妊娠期用藥汪

妊娠期用藥評(píng)價(jià)THEEVALUATION

ONTHEMEDICALTHERAPYDURINGGESTATION2022/11/121第一頁(yè)，共六十頁(yè)。主要內(nèi)容妊娠期與用藥有關(guān)的生理變化妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥物在胎兒體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)妊娠期各階段用藥特點(diǎn)妊娠期常用藥物及本卷須知分娩期臨床用藥哺乳期臨床合理用藥2022/11/122第二頁(yè)，共六十頁(yè)。隨著優(yōu)生優(yōu)育政策的實(shí)施、圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的開(kāi)展與進(jìn)步，孕婦與胎兒的死亡率明顯降低。但是，妊娠期間某些疾病必需藥物治療或預(yù)防，勢(shì)必造成對(duì)胎兒的不良影響。例如，60年代初，因服用沙立度胺〔thalidomide，反響?！持委熑焉飮I吐而造成8000～10000名短肢畸形“海豹兒〞降生，震驚世界，喚醒了人們對(duì)藥物至畸作用的高度重視，亦改變了“胎盤(pán)是胎兒的天然屏障〞的假想。據(jù)國(guó)內(nèi)外報(bào)道，1971年孕婦用藥率為97%，而我國(guó)孕產(chǎn)婦用藥率高達(dá)85%，所以如何合理用藥并保證母嬰平安至關(guān)重要。2022/11/123第三頁(yè)，共六十頁(yè)。很多畸形與遺傳因素有關(guān)，有10%與染色體異常有關(guān)。3％到5％由子宮內(nèi)感染造成，而另外有3％到5％那么可能是由母體的一些根底性疾病，如糖尿病引起的。僅有很小的一局部，大約占總數(shù)的1％到2％，被認(rèn)為與妊娠期間的藥物使用有關(guān)。50年代已經(jīng)有鏈霉素導(dǎo)致新生兒聽(tīng)神經(jīng)損害，抗甲狀腺藥物可以導(dǎo)致新生兒甲狀腺腫的報(bào)告但未引起充分注意。60年代發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)服己烯雌酚的孕婦所生的女兒有的竟在青春期發(fā)生陰道腺病，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)殛幍劳该骷?xì)胞癌。2022/11/124第四頁(yè)，共六十頁(yè)。妊娠前3個(gè)月是藥物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的藥物此時(shí)應(yīng)禁用。從妊娠第14周到胎兒出生后4周，有些藥物如四環(huán)素、氨基糖苷類(lèi)、氯霉素、磺胺類(lèi)、安定和鎮(zhèn)痛藥對(duì)胎兒和新生兒可能發(fā)生不良反響，亦應(yīng)禁用或慎用。2022/11/125第五頁(yè)，共六十頁(yè)。新藥的上市新藥的上市致死實(shí)驗(yàn)LD50致畸實(shí)驗(yàn)致突變實(shí)驗(yàn)染色體改變2022/11/126第六頁(yè)，共六十頁(yè)。妊娠期影響藥動(dòng)學(xué)的母體生理性改變生理性指標(biāo) 改變程度心輸出量 增加30~50％心率 增加20%子宮血流量 增加95%腎血流量 增加60~80％肝血流量 增加75%血漿容量 增加50%血漿蛋白濃度

下降30%胃腸張力/運(yùn)動(dòng)

下降30%腎小球?yàn)V過(guò)率 增加50%2022/11/127第七頁(yè)，共六十頁(yè)。妊娠期婦女用藥的特殊性妊娠期藥物應(yīng)用的二重性胎盤(pán)屏障的特殊性孕婦用藥的規(guī)律和趨勢(shì)制定特殊治療方案的必要性2022/11/128第八頁(yè)，共六十頁(yè)。妊娠期藥物應(yīng)用的二重性隨著藥物的應(yīng)用，孕婦死亡率明顯下降用藥不當(dāng)，給母體和胎兒帶來(lái)嚴(yán)重危害

