除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南

除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南（征采建議稿）國(guó)家食品藥品監(jiān)察管理總局食品藥品審查檢驗(yàn)中心二〇一六年十一月目錄1.目的.12.定義.13.范圍.14.過(guò)濾工藝及系統(tǒng)設(shè)計(jì)14.1過(guò)濾工藝的設(shè)計(jì).14.2過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)25.除菌過(guò)濾考證45.1除菌過(guò)濾考證概括.45.2細(xì)菌截留試驗(yàn)55.3可提取物和浸出物.65.4化學(xué)兼容性85.5吸附85.6鑒于產(chǎn)品完好性試驗(yàn).85.7再考證95.8氣體過(guò)濾器考證.95.9一次性過(guò)濾系統(tǒng)考證.106.除菌過(guò)濾器、系統(tǒng)的使用106.1使用106.2滅菌126.3完好性測(cè)試136.4重復(fù)使用166.5氣體過(guò)濾器特別考慮因素.166.6一次性過(guò)濾系統(tǒng).177.減菌過(guò)濾工藝188.術(shù)語(yǔ)解說(shuō).199.參照文件.21除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南（征采建議稿）目的為指導(dǎo)和規(guī)范除菌過(guò)濾技術(shù)在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用，保證無(wú)菌藥品的安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)固，依照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及附錄，擬訂本指南。定義本指南中的除菌過(guò)濾是指采納物理截留的方法去除液體或氣體中的微生物，以達(dá)到無(wú)菌藥品有關(guān)質(zhì)量要求的過(guò)程。范圍本指南包含除菌過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、選擇、考證、使用等內(nèi)容，合用于無(wú)菌藥品從工藝開發(fā)到上市生產(chǎn)的整個(gè)生命周期。過(guò)濾工藝及系統(tǒng)設(shè)計(jì)4.1過(guò)濾工藝的設(shè)計(jì)過(guò)濾工藝設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)依據(jù)待過(guò)濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇適合的過(guò)濾器并確立過(guò)程參數(shù)。除菌過(guò)濾工藝應(yīng)依據(jù)工藝目的,采納0.22微米或更小孔徑的除菌級(jí)過(guò)濾器。0.1微米的除菌級(jí)過(guò)濾器往常用于支原體的去除。對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行微生物控制，防止微生物污染。最后除菌過(guò)濾器前，待過(guò)濾介質(zhì)的微生物污染水平一般應(yīng)小于等于10cfu/100ml。選擇過(guò)濾器械質(zhì)時(shí)，應(yīng)充分觀察其與待過(guò)濾介質(zhì)的兼容性。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反響、開釋物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)質(zhì)量量產(chǎn)生不利影響。除菌過(guò)濾器不得零落纖維，禁止使用含有石棉的過(guò)濾器。合理的過(guò)濾膜面積需要經(jīng)過(guò)科學(xué)的方法評(píng)估后得出。面積過(guò)大可能致使產(chǎn)品收率降落、過(guò)濾成本上漲；過(guò)濾面積過(guò)小可能致使過(guò)濾時(shí)間延伸、半途擁塞甚至產(chǎn)品報(bào)廢。應(yīng)注意過(guò)濾系統(tǒng)構(gòu)造的合理性，防止存在衛(wèi)存亡角。過(guò)濾器出入口存在必定的限流作用。應(yīng)依據(jù)工藝需要,選擇合適的出入口大小。選擇過(guò)濾器時(shí)，應(yīng)依據(jù)實(shí)質(zhì)工藝要求，確立出入口壓差范圍、過(guò)濾溫度范圍、最長(zhǎng)過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾流速、滅菌條件等工藝參數(shù)，并確認(rèn)這些參數(shù)能否在可承受范圍內(nèi)。藥品生產(chǎn)公司在選擇除菌過(guò)濾器供給商時(shí)，應(yīng)審查供給商供給的考證文件和質(zhì)量證書，保證選擇的過(guò)濾器是除菌級(jí)過(guò)濾器。藥品生產(chǎn)公司應(yīng)將除菌過(guò)濾器廠家作為供給商進(jìn)行管理，比如進(jìn)行文件審計(jì)、工廠現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)、質(zhì)量協(xié)講和產(chǎn)品更改控制協(xié)議的簽署等。4.2過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)在設(shè)計(jì)除菌過(guò)濾系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)除菌過(guò)濾工藝的局限性（比如不可以將病毒或支原體所有濾除）。