2022年醫(yī)學(xué)專題-第一章第六節(jié)-呼吸毒劑的作用機(jī)理

第六節(jié)呼吸(hūxī)毒劑的作用機(jī)理

外呼吸抑制劑：起物理作用的，引起昆蟲(chóng)窒息，由于堵塞或覆蓋了昆蟲(chóng)氣門(mén)而不能呼吸，即阻斷了昆蟲(chóng)氣管(qìguǎn)內(nèi)的氣體與外界空氣的交換。

內(nèi)呼吸抑制劑：對(duì)呼吸酶系的抑制，即內(nèi)呼吸的抑制，也即抑制了氧化代謝。多數(shù)呼吸毒劑屬于后一類，如各種熏蒸毒氣、魚(yú)藤酮、氟乙酸及其衍生物等。

呼吸(hūxī)毒劑：第一頁(yè)，共二十七頁(yè)。呼吸(hūxī)生理生物氧化的涵義生物的一切活動(dòng)（包括內(nèi)部的臟器活動(dòng)和各種合成作用以及個(gè)體的生活活動(dòng)）皆需要能。能的來(lái)源為糖、脂、蛋白質(zhì)在體內(nèi)的氧化。糖、脂、蛋白質(zhì)等有機(jī)物質(zhì)在活細(xì)胞內(nèi)氧化分解，產(chǎn)生CO2、H2O并放出能的作用稱生物氧化。生物氧化實(shí)際上是需氧細(xì)胞呼吸作用中的一系列氧化還原作用。生物氧化與體外的化學(xué)(huàxué)氧化，實(shí)質(zhì)相同，即一種物質(zhì)丟失電子是氧化，得到電子是還原。所不同者，生物氧化是在活細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行，而且必須在有酶參加和在一定條件（溫度和pH等都不偏高、偏低）下進(jìn)行，放出的能主要以ATP及肌酸磷酸形式儲(chǔ)存起來(lái)，供需要時(shí)使用。第二頁(yè)，共二十七頁(yè)。生物氧化的一般原理生物氧化作用的關(guān)鍵，一個(gè)是代謝物分子中的氫如何(rúhé)脫出？另一個(gè)是脫出的氫如何(rúhé)能與分子氧結(jié)合成水并釋放能量？根據(jù)酶的催化作用原理，可以看出，在生物氧化過(guò)程中代謝物質(zhì)（糖、脂、氨基酸等）首先經(jīng)脫氫酶催化脫氫，脫出的氫一般須經(jīng)一或一以上的遞氫體沿呼吸鏈的一定方向傳遞。當(dāng)氫被傳到細(xì)胞色素b時(shí)，2個(gè)氫（2H）放出2個(gè)電子（2e-），其本身變?yōu)橘|(zhì)子（H+）暫留溶液中，電子則通過(guò)細(xì)胞色素體系傳到分子氧。此時(shí)氧化酶的金屬離子將電子傳給分子氧，使之激活變?yōu)殡x子O2-，2H+與O2-結(jié)合成水。在氫與電子傳遞過(guò)程中，有三處放出能量，放出的能量通過(guò)氧化磷酸化作用產(chǎn)生ATP。

第三頁(yè)，共二十七頁(yè)。傳遞系統(tǒng)是由NAD或NADP、FMN或FAD，輔酶Q和多種細(xì)胞(xìbāo)色素所組成，它們都是可逆的氧化還原系統(tǒng)。氧化型遞體接受氫原子或電子后變?yōu)檫€原型、還原型遞體失去氫或電子又變?yōu)檠趸?。?xì)胞(xìbāo)色素只傳遞電子，其余遞體可遞氫亦可遞電子，整個(gè)體系又稱電子傳遞體系或呼吸鏈。氧化磷酸化是指在生物氧化過(guò)程中伴隨著ATP生成的作用。具體說(shuō)，就是代謝物被氧化釋放的電子通過(guò)一系列電子遞體從NADH或FADH2傳到O2并伴隨將ADP磷酸化產(chǎn)生ATP的過(guò)程。生物(shēngwù)氧化的一般原理第四頁(yè)，共二十七頁(yè)。糖、蛋白和脂肪等通過(guò)一定的初步代謝(dàixiè)而進(jìn)入三羧酸循環(huán)。生物氧化是生物新陳代謝(dàixiè)的重要基本反應(yīng)之一。沒(méi)有生物氧化，體內(nèi)的有機(jī)物質(zhì)即無(wú)法進(jìn)行代謝(dàixiè)，生物體就不能構(gòu)成自己的細(xì)胞組織及取得生命所需的能量。第五頁(yè)，共二十七頁(yè)。第六頁(yè)，共二十七頁(yè)。三羧酸循環(huán)的每一步都有特殊的酶催化。與毒理有關(guān)的酶有：從檸檬酸由烏頭酸酶催化形成烏頭酸，轉(zhuǎn)而再形成異檸檬酸的過(guò)程；由琥珀酰輔酶A形成α-酮戊二酸的α-酮戊二酸去氫酶。呼吸鏈和三羧酸循環(huán)同樣重要，因?yàn)?yīnwèi)它是所有物質(zhì)共同呼吸過(guò)程。在糖解和三羧酸循環(huán)的多個(gè)過(guò)程中，NAD+輔因子還原為NADH，琥珀酸鹽（或酯）脫氫酶與黃素（FAD）相結(jié)合也還原為FADH2，這兩個(gè)輔因子通過(guò)呼吸鏈攜帶電子傳送而構(gòu)成氧化-還原，質(zhì)子最終傳送到氧，將氧還原為水。第七頁(yè)，共二十七頁(yè)。1、2和3表示(biǎoshì)ATP形成，NADH表示(biǎoshì)還原型輔酶Ⅰ，F(xiàn)MN黃素單核苷酸FAD黃素腺嘌呤二核苷酸由圖可知(kězhī)，對(duì)于呼吸鏈毒劑可以根據(jù)作用部位分為4類：在NAD+和輔酶Q之間起作用的抑制劑；對(duì)琥珀酸氧化的抑制劑；Cytb及Cytc之間起作用的抑制劑；細(xì)胞色素C氧化酶的抑制劑。