藥物的種類(lèi)增加，用藥時(shí)機(jī)增多，對(duì)母體和胎兒的影響明顯增加2022/11/129第九頁(yè)，共六十頁(yè)。胎盤(pán)屏障的特殊性胎盤(pán)屏障胎盤(pán)的絨毛上皮將母血與胎兒血分開(kāi)，形成即有分隔、有相互聯(lián)系的組織結(jié)構(gòu)胎盤(pán)屏障具有與其他生物膜相似的對(duì)藥物選擇性通透功能，對(duì)絕大多數(shù)藥物不具“屏障〞作用2022/11/1210第十頁(yè)，共六十頁(yè)。孕婦用藥的規(guī)律和趨勢(shì)由于藥物對(duì)胎兒的毒副作用，孕婦對(duì)用藥極其慎重，甚至恐懼孕婦用藥率從1971年的86％下降為1987年的46％；英國(guó)僅為35％；我國(guó)孕婦用藥率偏高，為85％2022/11/1211第十一頁(yè)，共六十頁(yè)。制定特殊治療方案的必要性孕婦作為特殊群體，在生理、生化功能等方面表現(xiàn)出藥物作用的特殊性，影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異按常規(guī)用藥時(shí)，可能達(dá)不到最低有效濃度，或大于最低中毒濃度2022/11/1212第十二頁(yè)，共六十頁(yè)。妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物吸收經(jīng)口給藥的吸收早、中期胃酸分泌減少，晚期增多；胃腸蠕動(dòng)和排空能力減弱造成藥物吸收延緩，Tmax〔血濃度達(dá)峰時(shí)間〕延長(zhǎng)，Cmax〔峰濃度〕偏低。吸入給藥的吸收由于心輸出量增加導(dǎo)致肺血流量增加；潮氣量和每分通氣量增加，使經(jīng)肺泡攝取的藥量增加2022/11/1213第十三頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物分布表觀(guān)分布容積妊娠期婦女血容量增加35～50%，血漿增加多于紅細(xì)胞增加，引起血液稀釋〔生理性貧血〕，心輸出量增加，體液總量平均增加8000ml，Vd增大。所以，一般說(shuō)來(lái)孕婦的血藥濃度低于非妊娠期婦女。2022/11/1214第十四頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物與血漿蛋白的結(jié)合妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表現(xiàn)為生理性血漿蛋白低下；未與血漿蛋白結(jié)合〔游離型〕的藥物極易轉(zhuǎn)運(yùn)至各房室，表觀(guān)分布容積增大；同時(shí)，在妊娠期許多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素類(lèi)物質(zhì)占據(jù)，使妊娠期藥物蛋白結(jié)合率進(jìn)一步降低，故游離局部比例增高，藥效增強(qiáng)，非結(jié)合型藥物增加，可經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率高的藥物地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、普萘洛爾、地塞米松、水楊酸、磺胺類(lèi)2022/11/1215第十五頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物代謝由于雌激素水平增高，導(dǎo)致膽汁郁積，多數(shù)藥物排出速度減慢；藥物排泄心輸出量和腎血流量增加，經(jīng)腎排瀉的藥物排出加快妊娠晚期，仰臥位時(shí)腎血流量減少，藥物排出緩慢2022/11/1216第十六頁(yè)，共六十頁(yè)。三、胎盤(pán)藥物動(dòng)力學(xué)

在妊娠過(guò)程中：母體—胎盤(pán)—胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的單位。胎盤(pán)對(duì)藥物起重要傳送作用。1．胎盤(pán)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與功能胎兒與母血不直接流通，由胎盤(pán)絨毛膜板相隔，有轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和內(nèi)分泌功能，并具有生物膜特性，所以有很多藥物可通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤(pán)的運(yùn)輸部位是血管合體膜〔vasculo-syncitical-membrane，VSM〕，隨妊娠期的延長(zhǎng)，膜厚度減小，到后期僅為妊娠產(chǎn)早期的10%。有些藥物如巴比妥、阿托品、抗生素、維生素等經(jīng)1-8分鐘即可到達(dá)胎兒體內(nèi)，并可與母體血運(yùn)達(dá)平衡，如：阿托品1mg經(jīng)6min可使胎兒心跳加快。2022/11/1217第十七頁(yè)，共六十頁(yè)。2022/11/1218第十八頁(yè)，共六十頁(yè)。

2．胎盤(pán)的運(yùn)輸方式

(1)擴(kuò)散作用：脂溶性高、分子量低于250的中性分子和Na+、K+可通過(guò)胎盤(pán)。

(2)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：如氨基酸、水溶性維生素、鈣、鎂等，此時(shí)胎兒血中的藥物濃度高于母血。