盡可能采納措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)，比如宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液，最后的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能靠近灌裝點(diǎn)。假如使用冗余過(guò)濾系統(tǒng)，需要在最后除菌過(guò)濾器前增添一個(gè)除菌級(jí)過(guò)濾器。增添的這個(gè)除菌級(jí)過(guò)濾器即為冗余過(guò)濾器。此種狀況下，過(guò)濾前的微生物污染水平應(yīng)小于等于10cfu/100ml，且兩個(gè)過(guò)濾器之間一定保證無(wú)菌。為了防備在高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)開釋有菌氣體或液體，除菌過(guò)濾器系統(tǒng)中的首級(jí)濾器應(yīng)盡可能布置在無(wú)菌地區(qū)外。而第二級(jí)過(guò)濾器可依據(jù)產(chǎn)品批量大小、管路長(zhǎng)短、滅菌和安裝方便性等，布置在C級(jí)，或B級(jí)，或A級(jí)區(qū)。關(guān)于高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌工藝過(guò)程，應(yīng)采納舉措控制過(guò)濾前待過(guò)濾介質(zhì)的微生物負(fù)荷，縮短過(guò)濾時(shí)間。比如在除菌過(guò)濾后設(shè)置無(wú)菌儲(chǔ)罐。過(guò)濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)試慮過(guò)濾器完好性測(cè)試的方便性及其給系統(tǒng)帶來(lái)的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)濾器滅菌后，接觸其下游系統(tǒng)的氣體和沖刷液體一定是無(wú)菌的。除菌過(guò)濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮系統(tǒng)滅菌的安全性和方便性。使用在線滅菌方式時(shí)，應(yīng)試慮系統(tǒng)內(nèi)冷空氣及冷凝水的排放問(wèn)題，進(jìn)而保證系統(tǒng)溫度最低點(diǎn)也能達(dá)到預(yù)期的F0值。采納離線方法滅菌時(shí)，應(yīng)充分考慮轉(zhuǎn)移和安裝過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)。比如:應(yīng)注意氣流方向及操作人員的無(wú)菌操作過(guò)程。一次性過(guò)濾系統(tǒng)若需進(jìn)履行用前完好性測(cè)試或預(yù)沖刷，在設(shè)計(jì)時(shí)需額外考慮以下因素：上游連結(jié)收路的耐壓性、下游的無(wú)菌性、下游能供給足夠的空間（比方安裝除菌級(jí)屏障過(guò)濾器或相應(yīng)體積的無(wú)菌袋）進(jìn)行排氣排水。假如使用一次性無(wú)菌連結(jié)裝置，該裝置應(yīng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。除菌過(guò)濾考證5.1除菌過(guò)濾考證概括本指南所述的除菌過(guò)濾考證包含除菌過(guò)濾器自己的性能確認(rèn)和過(guò)濾工藝考證兩部分。除菌過(guò)濾器自己的性能確認(rèn)一般由過(guò)濾器生產(chǎn)商達(dá)成。主要確實(shí)認(rèn)項(xiàng)目包含微生物截留測(cè)試、完好性測(cè)試、生物安全測(cè)試（毒性測(cè)試和內(nèi)毒素測(cè)試）、流速測(cè)試、水壓測(cè)試、多次滅菌測(cè)試、可提取物測(cè)試、顆粒物開釋測(cè)試和纖維零落測(cè)試等。本指南所述的過(guò)濾工藝考證是指針詳細(xì)的待過(guò)濾介質(zhì)，聯(lián)合特定的工藝條件而實(shí)行的考證過(guò)程。除菌過(guò)濾器性能確認(rèn)和過(guò)濾工藝考證，二者很難相互代替，應(yīng)獨(dú)立達(dá)成。過(guò)濾工藝考證一般包含細(xì)菌截留試驗(yàn)、化學(xué)兼容性試驗(yàn)、可提取物和浸出物試驗(yàn)、安全性評(píng)估和吸附評(píng)估等內(nèi)容。假如過(guò)濾后，以產(chǎn)品作為濕潤(rùn)介質(zhì)進(jìn)行完好性檢測(cè)，還應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的產(chǎn)品完好性測(cè)試。除菌過(guò)濾工藝考證能夠由過(guò)濾器的使用者或拜托試驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)（比如：過(guò)濾器的生產(chǎn)者或第三方試驗(yàn)室）達(dá)成，但過(guò)濾器使用者應(yīng)最后保證明質(zhì)生產(chǎn)過(guò)程中操作參數(shù)和同意的極值在考證時(shí)已被覆蓋，并有相應(yīng)證明文件。不一樣過(guò)濾器生產(chǎn)商的考證文件一般是不可以相互代替的。假如在生產(chǎn)過(guò)程中有兩個(gè)或以上不一樣生產(chǎn)商供給同一材質(zhì)或許不一樣材質(zhì)的過(guò)濾器，考證應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行。