耐藥結(jié)核病的治療最新進(jìn)展

關(guān)于耐藥結(jié)核病的治療最新進(jìn)展第1頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五1990-2001年我國(guó)涂陽(yáng)肺結(jié)核患病率下降50%我國(guó)結(jié)核病死亡率下降80%提前5年實(shí)現(xiàn)了聯(lián)合國(guó)千年發(fā)展目標(biāo)第2頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五結(jié)核病發(fā)病率、患病率和死亡率趨勢(shì)

（全球，1990-2012）第3頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五4到2012年底，136個(gè)國(guó)家獲得了耐藥性的數(shù)據(jù)（占世衛(wèi)組織194個(gè)成員國(guó)的70%）。全球耐藥結(jié)核病疫情第4頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五全球MDR-TB平均水平：新病人：3.6%(2.1-5.1)復(fù)治病人：20.2%(13.3-27.2)MDR中XDR的平均比例為9.6%(8.1-11%)中國(guó)（2007/08）新病人中MDR：5.7%

復(fù)治病人中MDR：25.6%MDR病例中XDR：8.4%印度新病人中MDR：2.2%

復(fù)治病人中MDR：15%第5頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五692個(gè)國(guó)家和地區(qū)報(bào)告了至少1例XDR-TB

（截止2012年底）

全球MDR中XDR平均水平9.6%中國(guó)MDR病例中XDR：8.4%第6頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五

結(jié)核病化學(xué)治療是結(jié)核病的主要治療方法，是治愈肺結(jié)核病人、減少傳染源、控制結(jié)核病疫情的關(guān)鍵措施，成功的化學(xué)治療可促進(jìn)結(jié)核病疫情的好轉(zhuǎn)：感染率、患病率，病死率均可顯著下降。

化學(xué)治療是結(jié)核病預(yù)防控制的重要策略之一。第7頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五1944年SM問(wèn)世，開(kāi)始了真正意義上的結(jié)核病化學(xué)治療目前已有十余種抗結(jié)核藥物基于化學(xué)治療在基礎(chǔ)（細(xì)菌學(xué)、藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、耐藥相關(guān)基因等分子生物學(xué)等研究）和臨床研究的進(jìn)步

確立了早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量的化學(xué)治療原則確立了異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺為短程化療（6-9個(gè)月）的核心藥物確立了含強(qiáng)化期和繼續(xù)期的全程治療確立了化療期間具有延緩生長(zhǎng)期作用的藥物可采用間歇治療確立了DOTS是保證化學(xué)治療成功的最有效的策略第8頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五初治涂陽(yáng)肺結(jié)核2HRZE/4HR2HRZE/4HR32HRZE3/4HR39HRE或9HL2E

治愈率85%→≥90%，復(fù)發(fā)率2%-3%復(fù)治肺結(jié)核

2HRZES/1HRZE/5HRE

治愈率可達(dá)70%左右復(fù)治肺結(jié)核病例中，MDR-TB20.2%（全球）

25.6%（我國(guó)）第9頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五結(jié)核病化療存在的問(wèn)題：1.原發(fā)性耐藥我國(guó)2007-2008調(diào)查初治涂陽(yáng)肺結(jié)核任一耐藥率35.2%，全球?yàn)?7%2.獲得性耐藥復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核任一耐藥率55.2%，全球?yàn)?5.0%3.療程長(zhǎng)（6-9個(gè)月），患者依從性差，尤其流動(dòng)人口4.藥物不良反應(yīng)率高（12.62%），肝損害率（11.90%）治療失敗及/或復(fù)發(fā)患者→反復(fù)復(fù)治→MDR-TB→XDR-TB，乃至廣泛耐藥結(jié)核病，成為難治的疾病HIV/TB雙重感染非AIDS免疫缺陷?。庖咭种苿╅L(zhǎng)期使用、老年、糖尿病等）第10頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五MDR-TB治療存在問(wèn)題療程長(zhǎng)達(dá)18-24月(9-30月)、藥物品種多近期療效50%、60%耐受性差、不良反應(yīng)發(fā)生率高復(fù)發(fā)率高（治療后空洞閉合率30%左右）是原發(fā)耐多藥結(jié)核病的傳染源有些患者在現(xiàn)有的藥物中可選用的敏感藥物不足以組成合理治療方案，“捉襟見(jiàn)肘”MDR-TB病例中還可能包含pre-XDR-TB第11頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五ZhangY,etalPZA敏感試驗(yàn)由于技術(shù)方面的問(wèn)題較少進(jìn)行MDR-TB患者中，區(qū)分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB采用分子生物學(xué)技術(shù)：

