流標準，一定經(jīng)過實質(zhì)產(chǎn)品作為濕潤介質(zhì)進行的考證獲取。應(yīng)成立完好性測試的標準操作程序，包含測試方法、測試參數(shù)的設(shè)定、濕潤液體的性質(zhì)和溫度、濕潤的操作流程（壓力、時間和流速）、測試的氣體、數(shù)據(jù)的記錄要求等內(nèi)容。對完好性測試結(jié)果的判斷，不該當直接看“經(jīng)過/不經(jīng)過”，應(yīng)當對測試結(jié)果的詳細數(shù)值或許自動完好性測試儀報告中的過程數(shù)據(jù)進行完好記錄并審查。假如完好性測試失敗，需記錄并進行檢查?？煽紤]的影響因素有：濕潤不充分、產(chǎn)品殘留、過濾器安裝不正確、系統(tǒng)泄露、不正確的過濾器、自動化程序設(shè)置錯誤和測試設(shè)施問題等。再測試時，應(yīng)依據(jù)剖析結(jié)果采納以下舉措，如增強濕潤條件、增強沖洗條件、用低表面張力液體如醇類進行濕潤，從頭正確安裝過濾器，檢測系統(tǒng)密閉性、查對過濾器的型號能否正確、檢查自動化程序設(shè)置和檢查設(shè)施等。再測試的過程和結(jié)果都應(yīng)當有齊備的文件記錄。6.4重復(fù)使用液體除菌過濾器在設(shè)計和制造時，一般只考慮了在單調(diào)批次中的使用狀況，或許在連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)使用的情況。同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限一般不得超出一個工作日?？墒窃趯嵸|(zhì)工作中，有時過濾器被使用在多批次、同一產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中。一般以為“液體除菌級過濾器的重復(fù)使用”能夠定義為：用于同一液體產(chǎn)品的多批次過濾。以下狀況都屬于液體過濾器重復(fù)使用狀況：1）批次間進行沖刷2）批次間沖刷和滅菌3）批次間沖刷、沖洗和滅菌在充分認識產(chǎn)品和工藝風(fēng)險的基礎(chǔ)上，采納風(fēng)險評估的方式，對可否頻頻使用過濾器進行評論。風(fēng)險因素包含；重復(fù)使用帶來的過濾器過早擁塞、過濾器完好性缺點、可提取物的增添、細菌的穿透、過濾器組件老化惹起的性能改變、沖洗方法對產(chǎn)品內(nèi)各組分沖洗的合用性、產(chǎn)品存在的殘留（或組分經(jīng)滅菌后的衍生物）對下一批次產(chǎn)質(zhì)量量風(fēng)險的影響等。6.5氣體過濾器特別考慮因素因為濾膜的疏水性，氣體過濾器可負氣體自由經(jīng)過。但因為系統(tǒng)或環(huán)境溫度變化而產(chǎn)生的冷凝水則可能會致負氣體過濾不暢，嚴重時會致使系統(tǒng)或濾器破壞。若有必需，應(yīng)在過濾管線上的合理地點安裝冷凝水排放裝置。關(guān)于罐體呼吸用過濾器，應(yīng)依據(jù)實質(zhì)風(fēng)險決定能否安裝加熱套，以保證氣體順利經(jīng)過濾芯。6.6一次性過濾系統(tǒng)因為一次性過濾系統(tǒng)預(yù)滅菌的特別性，在拆包裝時需要確認：外包裝能否完滿；產(chǎn)品仍在有效期內(nèi)；包裝上擁有預(yù)滅菌標簽且能判斷能否已經(jīng)過預(yù)滅菌辦理；以及組件正確性；能否損壞、顯然的異源物質(zhì)等。安裝時需注意不可以破壞系統(tǒng)下游的無菌性，鼓舞采納無菌連結(jié)器以降低風(fēng)險。在決定一次性過濾系統(tǒng)使用前能否進行完好性測試時，應(yīng)鑒于以下因素進行風(fēng)險評估（但不限制于以下因素）：評估過濾器完好性失敗的影響，包含將非無菌產(chǎn)品引入無菌地區(qū)的可能性評估額外增添的組件和操作引入污染的風(fēng)險檢測到潛伏損壞的可能性進履行用前-滅菌后完好性測試時，破壞過濾器下游無菌的可能性評估工藝介質(zhì)堵塞過濾器的可能性（顆粒物或微生物負荷）濕潤液體能否會稀釋產(chǎn)品或影響產(chǎn)質(zhì)量量屬性額外增添的時間關(guān)于時間敏感型工藝的影響減菌過濾工藝有關(guān)于除菌過濾，減菌過濾是經(jīng)過過濾的方法將待過濾介質(zhì)中的微生物污染水平降落到可接受程度的過濾工藝。