(3)胞飲作用：藥物通過(guò)合體細(xì)胞吞噬作用進(jìn)入胎體，如蛋白質(zhì)、病毒及抗體等。

(4)通過(guò)膜孔或細(xì)胞裂隙：是少見(jiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。胎盤(pán)小孔與胃腸道及血腦屏障小孔相似。凡分子量小于100的藥物可以通過(guò)。2022/11/1219第十九頁(yè)，共六十頁(yè)。3．影響藥物通過(guò)胎盤(pán)的因素(1)藥物脂溶性和解離度脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤(pán)擴(kuò)散到胎兒血循環(huán)。如安替比林、硫噴妥鈉能很快地以擴(kuò)散形式通過(guò)胎盤(pán)。反之，較那么慢，如肝素等。(2)藥物分子量大小小分子藥物比大分子藥物擴(kuò)散速度快。分子量200～500的藥物易通過(guò)胎盤(pán)，分子量700～1000的如多肽及蛋白質(zhì)等那么穿過(guò)較慢。

2022/11/1220第二十頁(yè)，共六十頁(yè)。

(3)血漿蛋白結(jié)合力既藥物與蛋白結(jié)合后分子量越大越不易通過(guò)胎盤(pán)。

(4)胎盤(pán)血流量胎盤(pán)血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯的影響，妊娠期婦女患感染性疾病、合并糖尿病、心臟病，妊娠高血壓等，可破壞胎盤(pán)屏障，使胎盤(pán)的滲透及轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生變化，可使一些原本不易通過(guò)胎盤(pán)屏障的藥物變得易通過(guò)。2022/11/1221第二十一頁(yè)，共六十頁(yè)。胎盤(pán)對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化胎盤(pán)具有氧化、復(fù)原、水解和結(jié)合等代謝形式氫化可的松、潑尼松可被代謝失活地塞米松不經(jīng)代謝直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)2022/11/1222第二十二頁(yè)，共六十頁(yè)。胎兒藥物動(dòng)力學(xué)藥物進(jìn)入胎兒體內(nèi)的途徑藥物通過(guò)胎盤(pán)的血管合體膜(VSM)進(jìn)入胎兒體內(nèi)；妊娠后期多數(shù)藥物可經(jīng)VSM進(jìn)入胎兒體內(nèi)胎兒吞飲羊水經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)臍帶靜脈進(jìn)入胎兒體內(nèi)的血液約80％流入肝臟—首過(guò)效應(yīng)經(jīng)胎兒尿液排入羊水的藥物，隨胎兒吞飲羊水重吸收—羊水腸道循環(huán)2022/11/1223第二十三頁(yè)，共六十頁(yè)。胎兒藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)吸收絕大多數(shù)藥物經(jīng)胎盤(pán)直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)。羊水的蛋白含量低,為母體血漿的1/20~1/10，藥物以游離型為主

胎盤(pán)吸收與羊水腸道循環(huán)2.分布血漿蛋白含量較母體低；肝、腦血流量大；血腦屏障不健全

2022/11/1224第二十四頁(yè)，共六十頁(yè)。3.代謝胎兒肝臟的酶功能不完善，僅為成人的30％~60％；導(dǎo)致某些藥物的濃度高于母體藥物濃度芳香族化合物致畸特點(diǎn)：將脂溶性高、極性小的藥物代謝成脂溶性小、極性大的藥物。4.排泄胎兒腎小球?yàn)V過(guò)率甚低四環(huán)素、氯霉素、反響停代謝后極性強(qiáng)水溶性高的藥物較難通過(guò)胎盤(pán)屏障地西泮、反響停等屬此類(lèi)2022/11/1225第二十五頁(yè)，共六十頁(yè)。胎兒的首關(guān)效應(yīng)臍靜脈血經(jīng)肝臟、下腔靜脈回到右心房是主要通道，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的首關(guān)效應(yīng)另一局部臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，經(jīng)肝臟代謝量減少，活性藥物直接到達(dá)心和中樞神經(jīng)系統(tǒng)2022/11/1226第二十六頁(yè)，共六十頁(yè)。胎兒藥物治療學(xué)