DNA測(cè)序（pncA,gyrA,rrs,etc）快速檢測(cè)PZA、FQs、AGs的敏感性

EmergMicrobesInfect2012,1，e5

第12頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五谷蘊(yùn)婷（黃海榮），等MDR-TB142株含MDR-TB56株P(guān)reXDR-TBXDR-TB45株41株表型耐藥：PZA-R57.7%（82/142）MDR-TBPreXDR-TBXDR-TB42.9%63.4%71.1%基因型耐藥senspecPPVNPV含啟動(dòng)子區(qū)pncA突變85.4%91.7%93.3%82.1%PncA+rpsA92.7%83.3%88.4%89.3%第13頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DR-TB、MDR-TB、XDR-TB

治療的研究途徑研究開(kāi)發(fā)新抗結(jié)核藥物原有藥物的修飾新方案的研究原有藥物劑量的調(diào)整非抗結(jié)核藥物的抗結(jié)核活性的探索—原有藥物新用途的開(kāi)發(fā)藥物外排泵抑制劑的研究治療性疫苗介入治療、外科治療第14頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五一研究中的抗結(jié)核新藥藥物類型名稱作用機(jī)制二芳基喹啉TMC207,貝他喹啉阻止ATP合成喹諾酮類GafxMofxLvfx抑制DNA促旋酶烷酮類利奈唑胺抑制細(xì)菌核糖體蛋白合成硝基咪唑并吡喃PA824，OPC-67683(Delamanid)、TBA-354抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌酸乙胺丁醇類似物SQ109淺蘭霉素抑制細(xì)胞壁合成抑制脂肪酸合成大環(huán)內(nèi)酯類RU66252抑制細(xì)菌核糖體蛋白合成吡咯類BM-212LL3858不明Spectinamides抑制核糖體和藥物外排泵利福霉素類利福布汀利福拉齊抑制RNA聚合酶第15頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五二已有藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾LZD→AZD5847、Radezolid、Sutezolid、

Tedizolid等SQ109→SQ609、SQ641CFZ→TB1-166PA-824→Delamanid、TBA-354第16頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五三從新藥到新方案的研究

2010.11TBAlliance、關(guān)鍵途徑研究所、比爾與梅琳達(dá)蓋茨基金會(huì)啟動(dòng)了第一個(gè)藥物組合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺組成，NC001）正式開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)第17頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五新方案研究ZumlaAI,etal現(xiàn)已有包括21項(xiàng)藥物敏感病例及6項(xiàng)耐藥病例的新方案研究共包括含新藥方案及已有藥物劑量調(diào)整方案

LancetInfectDis2014,14:327-40第18頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五JindaniA,etal

初治涂陽(yáng)肺結(jié)核2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg)

非劣效性比較（Non-inferiority）有利結(jié)果有利結(jié)果(改良意向處理分析)2MRZE/2M2L2(900mg)81.8%(135)73.1%(141)2MHRZ/4M1L1(1200mg)96.8%(180)86.3%(183)2HRZE/4HR95.1%(155)85.6%(161)Total91.4%(470/514)81.8%(485/593)

NewEnglJMed2014,Oct23

第19頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五GillespieSH,etal方案有利結(jié)果痰培(-)(18M)MHRZ17W/安慰劑85%(436/514)76%(389/514)MRZE17W/安慰劑80%(419/524)70%(367/524)HRZE8W/HR(18W)92%(467/510)80%(409/510)培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組，各為1.17和1.25NewEnglJMed2014,Oct23

第20頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五MerleCS,etal主要終點(diǎn)結(jié)果（24月）（不利結(jié)果）主要終點(diǎn)結(jié)果（不利結(jié)果）2GHRZ/2HR21%(146/694)17.7%(115/651)2HRZE/4HR17.2%(114/662)11.3%(68/601)(改良意向處理分析)（Per-protacolanalysis）