第八頁(yè)，共二十七頁(yè)。1作用于三羧酸循環(huán)的呼吸毒劑

1.1氟乙酸、氟乙酰胺、氯乙酰苯胺等1.2亞砷酸鹽類2作用于呼吸鏈的呼吸毒劑

2.1在NAD+與輔酶Q之間起作用的抑制劑2.2琥珀酸氧化作用抑制劑2.3在Cytb及CytCl之間起作用的抑制劑2.4細(xì)胞(xìbāo)色素C氧化酶的抑制劑3氧化磷酸化作用的抑制劑（解偶聯(lián)劑）

3.1二硝基苯酚類3.2吡咯類化合物4能量轉(zhuǎn)移系統(tǒng)（磷酸化作用）抑制劑內(nèi)呼吸(hūxī)抑制劑：第九頁(yè)，共二十七頁(yè)。1作用于三羧酸循環(huán)(xúnhuán)的呼吸毒劑1.1氟乙酸、氟乙酰胺、氯乙酰苯胺等該類化合物都是在水解轉(zhuǎn)變成氟乙酸后，與乙酰輔酶A結(jié)合形成一個(gè)復(fù)合物，然后(ránhòu)與草酰乙酸結(jié)合，形成氟檸檬酸而抑制了烏頭酸酶（aconitase）,使檸檬酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)楫悪幟仕?，因而阻斷了三羧酸循環(huán)。

第十頁(yè)，共二十七頁(yè)。1.2亞砷酸鹽類該類化合物主要是抑制α-酮戊二酸脫氫酶，使得酮戊二酸積累而影響三羧酸循環(huán)，更重要的是由于影響氨基酸的相互轉(zhuǎn)化而造成(zàochénɡ)其他代謝的混亂。1作用于三羧酸(suōsuān)循環(huán)的呼吸毒劑第十一頁(yè)，共二十七頁(yè)。2作用(zuòyòng)于呼吸鏈的呼吸毒劑對(duì)呼吸(hūxī)鏈起作用的呼吸(hūxī)毒劑可以分為四大類：2.1在NAD+與輔酶(fǔméi)Q之間起作用的抑制劑主要有魚(yú)藤酮及殺粉蝶素A及B。第十二頁(yè)，共二十七頁(yè)。2.1.1魚(yú)藤酮魚(yú)藤(yúténɡ)對(duì)l5個(gè)目，137科的800多種害蟲(chóng)具有一定的防治效果，作用譜廣，尤其對(duì)蚜螨類害蟲(chóng)效果突出。魚(yú)藤酮的作用方式:觸殺、胃毒作用、拒食、生長(zhǎng)發(fā)育抑制作用；抑制某些病菌孢子的萌發(fā)和生長(zhǎng)，或阻止病菌侵入植株第十三頁(yè)，共二十七頁(yè)。作用機(jī)理：

早期的研究表明魚(yú)藤酮的作用機(jī)制(jīzhì)主要是影響昆蟲(chóng)的呼吸作用，主要是與NADH脫氫酶與輔酶Q之間的某一成分發(fā)生作用。魚(yú)藤酮使害蟲(chóng)細(xì)胞的電子傳遞鏈?zhǔn)艿揭种?，從而降低生物體內(nèi)的ATP水平，最終使害蟲(chóng)得不到能量供應(yīng)，然后行動(dòng)遲滯、麻痹而緩慢死亡。2.1.1魚(yú)藤酮第十四頁(yè)，共二十七頁(yè)。2.1.1魚(yú)藤酮