近年來(lái)臨床已證實(shí)有效的治療藥物如治療胎兒心律不齊的藥物，又如，對(duì)估計(jì)要早產(chǎn)的孕婦，妊娠期用腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇促使胎兒肺提前成熟。用藥治療時(shí)，應(yīng)選用經(jīng)過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)，但不經(jīng)胎盤(pán)代謝、能保持藥效的藥物，如腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇時(shí)宜選地塞米松。2022/11/1227第二十七頁(yè)，共六十頁(yè)。妊娠期各階段用藥特點(diǎn)妊娠母體對(duì)藥物的敏感性是相對(duì)穩(wěn)定；生長(zhǎng)迅速的器官容易受到影響抗腫瘤藥物、巴比妥類(lèi)、沙利度胺胎兒隨胚胎周齡的增長(zhǎng)，對(duì)藥物的敏感性是不同的2022/11/1228第二十八頁(yè)，共六十頁(yè)。用藥與致畸關(guān)系畸形主要發(fā)生在器官形成初期即12周內(nèi)，妊娠12個(gè)周后胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物的致畸敏感性降低，但此時(shí)尚未分化完全的器官〔生殖器〕仍可受損。神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，藥物對(duì)它的影響一直存在。除此之外，有些藥物的致畸作用，可能不表現(xiàn)在新生兒期，而是在假設(shè)干年后才顯示出來(lái)。例如，孕婦因孕期服用乙烯雌酚致女?huà)肷称骰渭搓幍腊?，在青春期表現(xiàn)出來(lái)；孕早期乙醇日用量超過(guò)2g/Kg時(shí)先天性畸形發(fā)生率增加2～3倍；白消安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、青霉胺、四環(huán)素、氯霉素、苯妥英鈉、華法林、丙戊酸鈉等被列為孕早期禁用藥。2022/11/1229第二十九頁(yè)，共六十頁(yè)。妊娠前期受精卵著床于子宮內(nèi)膜前稱(chēng)為著床前期，此期雖對(duì)藥物高度敏感，假設(shè)受藥物損害嚴(yán)重，可致早期流產(chǎn)，如受到局部損害，可有補(bǔ)償作用，不易有后遺作用，如曾短期服用少量藥物那么不必?fù)?dān)憂(yōu)。而受孕后3～12周〔妊娠早期〕是胚胎、和各器官處于高度分化、迅速發(fā)育的階段，藥物常可致某些系統(tǒng)和器官畸形，可以說(shuō)妊娠12周內(nèi)是藥物致畸最敏感的時(shí)期。

2022/11/1230第三十頁(yè)，共六十頁(yè)。2.妊娠早期著床前期—對(duì)藥物高度敏感、可致流產(chǎn)受孕后3~12周—胚胎發(fā)育和分化速度快，是藥物致畸的敏感時(shí)期3.妊娠中期和晚期藥物對(duì)胎兒致畸的可能性減少但此時(shí)牙齒、神經(jīng)系統(tǒng)及女性生殖器仍在繼續(xù)發(fā)育，不良反響主要表現(xiàn)在這些器官〔如四環(huán)素〕。2022/11/1231第三十一頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物致畸性的評(píng)價(jià)致畸因素眾多，藥物致畸為其中一種在臨床常用藥物中，已明確近百種有致畸作用應(yīng)用致畸藥物導(dǎo)致畸形的可能性與用藥時(shí)間長(zhǎng)短、劑量大小、用藥胎齡有關(guān)2022/11/1232第三十二頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物對(duì)胎兒的影響(1)藥物 對(duì)胎兒的危害乙醇 頭骨畸形、智力障礙碘劑 甲低烷化劑 多發(fā)畸形抗代謝藥 多發(fā)畸形四環(huán)素 骨骼發(fā)育障礙氯霉素 灰嬰綜合癥卡那霉素 聽(tīng)力、腎損害一氧化碳 智力障礙氯喹 視網(wǎng)膜損害2022/11/1233第三十三頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物對(duì)胎兒的影響(2)藥物 對(duì)胎兒的危害可的松 腭裂甲睪酮 男性化抗雄性激素 女性化乙烯雌酚 宮頸癌丙硫氧嘧啶 甲腫地西泮、巴比妥 藥物依賴(lài)性碳酸鋰 心血管畸形苯妥英鈉 唇裂、腭裂雙香豆素類(lèi) 多發(fā)畸形2022/11/1234第三十四頁(yè)，共六十頁(yè)。〔二〕煙酒與畸形1.產(chǎn)生畸形的可能性與飲酒量成正比，死亡率高出17%。酒精可損傷胎兒的循環(huán)系統(tǒng)，造成缺氧，損傷腦組織，其代謝產(chǎn)物—乙醛具有致畸性。胎兒酒精綜合征〔alcoholsyndrome〕:胎兒面容異常、嗜睡、震顫、肢體畸形，心臟畸形。2.吸煙：吸煙母親所產(chǎn)胎兒體重降低。吸煙時(shí)，母體釋放兒茶酚胺，引起子宮血管收縮，致胎兒缺氧，且CO、氰化物對(duì)胎盤(pán)有直接損傷。2022/11/1235第三十五頁(yè)，共六十頁(yè)?！踩郴瘜W(xué)物質(zhì)致畸1.有機(jī)物質(zhì)：汽油可致胎兒大腦發(fā)育不全；生芽的土豆致無(wú)腦兒、脊柱裂胎兒。2.金屬3.霉菌毒素污染：黃曲霉菌毒素可致肝癌。4.遺傳因素：如G-6-PD缺乏癥2022/11/1236第三十六頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物對(duì)胎兒危害的分類(lèi)1AAdequate,well-controlledstudiesinpregnantwomenhavenotshownanincreasedriskoffetalabnormalities.BAnimalstudieshaverevealednoevidenceofharmtothefetus,however,therearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.OrAnimalstudieshaveanadverseeffect,butadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomenhavefailedtodemonstratearisktothefetus.2022/11/1237第三十七頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物對(duì)胎兒危害的分類(lèi)2CAnimalstudieshaveshownanadverseeffectandtherearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.DStudies,adequatewell-controlledorobservational,inpregnantwomenhavedemonstratedarisktothefetus.However,thebenefitsoftherapymayoutweighthepotentialrisk.2022/11/1238第三十八頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物對(duì)胎兒危害的分類(lèi)3XStudies,adequatewell-controlledorobservational,inanimalorpregnantwomenhavedemonstratedpositiveevidenceoffetal