NewEnglJMed2014,Oct23第21頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第22頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第23頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五含Bedaquilline的最佳化方案(MDR-TB)研究含Delamanid的最佳化方案(MDR-TB)研究含Pretomanid-MOFX-PZA方案的研究第24頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五Bedaquiline（TMC207)M.tbATP合酶抑制劑(ATP合酶是M.tbATP合成的關(guān)鍵酶)經(jīng)P450-CYP3A4氧化代謝半衰期173小時(shí)(適宜間歇治療)，強(qiáng)有力的抗菌活性開(kāi)始于治療的第四天后MIC0.002-0.06ug/mlMIC500.03ug/ml對(duì)敏感及耐藥M.tb均有殺菌活性，與INH、RPF相當(dāng)對(duì)多數(shù)慢生長(zhǎng)NTM有效(M.xenopi，M.shimoide耐藥)耐藥相關(guān)基因atpE：點(diǎn)突變或缺失。轉(zhuǎn)錄基因阻抑物(Rv0678)也與之相關(guān)第25頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五RustomjeeR,etal

75例涂(+)肺結(jié)核未治患者，隨機(jī)分組每日接受BDQ25mg、100mg、400mg、RPF600mg或INH300mg共7天EBA(0-7天)25mg(14)100mg(14)400mg(14)H(11)R(14)log10CFU±SD0.04±0.460.26±0.640.77±0.581.88±0.741.70±0.71

AntimicrobAgentsChemother2008,52(8):2831-5第26頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DiaconAH,etal68例S+肺結(jié)核患者第1天分別接受200mg.400mg.500mg.700mg；第2天100mg.300mg.400mg.500mg負(fù)荷量后，繼而為每日100mg.200mg.300mg.400mg，檢測(cè)14天EBAEBA(14)(mean±SD)100mg組0.040200mg組0.056300mg組0.077400mg組0.104

AntimicrobAgentsChemother2013,57:2199-2203第27頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DisconAH,etalEBA(14天)BDQ(14)0.061BDQ-PZA(15)0.131BDQ-PA-824(14)0.114PA-824-MOFX-PZA(13)0.233PA-824-PZA(14)0.154

Lancet2012:380(9846):986-993第28頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DiaconAH,etal47例新診MDR-TB觀察組(23)含5種二線藥物的標(biāo)準(zhǔn)化療方案

+TMC207400mg/日×2W，200mg/日TIW×6W對(duì)照組(24)標(biāo)準(zhǔn)化方案主要終點(diǎn)效果(液培+→-)Hazardratio不良反應(yīng)(輕、中)TMC組48%11.8(P=0.003)26%安慰劑組9%4%(P=0.04)不良反應(yīng)(輕、中度)TMCvsplacebo=26%vs4%(p=0.04)

NEJM2009,360(23):2397-405第29頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DiaconAH,etal南非新診MDR-TB患者(85%患者為空洞性肺結(jié)核)BDQ+BR(23)(400mg/日)×8周、200mg/日TIW×24周，Placebo+BR（24）50%培陰時(shí)間24W仍培(-)104周治療成功率BDQ組78天81.0%52.4%Placebo組129天65.2%47.8%

AntimicrobAgentsChemother2012,56:3271-76第30頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DiaconAH,etal160例S+新診MDR-TB患者分別接受BDQ400mg/日×2周和BR，200mgTIW×22W+BRBDQ+BRPlacebo組主要終點(diǎn)療效（液培陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間）83天125天HR2.44P＜0.00124周培(-)79%58%P=0.008120周培(-)62%44%P=0.04治愈率（120周）WHO標(biāo)準(zhǔn)58%32%P=0.003死亡10例2例

NEJM2014，371：723-732第31頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五KurbatovaEV,etal總結(jié)分析9個(gè)國(guó)家MDR-TB1254例的治療結(jié)果：75.9%（952例）對(duì)FQs和二線注射藥無(wú)耐藥者采用孟加拉VanDeun方案；24.1%（302例）對(duì)FQs和二線注射藥耐藥則采用含BDQ方案；9月方案組DST：敏感藥物的中位數(shù)為5種；BDQ組DST：敏感藥物中位數(shù)為3種，其中26%＜2種?？傊委煶晒β?/p>

9月方案

66.1%(國(guó)家間差異：90%-50%)

含BDQ方案

39.9%(國(guó)家間差異：90%-10%)