5.2細(xì)菌截留試驗(yàn)細(xì)菌截留試驗(yàn)的研究目的是模擬實(shí)質(zhì)生產(chǎn)過(guò)濾工藝中的最差條件，過(guò)濾含有必定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或許產(chǎn)品代替溶液，以確認(rèn)除菌過(guò)濾器的微生物截留能力。缺點(diǎn)型假單胞菌（比如美國(guó)菌種收藏中心的ATCC19146或中國(guó)典型培育物收藏中心的CCTCCAB207649）是除菌過(guò)濾考證中細(xì)菌截留試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)微生物。在有些狀況下，缺點(diǎn)型假單胞菌不可以代表最差條件，則需要考慮采納其余細(xì)菌。假如使用其余細(xì)菌，應(yīng)保證該細(xì)菌足夠渺小，以挑戰(zhàn)除菌級(jí)過(guò)濾器的截留性能，并能代表產(chǎn)品及生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的最小微生物。在除菌過(guò)濾考證中使用濾膜仍是濾器，取決于考證的目的。假如微生物截留試驗(yàn)的目的是考證過(guò)濾工藝中特定膜材的細(xì)菌截留效能，那么使用濾膜是能知足需要的。微生物截留試驗(yàn)中所用的濾膜一定和實(shí)質(zhì)生產(chǎn)中所用過(guò)濾器械質(zhì)完全同樣，并應(yīng)包含多個(gè)批次（往常三個(gè)批次）。此中起碼應(yīng)有一個(gè)批次為低起泡點(diǎn)（低規(guī)格）濾膜。為了在微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中實(shí)行最差條件，一般需要使用完好性測(cè)試的數(shù)值特別靠近過(guò)濾器生產(chǎn)商供給的濾器完好性限值的濾膜（比如，親水性濾膜起泡點(diǎn)限值90％-100%）。假如在考證中沒有使用低泡點(diǎn)濾膜，那么在實(shí)質(zhì)生產(chǎn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)溶液濾膜/芯起泡點(diǎn)值，一定高于考證試驗(yàn)中實(shí)質(zhì)使用的濾膜的最小起泡點(diǎn)值。微生物截留試驗(yàn)應(yīng)選擇0.45微米孔徑的濾膜作為每個(gè)試驗(yàn)的陽(yáng)性比較。挑戰(zhàn)微生物的尺寸需要能夠穿透過(guò)0.45微米的濾膜，以證明它培育到適合的大小和濃度。三個(gè)不一樣批號(hào)的0.22微米（或0.2微米）測(cè)試濾膜和0.45微米的對(duì)照濾膜都需在一個(gè)試驗(yàn)系統(tǒng)中平行在線進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)。應(yīng)盡可能將挑戰(zhàn)微生物在藥品中直接培育。假如使用代替溶液進(jìn)行試驗(yàn)，需要供給合理的解說(shuō)。關(guān)于同一族產(chǎn)品，即擁有同樣組分而不一樣濃度的產(chǎn)品，能夠用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進(jìn)行考證。過(guò)濾溫度、過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾批量和壓差或流速會(huì)影響細(xì)菌截留試驗(yàn)的結(jié)果。5.3可提取物和浸出物浸出物存在于最后藥品中,往常包含在可提取物內(nèi)，但因?yàn)榉謩e和檢測(cè)方法的限制以及浸出物的量極小，很難被定量或定性。應(yīng)先獲取最差條件下的可提取物數(shù)據(jù),將其用于藥品的安全性評(píng)估。可提取物反應(yīng)了浸出物的最大可能，無(wú)論能否要做浸出物試驗(yàn),可提取物的測(cè)試和評(píng)估都特別重要。在選擇模型溶劑以前一定對(duì)產(chǎn)品（藥品）處方進(jìn)行全面的評(píng)估。用于測(cè)試的模型溶劑應(yīng)能夠模擬實(shí)質(zhì)的藥品處方，同時(shí)與過(guò)濾器不該有化學(xué)兼容性方面的問(wèn)題。往常應(yīng)擁有與產(chǎn)品同樣或相像的理化性質(zhì)，如pH值、極性及離子強(qiáng)度等。假如使用了模型溶劑或幾種溶液歸并的方式，則一定供給溶液選擇的合理依照?？商崛∥镌囼?yàn)影響因素包含滅菌方法、過(guò)濾流體的化學(xué)性質(zhì)、工藝時(shí)間、工藝溫度、過(guò)濾量與過(guò)濾膜面積之比等。使用最長(zhǎng)過(guò)濾時(shí)間、最高過(guò)濾溫度、最多次蒸汽滅菌循環(huán)、增添伽瑪輻射的次數(shù)和劑量都會(huì)增添可提取物水平?？商崛∥镌囼?yàn)應(yīng)使用滅菌后的濾器來(lái)達(dá)成。用于試驗(yàn)的過(guò)濾器不可以進(jìn)行預(yù)沖刷。能夠用靜態(tài)浸泡或循環(huán)流動(dòng)的方法?？商崛∥锖徒鑫锏臋z測(cè)方法包含定量和定性兩類。如非揮發(fā)性殘留物（NVR）、紫外光譜、反相高效液相色譜法RP-HPLC）、傅立葉變換紅外光譜法（FTIR）、氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)、液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)、總有機(jī)碳剖析（TOC）等。為了保證剖析方法的靠譜性，需對(duì)剖析方法進(jìn)行考證。選擇哪幾種剖析方法，取決于實(shí)質(zhì)的藥品和生產(chǎn)工藝以及過(guò)濾器生產(chǎn)商對(duì)過(guò)濾器的充分研究。