作為與吡啶核苷酸（NAD）相聯(lián)系的氧化酶（L-谷氨酸氧化酶）的特異性抑制劑，切斷了呼吸鏈上NAD+與輔酶Q之間的聯(lián)系。谷氨酸在腦的功能中極為重要，并且它是呼吸過(guò)程中大腦中唯一氧化的氨基酸。因作用于呼吸酶而抑制了L-谷氨酸的氧化作用。谷氨酸氧化作用的抑制乃是殺死昆蟲(chóng)的主要原因。魚(yú)藤酮中毒的試蟲(chóng)表現(xiàn)出活動(dòng)(huódòng)遲滯，隨后昏迷、死亡的癥狀，類似于神經(jīng)毒劑，只是沒(méi)有興奮期。第十五頁(yè)，共二十七頁(yè)。2.1.1魚(yú)藤酮另外，魚(yú)藤酮對(duì)許多生物細(xì)胞線粒體中的反丁烯二酸還原酶、甘露醇合成酶丁二酸等都具有(jùyǒu)一定的抑制作用。魚(yú)藤酮還可干擾菜粉蝶的正常生長(zhǎng)發(fā)育，蛻皮異常及畸形蟲(chóng)，可能是由于魚(yú)藤酮抑制了呼吸作用而使能量降低所致。第十六頁(yè)，共二十七頁(yè)。魚(yú)藤酮還可抑制細(xì)胞中紡錘體微管的組裝，并在體外證明抑制微管的形成，推測(cè)魚(yú)藤酮是以一種可逆的方式聯(lián)接在微管蛋白上而抑制了微管的形成。從遺傳學(xué)的角度來(lái)看，紡錘體形成受到抑制必然影響細(xì)胞的正常分裂，從而可推論(tuīlùn)魚(yú)藤酮可能通過(guò)這一途徑影響蟲(chóng)體的生長(zhǎng)。此外，魚(yú)藤酮處理菜粉蝶幼蟲(chóng)會(huì)使蟲(chóng)體體壁蛋白質(zhì)組成發(fā)生改變，使總蛋白的量降低，體壁蛋白的變化必定影響體壁結(jié)構(gòu)。2.1.1魚(yú)藤酮第十七頁(yè)，共二十七頁(yè)。許多化合物，包括(bāokuò)抗生素及麻醉劑放線菌素A某些昆蟲(chóng)的毒素2.1.2殺粉蝶(fěndié)素2.2琥珀酸氧化作用抑制劑在殺蟲(chóng)藥劑中較少。滴滴涕在高濃度時(shí)有作用(zuòyòng)。放線菌素A也是該酶的抑制劑。2.3在Cytb及CytCl之間起作用的抑制劑2.1在NAD+與輔酶Q之間起作用的抑制劑第十八頁(yè)，共二十七頁(yè)。2.4細(xì)胞(xìbāo)色素C氧化酶的抑制劑細(xì)胞色素C氧化酶為一外周蛋白，位于線粒體內(nèi)膜的外側(cè)，其輔基是血紅素，血紅素通過(guò)共價(jià)鍵與酶蛋白相聯(lián)。細(xì)胞色素C氧化酶是末端氧化酶，它的抑制(yìzhì)使呼吸鏈在末端阻斷，結(jié)果使所有在呼吸鏈中的化合物都處于還原態(tài)。多數(shù)抑制(yìzhì)劑是與細(xì)胞色素C氧化酶的血紅素部分發(fā)生化學(xué)結(jié)合而產(chǎn)生抑制(yìzhì)作用。第十九頁(yè)，共二十七頁(yè)。2.4細(xì)胞(xìbāo)色素C氧化酶的抑制劑

HCN等熏蒸毒氣和有機(jī)硫氰酸酯類化合物的作用實(shí)際上是釋放出HCN，CN-與血紅素側(cè)鏈上的甲?；鸱磻?yīng)，而抑制了分子氧與血紅素的結(jié)合，導(dǎo)致死亡。但Boveris等認(rèn)為氫氰酸抑制昆蟲(chóng)呼吸傳遞鏈中的細(xì)胞(xìbāo)色素氧化酶后，能阻斷電子由NADH脫氫酶向氧的傳遞，使氧氣不能被還原，導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生0-，0-可被SOD(超氧化物歧化酶)歧化成過(guò)氧化氫，從線粒體釋放出來(lái)。當(dāng)過(guò)氧化氫積累到一定程度時(shí)就會(huì)對(duì)昆蟲(chóng)產(chǎn)生細(xì)胞毒性而引起昆蟲(chóng)的死亡。第二十頁(yè)，共二十七頁(yè)。2.4細(xì)胞(xìbāo)色素C氧化酶的抑制劑