abnormalities.Theuseoftheproduceiscontraindicatedinwomenwhoareormaybecomepregnant.2022/11/1239第三十九頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物對(duì)胎兒危害的分類(lèi)4A類(lèi)：證實(shí)對(duì)胎兒無(wú)不良反響的藥物，青霉素鈉。B類(lèi)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎畜無(wú)損害，但對(duì)人胎是否有害尚無(wú)研究報(bào)道如紅霉素、磺胺類(lèi)、地高辛。C類(lèi)：對(duì)動(dòng)物胎畜有影響，但尚無(wú)對(duì)人類(lèi)有影響的報(bào)道，如慶大霉素，氯霉素D類(lèi)：對(duì)胎兒有危害性，但對(duì)治療孕婦疾病又屬必須，需要超過(guò)危害時(shí)可考慮應(yīng)用。如苯妥英鈉，鏈霉素X類(lèi)：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，孕婦應(yīng)禁用2022/11/1240第四十頁(yè)，共六十頁(yè)。妊娠期用藥原那么提倡單劑，減少聯(lián)合用藥提倡使用老藥，防止使用新藥提倡使用小劑量，防止使用大劑量提倡使用A、B類(lèi)藥物，防止使用C、D類(lèi)藥物應(yīng)用對(duì)胎兒有明確毒害的藥物時(shí)，應(yīng)先終止妊娠2022/11/1241第四十一頁(yè)，共六十頁(yè)。妊娠期常用藥物及本卷須知抗感染藥青霉素、頭孢菌素類(lèi)在妊娠期間血藥濃度低，應(yīng)增加劑量；子宮內(nèi)感染時(shí)，應(yīng)高劑量靜脈給藥妊娠期可平安使用的藥物青霉素頭孢菌素類(lèi)、紅霉素(較難通過(guò)胎盤(pán))2022/11/1242第四十二頁(yè)，共六十頁(yè)。妊娠期間應(yīng)慎用的抗感染藥物制霉菌素；甲硝唑、氯喹妊娠期間禁用的抗感染藥物氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素、氟喹諾酮類(lèi)、磺胺及甲氧芐氨嘧啶、呋喃類(lèi)、氯霉素；抗病毒和抗真菌藥物2022/11/1243第四十三頁(yè)，共六十頁(yè)。神經(jīng)系統(tǒng)用藥阿片：抑制呼吸阿司匹林：引起出血抗癲癇藥卡馬西平(C)

苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、丙戊酮(D)均有致畸報(bào)道苯二氮卓類(lèi)(神經(jīng)發(fā)育)2022/11/1244第四十四頁(yè)，共六十頁(yè)。抗高血壓藥中樞性降壓藥(C)；受體阻斷藥(C)；受體阻斷藥(C)；血管擴(kuò)張藥(C)；鈣拮抗劑(C)；利尿藥(C,D)；ACEI(C,D)強(qiáng)心苷和抗心律失常藥物地高辛利多卡因(B,中樞抑制作用)、奎尼丁、維拉帕米、普魯卡因胺(C)、胺碘酮(D)2022/11/1245第四十五頁(yè)，共六十頁(yè)。平喘藥氨茶堿(C)、沙丁胺醇急性發(fā)作時(shí)可選用腎上腺素腎上腺皮質(zhì)激素潑尼松、潑尼松龍(B)、地塞米松(C)降糖藥胰島素(B)、磺酰脲類(lèi)、苯乙雙胍(D)2022/11/1246第四十六頁(yè)，共六十頁(yè)。性激素類(lèi)藥因孕激素缺乏致流產(chǎn)者，可選擇天然孕激素(黃體酮)短期治療止吐藥美克洛嗪、塞克利嗪(B)抗凝藥香豆素類(lèi)為X類(lèi)肝素為C類(lèi)(不易通過(guò)胎盤(pán)屏障)2022/11/1247第四十七頁(yè)，共六十頁(yè)。分娩期臨床用藥鎮(zhèn)痛與麻醉哌替啶：胎兒在注射后1小時(shí)內(nèi)或4小時(shí)后娩出為時(shí)宜嗎啡：不宜使用麻醉：需要麻醉時(shí)，應(yīng)為局麻或硬膜外麻醉為宜2022/11/1248第四十八頁(yè)，共六十頁(yè)。2.子宮收縮藥麥角堿：用于引產(chǎn)和治療子宮出血縮宮素：小劑量用于催產(chǎn)；大劑量用于子宮止血子宮收縮抑制藥硫酸鎂：抑制子宮平滑肌(控制劑量)硝苯地平：抑制子宮平滑肌(血壓和心率)沙丁胺醇：延緩早產(chǎn)(心臟病、糖尿病、甲抗忌用)2022/11/1249第四十九頁(yè)，共六十頁(yè)。催產(chǎn)與止血、引產(chǎn)的用藥差異

縮宮素麥角堿臨床應(yīng)用催產(chǎn)〔小〕引產(chǎn)和子宮出血子宮出血〔大〕子宮收縮形式節(jié)律性〔小〕強(qiáng)直性強(qiáng)直性〔大〕作用部位的選擇有無(wú)作用時(shí)程短長(zhǎng)受雌激素影響強(qiáng)無(wú)2022/11/1250第五十頁(yè)，共六十頁(yè)。3.防治子癇抽搐的藥物硫酸鎂：解除痙攣、降低血壓肌肉注射時(shí)，局部疼痛、需靜脈給藥過(guò)量時(shí)肌張力下降、腱反射減弱、心肌和呼吸肌抑制鎂中毒時(shí)，應(yīng)用10％葡萄糖酸鈣10ml靜注2022/11/1251第五十一頁(yè)，共六十頁(yè)。哺乳期臨床合理用藥容易進(jìn)入乳汁的藥物特點(diǎn)分子量小蛋白結(jié)合率低脂溶性高弱堿性藥物特性和個(gè)體差異2022/11/1252第五十二頁(yè)，共六十頁(yè)。藥物從乳汁中排泄

〔一〕乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制—被動(dòng)擴(kuò)散與藥物分子量大小、脂溶性、解離度、血漿和乳汁中濃度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等因素有關(guān)。〔二〕轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁的藥物對(duì)嬰兒的影響1.從母體血液排入乳汁中的藥量小于嬰兒當(dāng)天的治療量，故一般無(wú)影響。2.乳汁中藥物根本與母體藥物濃度一致，排藥量一般為母親用藥量的1%，一般對(duì)嬰兒無(wú)太大影響，但與嬰兒飲奶量和藥物酸堿性有關(guān)：乳汁pH=7，堿性藥物易轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁，使其濃度高于母體幾倍，如嗎啡，故要注意成癮性藥物。2022/11/1253第五十三頁(yè)，共六十頁(yè)。從乳汁中排泄足以影響嬰兒的藥物：