附：Estonia(24),Latvia(89),Peru(194),Philippine(386),Rusia(96),SouthAfrica(281),SouthKorea(96)，Thailand,Taiwan

EmergInfectDis2015,21(6):977-83第32頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五FieldSK

BDQ臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)QTc間期延長(zhǎng)與具有肝細(xì)胞色素P450CYP3A4誘導(dǎo)及抑制作用的利福類及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑（依托那韋，沙奎那韋）的相互作用用藥不當(dāng)可產(chǎn)生耐BDQMtb菌株

TherAdvinChronicDis2015,6(4):170-184第33頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五BlairHA,etalDelamanid(OPC67683)新的硝基-二氮-咪唑并噁唑藥物甲硝噠唑的衍生物抑制分枝菌酸的合成對(duì)敏感和耐藥M.tb均具有體內(nèi)外抗菌活性MIC0.006-0.012ug/mlMIC900.006-0.024ug/ml對(duì)RFP、INH、EMB或SM未證明有拮抗作用第34頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五BlairHA,etalDelamanid(OPC67683)FIC指數(shù)試驗(yàn)與上述藥物有協(xié)同或部分協(xié)同作用小鼠模型：降低95%CFU的劑量(mg/kg)

DLMRFPINHEMBSMPZA0.6253.55.0＞16040160半衰期30-38h進(jìn)食后生物利用度可提高2.7倍耐藥相關(guān)基因：分枝桿菌F420基因

(RV3547，fgd，F(xiàn)biA,fbiBfbiC)Drugs2015,75：91-100第35頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五GuptaR,etal

OtsutkaPharmaceuticalDevelopment&CommercializationTrial204Delamanid≤2個(gè)月治療Trial208Delamanid≥6個(gè)月治療Trial11624個(gè)月隨訪觀察第36頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DiaconAH,etalS+肺結(jié)核48例隨機(jī)分組，分別每日接受Delamanid100mg、200mg、300mg、400mg14天，觀察其EBA痰下降≥0.9log10CFU/ml100mg組45%200mg組70%300mg組80%400mg組27%QT間期延長(zhǎng)100mgbid9.9%200mgbid13.1%OBR3.8%

IntJTubercLungDis2011,15(7):949-54第37頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五GlerMT,etal(Trial204)481例MDR-TB(幾乎均為HIV-)(2008-2010)2個(gè)月DLM(Delamanid)+OBR2月培陰(液體)固培OBR+DLM100mgbid(161)45.4%P=0.00853.8%OBR+DLM200mgbid(160)41.9%P=0.0465.2%OBR+placebo(160)29.6%33.6%

NEJM2012,366(23);2151-60第38頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五SkripconokaV,etal(Trial208)

Trial204的延長(zhǎng)觀察(2009-2011)良好結(jié)局死亡率≥6個(gè)月OBR+DLM100mgbid(126)and/orOBR+DLM200mgbid74.5%(143/192)1%≤2個(gè)月OBR+DLM100mgbid(66)and/orOBR+DLM200mgbid55%(126/229)8.3%(P＜0.001)第39頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DLM+OBR治療56例XDR-TB患者

24個(gè)月長(zhǎng)程觀察的結(jié)局治療結(jié)局長(zhǎng)程治療≥6月DLM(100mg或200mgBid)短程治療≤2月DLM全部病例良好61.4%(27)50%(6)58.9%(33)治愈25.0%(11)41.7%(5)28.6%(16)完成36.4%(16)8.3%(1)30.4%(17)不良結(jié)局38.6%(17)50%(6)41.1%(23)死亡1.0%(2)8.3%(19)5.0%(21)EurRespirJ2013,41(6):1393-4100第40頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DLM臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)QTc間期延長(zhǎng)口服吸收較差（約25-47%），需一日二次服藥，與食物同服尤其是高脂飲食可提高2.7倍(蛋白結(jié)合率＞97%)。而新一代的TBA-354有較高的生物利用度DLM單藥治療可迅速產(chǎn)生耐DLM-Mtb菌株第41頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五至今尚無(wú)Bedaquilline