在達(dá)成可提取物或許浸出物試驗(yàn)后，應(yīng)針對(duì)過(guò)濾器可提取物或浸出物的種類和含量，聯(lián)合藥品最后劑型中的濃度、劑量大小、給藥時(shí)間、給藥門路等對(duì)結(jié)果進(jìn)行安全性評(píng)估，以評(píng)估可提取物和浸出物能否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。5.4化學(xué)兼容性化學(xué)兼容性試驗(yàn)用來(lái)評(píng)估在特定工藝條件下，過(guò)濾裝置與待過(guò)濾介質(zhì)的化學(xué)相容性?；瘜W(xué)兼容性試驗(yàn)應(yīng)涵蓋整個(gè)過(guò)濾裝置，不不過(guò)濾膜。試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)試慮待過(guò)濾介質(zhì)性質(zhì)、過(guò)濾溫度和接觸時(shí)間等。試驗(yàn)過(guò)程中的過(guò)濾時(shí)間應(yīng)達(dá)到或許超出實(shí)質(zhì)生產(chǎn)過(guò)程的最長(zhǎng)工藝時(shí)間。過(guò)濾溫度應(yīng)達(dá)到或許超出生產(chǎn)過(guò)程的最高溫度。化學(xué)兼容性試驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目一般包含：過(guò)濾器接觸待過(guò)濾介質(zhì)前后的目視檢查；過(guò)濾過(guò)程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過(guò)濾前后起泡點(diǎn)等完好性測(cè)試數(shù)值的變化；濾膜拉伸強(qiáng)度的變化；濾膜電鏡掃描確認(rèn)等。應(yīng)鑒于對(duì)濾膜和濾芯資料的充分認(rèn)識(shí)，綜合選擇上述多種檢測(cè)方法。5.5吸附待過(guò)濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾膜上的過(guò)程，可能影響待過(guò)濾介質(zhì)的構(gòu)成和濃度。過(guò)濾器中吸附性的資料包含濾膜、硬件和支撐性資料。流速、過(guò)濾時(shí)間、待過(guò)濾介質(zhì)濃度、防腐劑濃度、溫度和pH值等因素都可能影響吸附成效。5.6鑒于產(chǎn)品完好性試驗(yàn)應(yīng)明確過(guò)濾器使用后完好性測(cè)試的濕潤(rùn)介質(zhì)。假如采納的濕潤(rùn)介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品有關(guān)完好性標(biāo)準(zhǔn)的考證以支持該標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)定。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下按比率減小的研究是產(chǎn)品完好性試驗(yàn)的第一部分。第二部分是在實(shí)質(zhì)工藝條件下按期監(jiān)測(cè)最低產(chǎn)品泡點(diǎn)或許最大產(chǎn)品擴(kuò)散流的趨向，作為考證的一部分。5.7再考證達(dá)成過(guò)濾工藝的考證以后,還應(yīng)當(dāng)按期評(píng)估產(chǎn)品性質(zhì)和工藝條件，以確立能否需要進(jìn)行再考證。產(chǎn)品、過(guò)濾器、工藝參數(shù)等變量中任何一個(gè)發(fā)生改變，均需要評(píng)估能否需要再考證。起碼（但不限于）對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估，以決定能否需要展開再考證：?jiǎn)挝幻娣e的流速高于已考證的流速過(guò)濾壓差超出被考證壓差過(guò)濾時(shí)間超出被考證的時(shí)間過(guò)濾面積不變的狀況下提升過(guò)濾量過(guò)濾溫度變化產(chǎn)品處方改變過(guò)濾器滅菌條件或許滅菌方式改變過(guò)濾器生產(chǎn)商改變，過(guò)濾器生產(chǎn)工藝的更改，或許過(guò)濾器的膜材或構(gòu)造性構(gòu)成發(fā)生改變5.8氣體過(guò)濾器考證關(guān)于氣體過(guò)濾器的考證，過(guò)濾器使用者應(yīng)第一評(píng)估過(guò)濾器生產(chǎn)商的考證文件能否已經(jīng)能覆蓋實(shí)質(zhì)生產(chǎn)中的不一樣應(yīng)用。應(yīng)付氣體過(guò)濾器的使用壽命以及改換頻次進(jìn)行考證。考證應(yīng)從下邊幾個(gè)考慮：過(guò)濾器完好性、外觀、滅菌次數(shù)、工作的溫度、使用點(diǎn)等。5.9一次性過(guò)濾系統(tǒng)考證一次性過(guò)濾系統(tǒng)除過(guò)濾器外，往常還包含其余組件。在考證時(shí)應(yīng)充分考慮其余組件對(duì)工藝和產(chǎn)品的安全性及有效性的影響。除菌過(guò)濾器、系統(tǒng)的使用6.1使用過(guò)濾器安置地點(diǎn)應(yīng)便于其安裝、拆卸、檢測(cè)等操作。過(guò)濾器與支撐過(guò)濾器的設(shè)施、地面、墻面等連策應(yīng)堅(jiān)固靠譜。過(guò)濾器各零件間應(yīng)接合密切，密封優(yōu)秀，能夠耐受生產(chǎn)操作壓力，且無(wú)泄露、變形。濾芯、濾膜安裝前應(yīng)確認(rèn)其規(guī)格、型號(hào)、外觀切合要求。組裝過(guò)程中，應(yīng)盡量防止污染。應(yīng)依照濾器的使用說(shuō)明進(jìn)行安裝。