①成癮性鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡。②硫氧嘧啶類(lèi)抗甲狀腺藥及放射性碘，可致嬰兒甲低。③抗凝血藥苯茚二酮因蛋白結(jié)合率低，故易進(jìn)入乳汁，引起嬰兒嚴(yán)重的皮下出血，而肝素、華法林不易進(jìn)入乳汁，故不屬于禁用之列。④抗生素：易引起嬰兒過(guò)敏及耐藥性。⑤母體缺乏VitB1時(shí)，乳汁對(duì)于嬰兒是有毒的，可致嬰兒呼吸中有丙酮酸的氣味，因?yàn)槿狈itB1，碳水化合物氧化不完全，中間產(chǎn)物堆積。VitB1〔硫胺素〕在肝臟中與磷酸形成TPP〔硫胺素焦磷酸酯〕，它是α-酮酸氧化脫羧酶的輔酶。2022/11/1254第五十四頁(yè)，共六十頁(yè)。常用藥物對(duì)乳嬰的影響鎮(zhèn)痛藥 乳汁中含量低解熱鎮(zhèn)痛藥 保泰松對(duì)乳嬰毒性大鎮(zhèn)靜催眠藥 對(duì)早產(chǎn)兒可產(chǎn)生毒性抗癲癇藥 乙琥胺乳汁含量較高抗精神病藥 鋰鹽對(duì)乳嬰毒性大抗高血壓藥 利血平的乳汁含量較高2022/11/1255第五十五頁(yè)，共六十頁(yè)。抗凝藥 肝素和華法林不易進(jìn)入乳汁甲狀腺素和抗甲狀腺藥 甲狀腺素對(duì)乳嬰無(wú)影響； 丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑可引起乳嬰甲減和甲腫； 放射碘可引起乳嬰甲狀腺損害避孕藥 高劑量時(shí)引起乳嬰的毒性反響抗菌藥物 氯霉素、磺胺類(lèi)、四環(huán)素、異煙肼、甲硝唑?qū)θ閶攵拘源?022/11/1256第五十六頁(yè)，共六十頁(yè)。案例1抗生素一維生素K缺乏癥

男，36日齡。因持續(xù)驚厥入院，表現(xiàn)以雙眼凝視、尖叫、口角抽動(dòng)、四肢僵硬，即予對(duì)癥治療。40min后患兒再次驚厥，隨之呼吸停止，心跳緩慢，終因搶救無(wú)效而死亡?；純耗赣H在哺乳期間因腹瀉服用多種廣譜抗生素。如氟哌酸、吡哌酸等.該患兒為其母乳中抗生素所致維生素K缺乏引起的顱內(nèi)出血。其原因?yàn)槟溉橹锌赏溉刖植康头肿宇?lèi)物質(zhì)，從而影響嬰兒腸道菌群分布，導(dǎo)致維生素K合成缺乏，出現(xiàn)顱內(nèi)出血血2022/11/1257第五十七頁(yè)，共六十頁(yè)。案例2青霉素過(guò)敏男，8月齡。其母因急性扁桃體炎予青霉素800萬(wàn)U靜滴，4h后給患兒哺乳時(shí)發(fā)現(xiàn)其哭鬧不止，并伴口唇青紫，呼吸急促，約10min后上述病癥自行緩解，再次哺乳時(shí)義出現(xiàn)上述病癥。其父對(duì)青霉素高度過(guò)敏。患兒因母乳中的青霉素而致過(guò)敏反響。2022/11/1258第五十八頁(yè)，共六十頁(yè)。思考題妊娠期經(jīng)口給藥吸收、分布的特點(diǎn)解釋羊水腸道循環(huán)影響藥物進(jìn)入胎兒體內(nèi)的因素及機(jī)制影響藥物從胎兒體內(nèi)排出的因素及機(jī)制比較麥角制劑和縮宮素藥理作用的差異簡(jiǎn)述妊娠期用藥原那么藥物經(jīng)乳汁排出的規(guī)律2022/11/1259第五十九頁(yè)，共六十頁(yè)。內(nèi)容總結(jié)妊娠期用藥評(píng)價(jià)。50年代已經(jīng)有鏈霉素導(dǎo)致新生兒聽(tīng)神經(jīng)損害，抗甲狀腺藥物可以導(dǎo)致新生兒甲狀腺腫的報(bào)告但未引起充分注意。妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表現(xiàn)為生理性血漿蛋白低下。在妊娠過(guò)程中：母體—胎盤(pán)—胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的單位。但此時(shí)牙齒、神經(jīng)系統(tǒng)及女性生殖器仍在繼續(xù)發(fā)育，不良反響主要表現(xiàn)在這些器官〔如四環(huán)素〕。4.遺傳因素：如G-6-PD缺乏癥。提倡使用老藥，防止使用新藥。提倡使用小劑量，防止使用大劑量。59第六十頁(yè)，共六十頁(yè)。持續(xù)性肢皮炎編輯整理概述持續(xù)性肢皮炎(acrodermatitiscontinua)又稱(chēng)為肢端稽留性皮炎(acrodermatitisperstans)或稱(chēng)為匐行性皮炎(dermatitisrepens)是手足部位一種慢性炎癥性、復(fù)發(fā)性、無(wú)菌性膿皰性皮膚病，常在外傷后發(fā)病，病因不明。