磷化氫：

磷化氫在有氧的條件下，先形成一個(gè)(yīɡè)氧化物，然后再和細(xì)胞色素C氧化酶的氧化中心起作用。磷化氫對(duì)細(xì)胞色素氧化酶的抑制作用一直被認(rèn)為是磷化氫對(duì)昆蟲(chóng)致死的主要原因。

第二十一頁(yè)，共二十七頁(yè)。但在體外磷化氫對(duì)細(xì)胞色素氧化酶活力有明顯抑制作用，而體內(nèi)幾乎沒(méi)有任何抑制作用。

所以：磷化氫的作用機(jī)制之一是由于磷化氫抑制昆蟲(chóng)線粒體而在呼吸過(guò)程中使氧氣不能被還原，產(chǎn)生了0-，0-又被SOD歧化為過(guò)氧化氫，當(dāng)昆蟲(chóng)對(duì)磷化氫吸收較少時(shí)，過(guò)氧化氫可及時(shí)被過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶所消除，不會(huì)對(duì)昆蟲(chóng)造成不可逆毒害，但如果昆蟲(chóng)對(duì)磷化氫吸收量較多，產(chǎn)生的過(guò)氧化氫不能被過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶及時(shí)地完全消除，過(guò)氧化氫就在昆蟲(chóng)體內(nèi)積累，達(dá)到一定(yīdìng)程度時(shí)便對(duì)昆蟲(chóng)產(chǎn)生細(xì)胞毒性而引起細(xì)胞死亡。（與氫氰酸的作用一樣）磷化氫：第二十二頁(yè)，共二十七頁(yè)。3.1二硝基苯酚類二硝基苯酚類的多種殺螨劑（敵螨普、敵螨死、地樂(lè)消）均為氧化磷酸化的解偶聯(lián)劑。其作用機(jī)理為：使呼吸鏈和氧化磷酸化不能偶聯(lián)起來(lái)，電子(diànzǐ)可以傳遞，但不能生產(chǎn)ATP。五氯苯酚也屬于這一類。有些帶硝基苯的有機(jī)磷類殺蟲(chóng)劑、滴滴涕及殺蟲(chóng)脒等在高濃度時(shí)也有一定作用。3氧化(yǎnghuà)磷酸化作用的抑制劑（解偶聯(lián)劑）氧化(yǎnghuà)磷酸化是與呼吸鏈相偶聯(lián)的，任何作用于呼吸鏈的毒劑均會(huì)影響到氧化(yǎnghuà)磷酸化作用。第二十三頁(yè)，共二十七頁(yè)。3.2吡咯類化合物鏈霉菌屬真菌Streptomycesfumanus雙氧吡咯霉素（dioxapyrrolomycin）溴蟲(chóng)腈（chlorfenapyr,CL303,630）低毒、高效、廣譜，具有胃毒和一定的觸殺作用及內(nèi)吸活性，且在作物上有中等持效。對(duì)鉆蛀、刺吸和咀嚼式害蟲(chóng)以及螨類的防效優(yōu)異，具有新的作用方式，且與其它殺蟲(chóng)劑無(wú)交互(jiāohù)抗性，對(duì)抗性害蟲(chóng)防效卓越，對(duì)作物安全，是一個(gè)極具特色的高效殺蟲(chóng)殺螨劑新品種。溴蟲(chóng)腈屬中毒農(nóng)藥。第二十四頁(yè)，共二十七頁(yè)。作用機(jī)理：溴蟲(chóng)腈是一個(gè)呼吸作用抑制劑，為氧化磷酸化解偶聯(lián)劑，主要作用于昆蟲(chóng)細(xì)胞線粒體膜而阻斷質(zhì)子穿過(guò)線粒體膜，使線粒體產(chǎn)生(chǎnshēng)ATP的能力減弱，導(dǎo)致細(xì)胞受損，最終死亡。進(jìn)一步研究表明，溴蟲(chóng)腈實(shí)際上是在昆蟲(chóng)體內(nèi)被微粒體氧化酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶氧化代謝為毒力更高的化合物而起作用的。3.2吡咯(bǐluò)類化合物第二十五頁(yè)，共二十七頁(yè)。

有機(jī)錫類化合物丁布：禾本科植物玉米中的一類重要次生代謝物質(zhì)丁布（DIMBOA），屬于能量傳遞抑制劑。在高濃度下可作用于呼吸鏈，抑制電子從NADH和琥珀酸到O2的傳遞；在低濃度下，可作用于ATP酶復(fù)合體，從而抑制ATP酶的合成。

番荔枝提取物的一個(gè)活性餾分(liúfèn)F020和巴婆中分離的asimicin雖然在高濃度