假如現(xiàn)場(chǎng)有多種規(guī)格濾器時(shí)，應(yīng)有第二人對(duì)濾器信息進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)，復(fù)核應(yīng)有記錄。為了減少濾器產(chǎn)生的顆粒及其余異物影響產(chǎn)品，可對(duì)安裝好的除菌過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行必需的預(yù)沖刷。應(yīng)聯(lián)合供給商供給的方法進(jìn)行沖刷。沖刷方法應(yīng)經(jīng)過(guò)考證。在正常操作時(shí)，沖刷量應(yīng)不低于考證的最低沖刷量。沖刷后應(yīng)采納適合方法清除沖刷液。除菌過(guò)濾系統(tǒng)需進(jìn)行密閉性確認(rèn)。過(guò)濾器上游系統(tǒng)密閉性可經(jīng)過(guò)壓力保持和在線完好性測(cè)試等方式確認(rèn)。過(guò)濾器下游密閉性可經(jīng)過(guò)壓力保持進(jìn)行確認(rèn)，有關(guān)參數(shù)應(yīng)經(jīng)過(guò)考證。為保證除菌過(guò)濾的有效性，應(yīng)付影響除菌過(guò)濾成效的要點(diǎn)參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控和記錄。監(jiān)控項(xiàng)目應(yīng)包含除菌過(guò)濾溫度、時(shí)間、壓力、上下游壓差等；系統(tǒng)的滅菌參數(shù)、無(wú)菌接收留器的滅菌參數(shù)；以及過(guò)濾器完好性測(cè)試結(jié)果等。除了過(guò)程參數(shù)，還應(yīng)付濾器的要點(diǎn)信息進(jìn)行記錄（如：貨號(hào)、批號(hào)和序列號(hào)，或其余獨(dú)一辨別名），以利追憶。應(yīng)擬訂公司的培訓(xùn)計(jì)劃，除菌過(guò)濾器的有關(guān)培訓(xùn)應(yīng)歸入年度培訓(xùn)計(jì)劃中。培訓(xùn)內(nèi)容包含理論知識(shí)及操作技術(shù)。理論知識(shí)培訓(xùn)包含濾器生產(chǎn)商供給的使用說(shuō)明、工作原理、有關(guān)參數(shù)及濾芯、過(guò)濾系統(tǒng)有關(guān)考證要求；操作技術(shù)培訓(xùn)包含相關(guān)濾芯使用的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，如完好性測(cè)試培訓(xùn)、沖洗滅菌、干燥、保留等操作培訓(xùn)、產(chǎn)品除菌過(guò)濾參數(shù)培訓(xùn)、系統(tǒng)密閉性測(cè)試培訓(xùn)等。應(yīng)付人員進(jìn)行理論和實(shí)質(zhì)操作查核，查核合格后上崗。當(dāng)系統(tǒng)或參數(shù)發(fā)生更改，有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程內(nèi)容訂正后，應(yīng)付人員進(jìn)行再培訓(xùn)。除菌過(guò)濾工藝過(guò)程發(fā)生誤差時(shí)，應(yīng)進(jìn)行深入的檢查，以找到根來(lái)源因并采納糾偏舉措。對(duì)發(fā)生誤差的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。6.2滅菌使用前，除菌過(guò)濾過(guò)濾器一定經(jīng)過(guò)滅菌辦理（如在線或離線蒸汽滅菌，輻射滅菌等）。在線蒸汽滅菌的設(shè)計(jì)及操作過(guò)程應(yīng)要點(diǎn)考慮濾芯可耐受的最高壓力及溫度。滅菌開始前應(yīng)從濾器及管道設(shè)施中排出系統(tǒng)內(nèi)的非冷凝氣體和冷凝水。滅菌過(guò)程中，過(guò)濾系統(tǒng)內(nèi)部最冷點(diǎn)應(yīng)達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度。在整個(gè)滅菌過(guò)程中,濾芯上下游壓差不可以超出濾芯可承受的最大壓差及溫度。滅菌達(dá)成后，可引入除菌的空氣或其余適合氣體來(lái)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行降溫。降溫時(shí)應(yīng)保持必定的正向壓力以保持系統(tǒng)的無(wú)菌狀態(tài)。使用滅菌釜進(jìn)行滅菌時(shí),往常應(yīng)采納脈動(dòng)真空滅菌方法。滅菌過(guò)程應(yīng)保證濾器能被蒸汽穿透，進(jìn)而對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行完全滅菌。無(wú)論采納濾芯加不銹鋼套筒仍是囊式濾器的形式，濾器的入口端和出口端都應(yīng)能透過(guò)蒸汽。應(yīng)參照濾器生產(chǎn)商供給的滅菌參數(shù)進(jìn)行滅菌。溫度過(guò)高可能致使過(guò)濾器上的高分子聚合物材質(zhì)性質(zhì)不穩(wěn)固，并可能影響濾器的物理完好性或增高可提取物水平。除菌過(guò)濾中可能會(huì)用到濾器、一次性袋子、軟管等裝置，這些物件可采納輻射滅菌的方式進(jìn)行滅菌。已被輻射滅菌過(guò)的過(guò)濾器、袋子及軟管等，因?yàn)榉e累劑量效應(yīng)的緣由，往常不該被多次滅菌。假如再加以蒸汽滅菌，則可能增添可提取物水平，并有可能破壞過(guò)濾器完好性。罐體呼吸器采納在線蒸汽進(jìn)行滅菌時(shí)，可采納反向進(jìn)蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐體，而后從呼吸器濾芯下游穿過(guò)濾芯，從上游排出。但應(yīng)監(jiān)控濾芯滅菌時(shí)的反向壓差。