與delamanid的比較研究至今也無(wú)Bedaquliilinanddelamanid聯(lián)合應(yīng)用的研究?jī)烧呗?lián)合對(duì)心臟安全性的研究將可能與2017年上半年獲得結(jié)果第42頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五目標(biāo)：全新方案的研究第43頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五Gumbo,T&JayaramRS:RFP的抗MTB活性是濃度依賴性的根據(jù)RFP的殺菌活性與AUC的密切相關(guān)Gumbo等：RFP抗菌后效應(yīng)也與Cmax/MIC相關(guān)MehtaJBH,etal低血漿RFP濃度與療效延緩、治療失敗、耐藥性產(chǎn)生相關(guān)四藥物劑量的調(diào)整第44頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DiaconA.etal

EBAEBA(RFP20mg/kg)(RFP10mg/kg)0.439log10CFU/ml痰0.221log10CFU/ml痰

AntimicrobAgentsChemother2007,51:2994-6第45頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五BoereeM.etalRFP35mg/kg≥14天治療MRSA感染

是安全的，可耐受的

20thconferenceonRetrovirusesandOpportunisticInfectionAtlantaUSA,2013第46頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五LongMW,etalU.S.PHS觀察822例新診肺結(jié)核：3個(gè)月痰培陰轉(zhuǎn)失敗復(fù)發(fā)（隨訪1.2-1.9年）5HR750mg/日94%9%05HR600mg/日93%8%1%5HR450mg/日(20周后加EMB)88%21%2%

AmRevRespirDis1979,119,879-894第47頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五RuslamiR,etal（印尼）雙盲隨機(jī)PhaseⅡ臨床研究2HRZE/4HRZE3AUC(0-24)CmaxCmax≥8mg/L肝損害發(fā)生率(1-2級(jí))RFP10mg/kg48.5mg.h/L10.5mg/L79%20%RFP600mg/日79.7mg.h/L15.6mg/L96%46%P＜0.001P＜0.001P=0.094P=0.054增加65%增加49%AntimicrobAgentsChemother2007,51:2546-51第48頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五GoutelleS,etal

34例無(wú)結(jié)核病志愿者進(jìn)行血漿、上皮襯液、肺泡細(xì)胞RFP濃度檢測(cè)，（RFP600mg/日×5天，最后服藥后2hr、4hr取血及4hr的BAL

AntimicrobAgentsChemother2009,53(7):2974-81第49頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第50頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第51頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五WHO(2011)LVFX≥750mg/日LVFX1000mg/日≈MOFX400mg/日第52頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五BraumJI,etalLVFX有效濃度范圍8-12ug/ml

CurryNationalTBCenterandCaliforniaDeptofPublicHealth2008.2:49-66第53頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五王慶楓，等:Cmax(ug/ml)中位數(shù)LVFX(400mg)7.463(6.3-10.1)LVFX(600mg)9.463(6.5-14.5)LVFX(800mg)12.463(6.9-23.2)

中國(guó)防癆雜志2015,37（2）：161-6第54頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五

五非抗結(jié)核藥物新用途的開(kāi)發(fā)

LZD(Linezolid)

MIC0.125-1.0mg/L對(duì)敏感、耐藥株具有同等抗菌活性對(duì)快速增殖、靜止期菌群具有同等抗菌活性與其他抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥39例MDR-TB及XDR-TBLZD600mg/日+MDR-TB方案76天痰菌陰轉(zhuǎn)

第55頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五LZD劑量問(wèn)題：LZD600mg2/日LZD600mg1/日LZD300mg1/日LZD800mg1/日（XDR-TB）第56頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DietzeR,etal30例初診涂(+)肺結(jié)核分為3組INH300mg/日10例LZD600mg2/日10例×7天LZD600mg1/日10例治療前2天及治療開(kāi)始7天進(jìn)行痰定量培養(yǎng)，開(kāi)始2天菌量下降(早期殺菌活性)，治療后5天(延遲早期殺菌活性)

AmJRespirCritCareMed2008,178；1180-85第57頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第58頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五KohWJ,etalIntractableMDR/XDR-TB24例接受LZD300mg/天，中位時(shí)間359天17例(71%)接受含LZD300mg/天方案，中位時(shí)間289天7例(29%)接受含LZD600mg/天方案，中位時(shí)間104天(繼而300mg/天，348天)

末梢神經(jīng)炎4例白細(xì)胞減少1例

6/7改為300mg/日后可維持治療痰菌陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間89天

JAntimicrobchemother2009,64(2):388-91第59頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五XuHB,etal回顧分析2007-2010年MDR-TB151例者中，18例接受含LZD方案治療（MDR3例，XDR15例）痰培陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間7周18例中治療成功9例療效不佳6例復(fù)發(fā)3例