病因病因不明，有作者認(rèn)為本病屬膿皰性銀屑病的一型。以往認(rèn)為病因可能與下列因素相關(guān)：

1.感染學(xué)說(shuō)，認(rèn)為與葡萄球菌感染有關(guān)。

2.內(nèi)分泌失調(diào)學(xué)說(shuō)，本病月經(jīng)期加劇，妊娠期減輕。

3.自主神經(jīng)功能紊亂學(xué)說(shuō)，有的病例有明顯的自主神經(jīng)功能紊亂，如皮膚溫度降低，放射性劇疼，電擊樣抽搐，冬眠藥治療后好轉(zhuǎn)。

4.有人認(rèn)為本病是自身免疫性疾病。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制還不清楚，有人認(rèn)為本病是自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)好發(fā)于中年人。初發(fā)于指(趾)兩側(cè)，多數(shù)在外傷后發(fā)病。第1、2指最易受累，拇指極少受累。表現(xiàn)為小膿皰或甲溝炎，單側(cè)而局限，可見(jiàn)表皮剝脫殘留紅色的表面，有滲液(圖1)。結(jié)痂，濕疹樣和銀屑病樣損害均可見(jiàn)到，患者自覺(jué)瘙癢。受累部位除手足外，黏膜特別是口腔黏膜也可波及。形成痛性環(huán)形白斑，假膜形成和皸裂。甲常受累引起甲溝炎，隨疾病進(jìn)展，甲板可營(yíng)養(yǎng)不良或脫屑。皮膚損害可導(dǎo)致皮膚萎縮及其下方軟組織的硬化，以至于整個(gè)骨組織和指頭的吸收。臨床表現(xiàn)并發(fā)癥泛發(fā)型者個(gè)別病人發(fā)生紅皮病，最后因并發(fā)癥而死亡。實(shí)驗(yàn)室檢查目前沒(méi)有相關(guān)內(nèi)容描述。其他輔助檢查組織病理：原發(fā)性損害為表皮角層下腔隙充以大量中性粒細(xì)胞。鄰近膿皰的表皮細(xì)胞間白細(xì)胞聚集形成所謂Kogoj海綿狀膿皰。真皮上部有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和灶性水腫形成。陳舊性損害見(jiàn)真皮乳頭萎縮和表皮變薄。診斷診斷主要依據(jù)：

1.外傷后發(fā)病。

2.反復(fù)起水皰、膿皰、糜爛，有灼熱、灼痛，輕度瘙癢。

3.一般侵犯指(趾)、手背、足背，有時(shí)可波及全身。

4.可有黏膜損害。

5.慢性病程，對(duì)治療抵抗。鑒別診斷

1.本病在早期應(yīng)與真菌和細(xì)菌感染鑒別，培養(yǎng)和涂片有助于排除感染性疾病。

2.可與掌跖膿皰病和膿皰性汗皰性濕疹鑒別。后者不發(fā)生甲萎縮和脫落，接觸性皮炎繼發(fā)感染其膿皰邊界稍模糊，缺乏持久性損害。

3.皮損泛發(fā)時(shí)應(yīng)與泛發(fā)性膿皰性銀屑病，角層下膿皰病鑒別，它們有下列共同特點(diǎn)：

(1)基本損害為無(wú)菌性淺表性基底有紅暈的