此壓差應(yīng)保持在濾芯可耐受壓差范圍以內(nèi)。反向滅菌時(shí)建議使用帶有翅片的濾芯，不建議采納直插式濾芯。6.3完好性測(cè)試除菌過(guò)濾器使用后，一定采納適合的方法立刻對(duì)其完好性進(jìn)行測(cè)試并記錄。除菌過(guò)濾器使用前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確立能否進(jìn)行完好性測(cè)試，并確立在滅菌前仍是滅菌后進(jìn)行。當(dāng)進(jìn)行滅菌后-使用前完好性測(cè)試時(shí)，需要采納舉措保證過(guò)濾器下游的無(wú)菌性。常用的完好性測(cè)試方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流/行進(jìn)流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。進(jìn)入A級(jí)和B級(jí)干凈區(qū)的消毒劑，應(yīng)經(jīng)除菌過(guò)濾或采納其余適合方法除菌。假如使用過(guò)濾方法除菌，應(yīng)評(píng)估消毒劑與所選擇濾器械質(zhì)之間的化學(xué)兼容性。濾器使用后需進(jìn)行完好性測(cè)試。用于直接接觸無(wú)菌藥液或無(wú)菌設(shè)施表面的氣體的過(guò)濾器，一定在每批（階段性生產(chǎn)）生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)其進(jìn)行完好性測(cè)試。關(guān)于其余的應(yīng)用，能夠依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，擬訂完好性測(cè)試的頻次。氣體過(guò)濾器的完好性測(cè)試，能夠使用低表面張力的液體濕潤(rùn)，進(jìn)行泡點(diǎn)或許擴(kuò)散流/行進(jìn)流的測(cè)試；也能夠使用水侵入法測(cè)試。水侵入法可作為優(yōu)先選擇。關(guān)于冗余過(guò)濾，使用后應(yīng)先對(duì)主過(guò)濾器進(jìn)行完好性測(cè)試，假如主過(guò)濾器完好性測(cè)試經(jīng)過(guò)，則冗余過(guò)濾器不需要進(jìn)行完好性測(cè)試；假如主過(guò)濾器完好性測(cè)試失敗，則需要對(duì)冗余過(guò)濾器進(jìn)行完好性測(cè)試。冗余過(guò)濾器完好性測(cè)試結(jié)果可作為產(chǎn)品放行的依照。除菌過(guò)濾器使用前，應(yīng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式確立測(cè)試哪一級(jí)過(guò)濾器或許兩級(jí)過(guò)濾器都要進(jìn)行檢測(cè)，并確立在過(guò)濾器滅菌前仍是滅菌后進(jìn)行。滅菌后的檢測(cè)，應(yīng)試慮保證兩級(jí)過(guò)濾器之間的無(wú)菌性。可依據(jù)工藝需要和實(shí)質(zhì)條件，決定采納在線完好性測(cè)試或許離線完好性測(cè)試。但應(yīng)注意，完好性測(cè)試是檢測(cè)整個(gè)過(guò)濾系統(tǒng)的完好性，而非僅針對(duì)過(guò)濾器自己。在線測(cè)試能更好的保證上下游連結(jié)的完好性。當(dāng)沒法知足在線測(cè)試條件時(shí)，可選擇進(jìn)行離線完好性測(cè)試。此時(shí)應(yīng)將過(guò)濾器保持在套筒中整體拆卸，并直接進(jìn)行測(cè)試，不該將濾芯從不銹鋼套筒拆卸獨(dú)自測(cè)試?？紤]到完好性測(cè)試結(jié)果的客觀性以及數(shù)據(jù)靠譜性，應(yīng)盡可能在要點(diǎn)使用點(diǎn)使用自動(dòng)化完好性測(cè)試儀。自動(dòng)化完好性測(cè)試儀應(yīng)在使用前，進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)和性能確認(rèn)。應(yīng)成立該設(shè)施使用、潔凈、保護(hù)和維修的操作規(guī)程，以及定期的預(yù)防性保護(hù)計(jì)劃（此中應(yīng)當(dāng)包含設(shè)施的按期校驗(yàn)要求）。關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（水或許某些醇類）濕潤(rùn)的除菌過(guò)濾器完好性測(cè)試，其參數(shù)的設(shè)定應(yīng)以過(guò)濾器生產(chǎn)廠家供給的參數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，且該參數(shù)一定經(jīng)過(guò)過(guò)濾器生產(chǎn)廠家考證，證明其與細(xì)菌截留結(jié)果有關(guān)系。往常該參數(shù)可在過(guò)濾器的質(zhì)量證書上獲得。假如實(shí)質(zhì)工藝中，需要用非標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（往常為實(shí)質(zhì)產(chǎn)品）濕潤(rùn)，進(jìn)行除菌過(guò)濾器完好性測(cè)試，則完好性測(cè)試限值，如產(chǎn)品起泡點(diǎn)或許產(chǎn)品擴(kuò)散流標(biāo)準(zhǔn)，一定經(jīng)過(guò)實(shí)質(zhì)產(chǎn)品作為濕潤(rùn)介質(zhì)進(jìn)行的考證獲取。應(yīng)成立完好性測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，包含測(cè)試方法、測(cè)試參數(shù)的設(shè)定、濕潤(rùn)液體的性質(zhì)和溫度、濕潤(rùn)的操作流程（壓力、時(shí)間和流速）、測(cè)試的氣體、數(shù)據(jù)的記錄要求等內(nèi)容。