IntJTubercLungDis2012,16(3):358-63第60頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五CoxH,etal11項(xiàng)研究含148例難治耐藥結(jié)核病治療成功率67.99%不良反應(yīng)發(fā)生率61.48%

LZD停用率36.23%治療成功率≤600mgvs＞600mg無(wú)差異≤7月vs＞7月無(wú)差異

IntJTubercLungDis2012,16(4):447-54第61頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五TangS,etalXDR-TB65例LZD治療的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。LZD600mg2/日4-6周，繼而300-600mg/日LZD組對(duì)照組24月痰菌陰轉(zhuǎn)78.8%37.6%P＜0.001治療成功率69.7%34.4%P＜0.004LZD不良反應(yīng)81.8%(27例)

EurRespirJ2015,45(1):161-70第62頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五LeeM,etalXDR-TB即刻開(kāi)始LZD者4個(gè)月痰培陰轉(zhuǎn)79%（15/19）P=0.001延遲LZD者35%（7/20）LZD治療6個(gè)月：87%（34/39）痰培陰轉(zhuǎn)結(jié)束治療1年后79%（27/34）痰培陰轉(zhuǎn)（3例失訪，4例失?。┙邮躄ZD治療者中11%（4/38）產(chǎn)生獲得性耐藥

NEJM2015,JUL16第63頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第64頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五AlffenaarJW,etal8例MDR-TB患者LZD作為治療方案之一，LZD300mgBID×3天，繼而600mgBID（中位時(shí)間56天）AUC12AUC24/MIC300mgBID57.6mg×h/L452600mgBID145.8mg×h/L1151

300mgBID者AUC24/MIC≥100(7/8例)

ClinPharmacokinet2010,49:559-65第65頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五氯法齊明（氯苯吩嗪，Clofazimine）抗麻風(fēng)藥高度親脂性：藥物吸收后主要沉積于脂肪組織和吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)，半衰期10天，具有抗分枝桿菌和抗炎活性對(duì)增殖期與非增殖期M.tb均具有抗菌活性對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)M.tb有較強(qiáng)的抗菌活性對(duì)已有抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥第66頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五VanDeunA,etal206例MDR-TB治療結(jié)果：

4GA·CFZ

·EMB·PZA·PTO·KM·

H-high/5GA·CFZ·EMB·PZA

無(wú)復(fù)發(fā)治愈率87.9%AmJRespirCritCareMed2010,182(5):684-92第67頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五碳青霉烯類ChambersHF,etalMDR-TB10例

Imipenem1.0靜點(diǎn)Bid(靜點(diǎn)1-2小時(shí))

聯(lián)合一、二線抗結(jié)核藥物4-9個(gè)月

8例痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)有效者中痰菌減少：0.35log10CFU/ml/W7例停止治療后痰菌培養(yǎng)仍陰性

AntimicrobAgentsChemother2005,49:2816-21第68頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五CuffiniAM，etalMeropenem細(xì)胞外濃度0.125-1.0mg/L時(shí)細(xì)胞內(nèi)/外濃度比值=3-12Meropenem可進(jìn)入人類巨噬細(xì)胞殺傷胞內(nèi)金葡菌

JAntimicrobChemother1993,32(5):695-703第69頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五HugonnetJE,etalXDR-TB13株MIC(ug/ml)(merop+CLv2.5ug/ml)Erdman0.5H37Rv0.32XDR-TB(13)XDR-TB7株0.23-1.250.625

Science2009,323:1215-8第70頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DaubyN,etal成功治療1例14歲女性XDR-TB患者方案：Meropenem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/CPM.CLA.PAS.CS

退熱（4w）、涂(-)(8w)、培(-)(11w)

胸CT病變好轉(zhuǎn)(7w)PediatInfectDis2011,30(9):812-3第71頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五EnglandK,etal

TsenovaL,etal(2005)

各種碳青霉烯類抗生素-棒酸復(fù)合劑(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem)H37Rv及北京株

MICS0.23-0.84μMMBC99S0.9-3.3μMH37Rv感染的J774A1巨噬細(xì)胞暴露Imipenem+CLV或Meropenem+CLV6天后

