替比夫定治療慢乙肝療程篇

從患者需求選擇慢乙肝治療藥物

2正在接受抗病毒治療的乙肝患者

65%僅愿意承受3年以內(nèi)的治療對于乙肝,您愿意承受多長時間的治療？（單選）正在接受抗病毒治療,N=1257中國肝炎防治基金會、搜狐和生命時報聯(lián)合網(wǎng)上調(diào)研,2008年10月3是否自行中斷過治療？如果是,什么原因?(多選)正在接受抗病毒治療的乙肝患者,

63.2%患者自行中斷過治療N=125733.5%24.7%19.7%18.6%14.6%10.3%3.3%0%5%10%15%20%25%30%35%40%沒有自行中斷過治療覺得病情平穩(wěn)了，不想老吃藥擔(dān)心藥費太貴工作太忙或生活發(fā)生變故擔(dān)心副作用，例如耐藥想試試其他的辦法無效問卷63.2%中國肝炎防治基金會、搜狐和生命時報聯(lián)合網(wǎng)上調(diào)研,2008年10月4乙肝患者需求的是有限的療程

長期治療對許多患者來說是難以做到的對于療程,何種要求是現(xiàn)實的?正在接受抗病毒治療的乙肝患者65%僅愿意承受3年以內(nèi)的治療正在接受抗病毒治療的乙肝患者,63.2%患者自行中斷過治療5慢性乙型肝炎的治療終點是什么

–您的患者需要接受多長的

抗病毒治療的療程?

63912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月完成1年基本療程后進(jìn)行評價，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段完全應(yīng)答定義：HBeAg(+)，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測不出(PCR法)和

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；

HBeAg(-)，治療后ALT恢復(fù)正常，HBVDNA檢測不出(PCR法)中國指南中核苷（酸）類似物

治療慢性乙型肝炎的療程

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.中華肝臟病雜志,2005,13:881-891.7APASL指南關(guān)于口服抗病毒藥物治療療程的建議

HBeAg(+)患者,每間隔6個月二次檢測

HBeAg血清轉(zhuǎn)換及

HBVDNA檢測不到可以停藥(II)HBeAg(-)患者,

如果間隔6個月以上三次HBV-DNA檢測不到可以考慮停止治療(II)LiawYF,etal;Asian-Pacific.HepatologyInt.2008;inpress8

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換:核苷（酸）類似物有限治療的目標(biāo)研究建議應(yīng)用核苷（酸）類似物治療實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測不到后24到48周可以考慮停藥

(B1)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后應(yīng)每隔6個月檢測HBsAgEASL指南提示:HBeAg陽性患者應(yīng)用核苷(酸)類似物也可以實現(xiàn)有限療程EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofChronicHepatitisB.JournalofHepatology2009;50:227-242..EASL指南提示:HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換對于HBeAg陽性患者非常重要9乙肝患者最現(xiàn)實的治療終點:HBeAg血清轉(zhuǎn)換與DNA抑制只有實現(xiàn)雙達(dá)標(biāo)才有停藥的可能目前的治療藥物能否在短期(2-3年)內(nèi)實現(xiàn)DNA抑制和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換?10HBeAg陽性患者:國際1年臨床研究顯示

替比夫定與恩替卡韋均能強效抑制乙肝病毒數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照（不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法）1.

HEPSERA?

PrescribingInformation2.

ENTECAVIR?PrescribingInformation3.

TELBIVUDINEe?PrescribingInformation4.

Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-26955.

Marcellinetal.NEnglJMed.2004;351:1206-17HBVDNA檢測不到率(%)(171,59%)*(355,57%)*(354,57%)*(458,82%)*(271,87%)**：(分析的病例數(shù)，亞洲人種的比例)12234,511頭對頭的病毒動力學(xué)研究顯示:

替比夫定與恩替卡韋抑制病毒同樣快速強效12各核苷類似物中國患者注冊試驗延長研究

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率最高報道134數(shù)據(jù)源于不同的研究,非直接對照242%1.姚光弼,等.肝臟,2007,12:81-87.2.MaoYM,etal.APASL2009.FP098.3.YaoGB,etal.JHepatol2008;48:A714.4.JiaJD,etal.APASL2009.FP034.13中國1年注冊臨床研究：替比夫定的HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于拉米夫定HBeAg轉(zhuǎn)陰(%)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(%)替比夫定n=147拉米夫定n=143***P<0.05HBeAg轉(zhuǎn)陰HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換JLHouetal,Hepatology,2008Feb:47(2):447-45414基線ALT≥2×ULN患者，2年替比夫定HBeAg

血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于拉米夫定P<0.001N=295N=293N=295N=293p=0.02261%HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBVDNAPCR檢測不到率Rasenacketal.JHepatol2007Abstract.隨機雙盲多中心研究，1367例患者隨機予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治療2年.15中國1年臨床研究顯示:替比夫定

能同時提供強病毒抑制與高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBVDNA報檢測不到(1年)%GBYaoetal:,HepatologyInternational,2007,1(3),365-372.JLHouetal,Hepatology,2008Feb:47(2):447-454HBeAg血清轉(zhuǎn)換(1年)%基線HBVDNA(log)8.658.779.79.7