對(duì)完好性測(cè)試結(jié)果的判斷，不該當(dāng)直接看“經(jīng)過(guò)/不經(jīng)過(guò)”，應(yīng)當(dāng)對(duì)測(cè)試結(jié)果的詳細(xì)數(shù)值或許自動(dòng)完好性測(cè)試儀報(bào)告中的過(guò)程數(shù)據(jù)進(jìn)行完好記錄并審查。假如完好性測(cè)試失敗，需記錄并進(jìn)行檢查?？煽紤]的影響因素有：濕潤(rùn)不充分、產(chǎn)品殘留、過(guò)濾器安裝不正確、系統(tǒng)泄露、不正確的過(guò)濾器、自動(dòng)化程序設(shè)置錯(cuò)誤和測(cè)試設(shè)施問(wèn)題等。再測(cè)試時(shí)，應(yīng)依據(jù)剖析結(jié)果采納以下舉措，如增強(qiáng)濕潤(rùn)條件、增強(qiáng)沖洗條件、用低表面張力液體如醇類進(jìn)行濕潤(rùn)，從頭正確安裝過(guò)濾器，檢測(cè)系統(tǒng)密閉性、查對(duì)過(guò)濾器的型號(hào)能否正確、檢查自動(dòng)化程序設(shè)置和檢查設(shè)施等。再測(cè)試的過(guò)程和結(jié)果都應(yīng)當(dāng)有齊備的文件記錄。6.4重復(fù)使用液體除菌過(guò)濾器在設(shè)計(jì)和制造時(shí)，一般只考慮了在單調(diào)批次中的使用狀況，或許在連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)使用的情況。同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過(guò)濾器使用時(shí)限一般不得超出一個(gè)工作日?？墒窃趯?shí)質(zhì)工作中，有時(shí)過(guò)濾器被使用在多批次、同一產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中。一般以為“液體除菌級(jí)過(guò)濾器的重復(fù)使用”能夠定義為：用于同一液體產(chǎn)品的多批次過(guò)濾。以下狀況都屬于液體過(guò)濾器重復(fù)使用狀況：1）批次間進(jìn)行沖刷2）批次間沖刷和滅菌3）批次間沖刷、沖洗和滅菌在充分認(rèn)識(shí)產(chǎn)品和工藝風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，采納風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，對(duì)可否頻頻使用過(guò)濾器進(jìn)行評(píng)論。風(fēng)險(xiǎn)因素包含；重復(fù)使用帶來(lái)的過(guò)濾器過(guò)早擁塞、過(guò)濾器完好性缺點(diǎn)、可提取物的增添、細(xì)菌的穿透、過(guò)濾器組件老化惹起的性能改變、沖洗方法對(duì)產(chǎn)品內(nèi)各組分沖洗的合用性、產(chǎn)品存在的殘留（或組分經(jīng)滅菌后的衍生物）對(duì)下一批次產(chǎn)質(zhì)量量風(fēng)險(xiǎn)的影響等。6.5氣體過(guò)濾器特別考慮因素因?yàn)闉V膜的疏水性，氣體過(guò)濾器可負(fù)氣體自由經(jīng)過(guò)。但因?yàn)橄到y(tǒng)或環(huán)境溫度變化而產(chǎn)生的冷凝水則可能會(huì)致負(fù)氣體過(guò)濾不暢，嚴(yán)重時(shí)會(huì)致使系統(tǒng)或?yàn)V器破壞。若有必需，應(yīng)在過(guò)濾管線上的合理地點(diǎn)安裝冷凝水排放裝置。關(guān)于罐體呼吸用過(guò)濾器，應(yīng)依據(jù)實(shí)質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)決定能否安裝加熱套，以保證氣體順利經(jīng)過(guò)濾芯。6.6一次性過(guò)濾系統(tǒng)因?yàn)橐淮涡赃^(guò)濾系統(tǒng)預(yù)滅菌的特別性，在拆包裝時(shí)需要確認(rèn)：外包裝能否完滿；產(chǎn)品仍在有效期內(nèi)；包裝上擁有預(yù)滅菌標(biāo)簽且能判斷能否已經(jīng)過(guò)預(yù)滅菌辦理；以及組件正確性；能否損壞、顯然的異源物質(zhì)等。安裝時(shí)需注意不可以破壞系統(tǒng)下游的無(wú)菌性，鼓舞采納無(wú)菌連結(jié)器以降低風(fēng)險(xiǎn)。在決定一次性過(guò)濾系統(tǒng)使用前能否進(jìn)行完好性測(cè)試時(shí)，應(yīng)鑒于以下因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（但不限制于以下因素）：評(píng)估過(guò)濾器完好性失敗的影響，包含將非無(wú)菌產(chǎn)品引入無(wú)菌地區(qū)的可能性評(píng)估額外增添的組件和操作引入污染的風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)到潛伏損壞的可能性進(jìn)履行用前-滅菌后完好性測(cè)試時(shí)，破壞過(guò)濾器下游無(wú)菌的可能性評(píng)估工藝介質(zhì)堵塞過(guò)濾器的可能性（顆粒物或微生物負(fù)荷）濕潤(rùn)液體能否會(huì)稀釋產(chǎn)品或影響產(chǎn)質(zhì)量量屬性額外增添的時(shí)間關(guān)于時(shí)間敏感型工藝的影響減菌過(guò)濾工藝有關(guān)于除菌過(guò)濾，減菌過(guò)濾是經(jīng)過(guò)過(guò)濾的方法將待過(guò)濾介質(zhì)中的微生物污染水平降落到可接受程度的過(guò)濾工藝。