J774A1細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌數(shù)降低2log10小鼠肺脾組織CFU顯著降低

AntimicrobAgentsChemother2012,56:3384-7

第72頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第73頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第74頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第75頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五PayenMC,etalXDR-TB6例含美平-棒酸的聯(lián)合搶救性方案

(HIV(+)1例，丙肝1例)美平2.0靜點(diǎn)tid(住院期)2.0靜點(diǎn)bid(持續(xù)期)Amox/CLv(500mg/125mg)bid及LZD,FQSetc治療8-20周5例培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)8-25月隨訪無(wú)復(fù)發(fā)

IntJTubercLungDis2012,16(4):558-60第76頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五DeLorenzoS,etalMDR/XDR-TB98例WHO二線治療方案3月后治療組+LZD（300-1200mg/日）+Mero-Clv（3.0/日）對(duì)照組+LZD（300-1200mg/日）治療組對(duì)照組90天痰涂陰轉(zhuǎn)率87.5%56.3%P=0.0290天痰培陰轉(zhuǎn)率83.3%62.5%P=0.06

EurRespirJ2013,41（6）：1386-92第77頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五β內(nèi)酰胺類HugonnetJE,etalMtb對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素不敏感的關(guān)鍵因素是Mtb染色體編碼的AmblerClassAβ內(nèi)酰胺酶：BlaCBlaC內(nèi)酰胺酶是ESBL（超廣譜β內(nèi)酰胺酶），具有高水平青霉素酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯類酶的活性BlaC的缺失或被抑制可增加其對(duì)Mtb的敏感性第78頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五β內(nèi)酰胺酶抑制劑

Sulbactam競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶nitrocefin（頭孢硝噻吩）

可逆轉(zhuǎn)其抑制作用

Tazobactam是時(shí)間性抑制酶，可由共價(jià)酰基酶水

解而恢復(fù)其活性

Clavulanicacid與β內(nèi)酰胺酶迅速結(jié)合呈無(wú)活性狀

態(tài)，不可逆的抑制Mtb的β內(nèi)酰胺酶

Biochemistry

2007,46(43):11998-2004

第79頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五CynamonMH,etalMtb15株amoxillinMIC≤8ug/ml可抑制4/15amox≤4ug/ml/clavulanate2ug/ml可抑制14/15

AntimicrobAgentsChemother1983,24(3):429-31第80頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五ChambersHF，etal

肺結(jié)核患者分別接受INH,OFLX及

Amoxicillin/clavulanate7天EBAlog10CFU/日INH0.60±0.30OFLX0.32±0.05Amox/Clv0.34±0.03

ClinInfectDB1998,26(4):874-7第81頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五磺胺類ForgacsP,etal81歲男性，3年前主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（豬）入院前曾接受強(qiáng)的松60-20mg/日因發(fā)熱而入院wbc4.5-7.9×109/L，中性粒細(xì)胞86%-95%、痰A(chǔ)FB(-)，胸片示雙肺陳舊結(jié)核，右上肺結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)，右下肺片狀浸潤(rùn)，經(jīng)各種抗感染治療無(wú)效，懷疑諾卡氏菌肺病，試用SMX/TMP靜點(diǎn)(5400mg/1050mg/日)，2周半退熱。開(kāi)胸活檢證明為肺結(jié)核。第82頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五還發(fā)現(xiàn)：

43/44株Mtb（含MDR-TB4株）對(duì)

SMX≤19ug/ml/TMP≤1ug/ml（敏感）

AntimicrobAgentsChemother2009,53(11):4789-93第83頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五MorcilloN,etal(Argentine,1994)175株Mtb：75%可被SMX/TMP(40ug/2ug/ml)抑制WallaceRJetal（1986）

90%Mtb對(duì)SMX8ug/ml敏感第84頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五

HuangTS,etal收集了臺(tái)灣地區(qū)12年的Mtb117株(含敏感株28；MDR52；混合DR36，XDR1)117株對(duì)TMP≥8mg/L耐藥SMXMIC80(9.5mg/L)可抑制109/117株的生長(zhǎng)