8.658.779.79.7

*P<0.001,vsLAM**LAMLAMLAMLAMETVETVLDTLDTLAMETVLDTHBeAg陽性患者LdT:隨機雙盲多中心研究，332例HBeAg（＋）或HBeAg（－）CHB患者，隨機給予LdT600mg/d（n＝167)或LAM100mg/d（n＝165）共2年ETV;隨機雙盲對照研究，519例CHB患者隨機（1:1）給予ETV0.5mg/d（n＝258）或LAM100mg/d（n＝261)治療2年16HBeAgseroconversion(%)LDTn=40ETVn=40ETVn=40LDTn=40

HBVDNAundetectable(%)Week12Week24

ShiKQ,etalAPASLposter2009P=0.043P=0.284P=1.0P=0.302頭對頭短期研究顯示:替比夫定能同時

提供強病毒抑制與高HBeAg血清轉(zhuǎn)換17基線ALT≥2ULN和DNA<9logHBeAg陽性患者，替比夫定治療2年近50%患者實現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者比例(%)ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681A18替比夫定治療24周早期強效抑制病毒

讓更多患者實現(xiàn)停藥標(biāo)準(zhǔn)

2303研究中HBeAg陽性患者中治療24周HBVDNA陰轉(zhuǎn)患者(n=162/293)

HBVDNA檢測下限為300copies/mL（COBAS?Amplicor）HBVDNA陰轉(zhuǎn)*ALT復(fù)常累計HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率87%86%65%020406080100治療3年療效GLOBE研究與015研究中的替比夫定治療患者完成2年的治療后有503人進(jìn)入繼續(xù)替比夫定治療2年的2303延長研究其中有293例HBeAg陽性患者,而在24周時有162例患者HBVDNA檢測不到.HsuCW,etal.EASL2009.Poster911.

患者%19各核苷類似物停藥后的HBeAg持久應(yīng)答

*患者百分比（%）(43/48)49/6761/74111.隨機.雙盲試驗,725例HBeAg陽性慢乙肝隨機給予ETV0.5mg/d(n=354)或LAM100mg/d(n=355)至少52周,在48周評估療效,在48周有應(yīng)答(HBVDNA檢測不到.ALT正常.HBeAg轉(zhuǎn)陰)的患者停止治療隨訪24周.ChangTT,etal.NEnglJMed2006;354:1001-1010.2.GLOBE研究及015研究中因符合停藥標(biāo)準(zhǔn)(接受替比夫定治療至少1年,維持HBVDNA<5log.ALT正常.HBeAg轉(zhuǎn)陰至少24周)而停藥的患者繼續(xù)隨訪年52周.HouJL,etal.APASL2009.FP095.數(shù)據(jù)源于不同的研究,非直接對照220替比夫定停藥后,90%的患者能持久HBeAg應(yīng)答PegIFNalfa-2a治療后6個月獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1.2n＝69治療后隨訪52周持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換59/69(86%)替比夫定治療3獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換n＝48替比夫定停藥后隨訪52周持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換43/48（90％）

3.GLOBE研究及015研究中因符合停藥標(biāo)準(zhǔn)(接受替比夫定治療至少1年,維持HBVDNA<5log.ALT正常.HBeAg轉(zhuǎn)陰至少24周)而停藥的患者繼續(xù)隨訪年52周.HouJL,etal.APASL2009.FP095.1.2隨機多中心研究,814例HBeAg陽性慢乙肝患者隨機接受PegIFNalfa-2a(180ug/w)+安慰PegIFNalfa2a+LAM(100mg/d)或LAM(100mg/d)單藥治療48周隨訪24周.其中PegIFNalfa2a單藥治療組69例患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者進(jìn)行長期隨訪LauG,etal.NEnglJMed2005;352:2682-2695.LauG,etal.JHepatol2006;44:S23-24.數(shù)據(jù)源于不同的研究

，非直接對照21替比夫定治療104周HBsAg定量低于2log10

IU/mL

停藥2年能維持完全應(yīng)答11例替比夫定治療患者因達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)(HBeAg陽性患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換.HBVDNAPCR檢測不到.ALT正常后至少持續(xù)24周以上;HBeAg陰性患者HBsAg轉(zhuǎn)陰.HBVDNAPCR檢測不到.ALT正常后至少持續(xù)24周以上)而停藥.謝青.3.63.483.312.113.27P=0.0481.953.233.251.8P=0.027P=0.0101.6HBsAg(logIU/ml)替比夫定停藥的患者其治療104周期間HBsAg下降情況22*****兩組患者明顯不同(p<0.005)替比夫定治療HBeAg轉(zhuǎn)陰的患者,HBsAg滴度顯著下降

log10HBsAg[IU/mL]患者HBsAg水平GLOBE研究中172例經(jīng)LdT治療2年獲得HBVDNA檢測不到后進(jìn)入2303研究HBeAg陽性患者,這些患者在基線.24周.第1年.第2年.第3年接受HBsAg定量檢測(采用雅培HBsAg檢測試劑盒).其中163例有完整標(biāo)本.K.Wursthorn,EASL2009.Abstract17.23HBsAg1年內(nèi)快速下降>1log10IU/mL,3年內(nèi)26%HBsAg轉(zhuǎn)陰log10HBsAg[IU/mL]HBsAg下降的3種模式K.Wursthorn,etal.EASL2009.Abstract17.在第1年治療期間，HBsAg快速下降>1log10IU/mL26%的患者在3年內(nèi)可實現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)