減菌過濾往常設(shè)計在：終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑的灌裝前端，或非最后滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑的除菌過濾工序前端。減菌過濾的目的是使產(chǎn)品最后滅菌前或除菌過濾前的微生物污染水平切合預(yù)期。減菌過濾系統(tǒng)應(yīng)采納孔徑0.22(或以下)微米或0.45微米的過濾器，以獲取可接受的微生物污染水平。過濾系統(tǒng)的設(shè)計應(yīng)以工藝參數(shù)和結(jié)果可控為目標，綜合考慮：過濾器的尺寸、過濾藥液量、過濾時間、過濾壓差、藥液的接收和儲藏的方式和時間等因素。因為過濾前后的藥液是非無菌的，設(shè)計時應(yīng)注意藥液中微生物污染水平的變化。應(yīng)經(jīng)過考證來確認減菌過濾器不會對藥液產(chǎn)生負面影響。減菌過濾工藝的考證可作為產(chǎn)品工藝考證的一部分。減菌過濾的正常運轉(zhuǎn)是保證產(chǎn)品最后滅菌前（或除菌過濾前）的微生物污染水平切合可接受程度的重要舉措。應(yīng)經(jīng)過考證來確認減菌過濾器不會對藥液產(chǎn)生負面影響，考證應(yīng)包含化學(xué)兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。應(yīng)成立相應(yīng)的標準操作規(guī)程來規(guī)范過濾器的安裝、系統(tǒng)連結(jié)、消毒或滅菌、完好性試驗等操作；應(yīng)擬訂減菌過濾工藝的要點工藝參數(shù)，如過濾壓差，過濾時間等。重復(fù)使用過濾器濾芯時，也應(yīng)進行沖洗成效，最多滅菌次數(shù)等考證等。重復(fù)使用濾芯應(yīng)付待過濾介質(zhì)無不良影響，不增添產(chǎn)品污染和交錯污染的風(fēng)險。重復(fù)使用的濾芯不得用于不一樣種類的產(chǎn)品，應(yīng)擬訂標準操作規(guī)程管理重復(fù)使用濾芯的沖洗、滅菌、儲藏、表記等重要事項。術(shù)語解說1）冗余過濾系統(tǒng)：為降低除菌過濾的風(fēng)險而采納的一種多級過濾系統(tǒng)。即在最后除菌過濾器以前安裝一級已滅菌的除菌級過濾器，并保證這兩級過濾器之間的無菌性。在冗余過濾系統(tǒng)中，后一級一般稱為主過濾器。前面一級稱為冗余過濾器。在切合冗余過濾的條件下，當主過濾器完好性測試失敗時，冗余過濾器經(jīng)過測試，產(chǎn)品仍能夠接受。2）無菌連結(jié)技術(shù)：在非無菌環(huán)境下連結(jié)兩個或多個獨立的系統(tǒng)而不破壞系統(tǒng)無菌性的技術(shù)。3）屏障過濾器：同時含有疏水性和親水性濾膜，可同時過濾氣體和液體的過濾器。4）可提取物：在極端條件下（比若有機溶劑、極端高溫、離子強度、pH、接觸時間等），能夠從過濾器及其余組件資料的工藝介質(zhì)接觸表面提拿出的化學(xué)物質(zhì)?？商崛∥锬軌虮碚鞔蠖鄶?shù)（但并不是所有）在工藝介質(zhì)中可能的潛伏浸出物。5）浸出物：在儲存或慣例工藝條件下，從接觸產(chǎn)品或非接觸產(chǎn)品的資猜中遷徙進入藥物產(chǎn)品或工藝流體中的化學(xué)物質(zhì)。浸出物可能是可提取物的一個子集，也可能包含可提取物的反響或降解后產(chǎn)物。6）兼容性測試：過濾器與被過濾介質(zhì)之間有無不良的反響和相互作用的測試。7）有效過濾面積：可用于過濾工藝介質(zhì)的過濾器總表面積。（8）除菌級過濾器：用濃度大于等于1×107cfu/cm2過濾面積的缺點型假單胞菌對過濾器進行挑戰(zhàn)，能夠穩(wěn)固重現(xiàn)產(chǎn)生無菌濾出液的過濾器。9）模型溶劑：與實質(zhì)藥品成分的物理、化學(xué)性質(zhì)同樣或相