SXTMIC80(9.5mg/L)可抑制110/117株的生長(zhǎng)敏感、耐多藥及混合耐藥株間無(wú)差異

1:19（TMP/SMX)無(wú)相加或協(xié)同作用

JAntimicrobChemother2012,67:633-7第85頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第86頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五VilchezeC,etalMIC(ug/ml)SMXTMPH37Rv8.5512H-R(3)8.5-17128-512R-R(1)4.25512OFLX-R8.51024HR-R(8)4.25-17128-512XDR-TB(1)8.5640SMX與TMP有協(xié)同作用；+H或R有殺菌活性FICI(FractionalInhibitoryConcentrationIndex)=0.5(分?jǐn)?shù)抑制濃度比值）結(jié)合A藥的MIC/單藥A的MIC+聯(lián)合用B藥的MIC/單藥B的MICSMX/TMP/HorRFP有殺菌活性

AntimicrobAgentsChemother2012,23July第87頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第88頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第89頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第90頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五Cohen-Bacrie,etal(2011)TMP-SMX(960mg/4.8g/日）后血清TMP4.4ug/mlSMX81.5ug/mlR-耐藥菌株

INH或RFP暴露7-14天后CFU無(wú)變化

+TMP/SMX暴露21天CFU↓4-5log10

AntimicrobAgentsChemother2012,23July

第91頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五吩噻嗪類

AmaralL,etal1959年P(guān)henothiazine(抗蠕蟲(chóng)藥)有抗分枝桿菌活性氯丙嗪、硫利達(dá)嗪（Thioridazine）均屬吩噻嗪類，屬抗精神病藥，這些藥均能抑制耐SM、RFP、INH、EMB及/或PZA的Mtb臨床分離株的呼吸1992年Cowle等報(bào)告氯丙嗪可抑制被巨噬細(xì)胞吞噬的Mtb生長(zhǎng)。氯丙嗪及硫利達(dá)嗪對(duì)33株耐藥Mtb的MIC各為4-32mg/L和8-32mg/L可抑制MDR-TB的呼吸

2mg/L氯丙嗪抑制14CO2的產(chǎn)生

32mg/L氯丙嗪則全部抑制20/22株14CO2的產(chǎn)生

32mg/L硫利達(dá)嗪可抑制MDR株13/13株14CO2的產(chǎn)生精神病治療劑量可達(dá)血清濃度0.5-1.0mg/L

JAntimicrobChemother1996,38(6):1049-53第92頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五Thioridazine(硫利達(dá)嗪,TDZ)對(duì)分枝桿菌的作用機(jī)制：抑制Ⅱ型NADH脫氫酶;抑制琥珀酸脫氫酶;調(diào)節(jié)分枝桿菌鈣的代謝;干擾分枝桿菌低O2環(huán)境下的有氧呼吸；抑制Mtb藥物外排泵作用。第93頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五IngrenJ,etalTDZ的MIC(mg/L)MAC(5)16-32M.kan(1)2M.szulgai(2)16M.gordonae(2)16M.abscessus(3)16-64XDR-TB(1)4MDR-TB(3)4Mtb（4）4第94頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五MartinsM,etal(葡萄牙)BALB/C小鼠腹腔感染H37Rv106CFU后

30天后開(kāi)始不同劑量TDZ治療(0.05-0.5mg/日)0.5mg/日治療1月肺組織CFU↓

0.5mg/日治療300天，M.tb仍存在，但較對(duì)照組CFU明顯降低(1×106→1×10-2)

InVIVO2007,21(5):771-5第95頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五vanSoolingenD,etalBALB/c小鼠感染Mtb(敏感與MDR)后，每日口服TDZ32mg及70mg/kg并標(biāo)準(zhǔn)一線治療：肺組織CFU(敏感與MDR)顯著減少在小鼠藥物敏感結(jié)核病TDZ與HRZ有明顯的協(xié)同作用

PLoSOne2010,5(9):piie12640第96頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第97頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第98頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第99頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第100頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五第101頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五AbbateE,etal(Argentina)XDR-TB12例

TDZ治療后10例治愈

RevistaArgentinadeMedicinaRespiratoria2007,1:19-25第102頁(yè)，共129頁(yè)，2022年，5月20日，20點(diǎn)40分，星期五AmaralL,etal印度孟買Hinduja醫(yī)院

接受二線抗結(jié)核治療1年痰菌仍陽(yáng)性的XDR-TB10例接受TDZ治療（75mg/日）6周咳嗽消失、退熱、體重恢復(fù)