減菌過(guò)濾往常設(shè)計(jì)在：終端滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑的灌裝前端，或非最后滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑的除菌過(guò)濾工序前端。減菌過(guò)濾的目的是使產(chǎn)品最后滅菌前或除菌過(guò)濾前的微生物污染水平切合預(yù)期。減菌過(guò)濾系統(tǒng)應(yīng)采納孔徑0.22(或以下)微米或0.45微米的過(guò)濾器，以獲取可接受的微生物污染水平。過(guò)濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)以工藝參數(shù)和結(jié)果可控為目標(biāo)，綜合考慮：過(guò)濾器的尺寸、過(guò)濾藥液量、過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾壓差、藥液的接收和儲(chǔ)藏的方式和時(shí)間等因素。因?yàn)檫^(guò)濾前后的藥液是非無(wú)菌的，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意藥液中微生物污染水平的變化。應(yīng)經(jīng)過(guò)考證來(lái)確認(rèn)減菌過(guò)濾器不會(huì)對(duì)藥液產(chǎn)生負(fù)面影響。減菌過(guò)濾工藝的考證可作為產(chǎn)品工藝考證的一部分。減菌過(guò)濾的正常運(yùn)轉(zhuǎn)是保證產(chǎn)品最后滅菌前（或除菌過(guò)濾前）的微生物污染水平切合可接受程度的重要舉措。應(yīng)經(jīng)過(guò)考證來(lái)確認(rèn)減菌過(guò)濾器不會(huì)對(duì)藥液產(chǎn)生負(fù)面影響，考證應(yīng)包含化學(xué)兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。應(yīng)成立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程來(lái)規(guī)范過(guò)濾器的安裝、系統(tǒng)連結(jié)、消毒或滅菌、完好性試驗(yàn)等操作；應(yīng)擬訂減菌過(guò)濾工藝的要點(diǎn)工藝參數(shù)，如過(guò)濾壓差，過(guò)濾時(shí)間等。重復(fù)使用過(guò)濾器濾芯時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行沖洗成效，最多滅菌次數(shù)等考證等。重復(fù)使用濾芯應(yīng)付待過(guò)濾介質(zhì)無(wú)不良影響，不增添產(chǎn)品污染和交錯(cuò)污染的風(fēng)險(xiǎn)。重復(fù)使用的濾芯不得用于不一樣種類的產(chǎn)品，應(yīng)擬訂標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程管理重復(fù)使用濾芯的沖洗、滅菌、儲(chǔ)藏、表記等重要事項(xiàng)。術(shù)語(yǔ)解說(shuō)1）冗余過(guò)濾系統(tǒng)：為降低除菌過(guò)濾的風(fēng)險(xiǎn)而采納的一種多級(jí)過(guò)濾系統(tǒng)。即在最后除菌過(guò)濾器以前安裝一級(jí)已滅菌的除菌級(jí)過(guò)濾器，并保證這兩級(jí)過(guò)濾器之間的無(wú)菌性。在冗余過(guò)濾系統(tǒng)中，后一級(jí)一般稱為主過(guò)濾器。前面一級(jí)稱為冗余過(guò)濾器。在切合冗余過(guò)濾的條件下，當(dāng)主過(guò)濾器完好性測(cè)試失敗時(shí)，冗余過(guò)濾器經(jīng)過(guò)測(cè)試，產(chǎn)品仍能夠接受。2）無(wú)菌連結(jié)技術(shù)：在非無(wú)菌環(huán)境下連結(jié)兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)而不破壞系統(tǒng)無(wú)菌性的技術(shù)。3）屏障過(guò)濾器：同時(shí)含有疏水性和親水性濾膜，可同時(shí)過(guò)濾氣體和液體的過(guò)濾器。4）可提取物：在極端條件下（比若有機(jī)溶劑、極端高溫、離子強(qiáng)度、pH、接觸時(shí)間等），能夠從過(guò)濾器及其余組件資料的工藝介質(zhì)接觸表面提拿出的化學(xué)物質(zhì)?？商崛∥锬軌虮碚鞔蠖鄶?shù)（但并不是所有）在工藝介質(zhì)中可能的潛伏浸出物。5）浸出物：在儲(chǔ)存或慣例工藝條件下，從接觸產(chǎn)品或非接觸產(chǎn)品的資猜中遷徙進(jìn)入藥物產(chǎn)品或工藝流體中的化學(xué)物質(zhì)。浸出物可能是可提取物的一個(gè)子集，也可能包含可提取物的反響或降解后產(chǎn)物。6）兼容性測(cè)試：過(guò)濾器與被過(guò)濾介質(zhì)之間有無(wú)不良的反響和相互作用的測(cè)試。7）有效過(guò)濾面積：可用于過(guò)濾工藝介質(zhì)的過(guò)濾器總表面積。（8）除菌級(jí)過(guò)濾器：用濃度大于等于1×107cfu/cm2過(guò)濾面積的缺點(diǎn)型假單胞菌對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行挑戰(zhàn)，能夠穩(wěn)固重現(xiàn)產(chǎn)生無(wú)菌濾出液的過(guò)濾器。9）模型溶劑：與實(shí)質(zhì)藥品成分的物理、化學(xué)性質(zhì)同樣或相