2022年醫(yī)學(xué)專題-肝性腦病(11年10修改)

肝性腦病

(hepaticencephalopathy，HE)概念在排除(páichú)其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)肝功能紊亂的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征

HE從輕到重可分為4期，肝性昏迷是最后(zuìhòu)階段第一頁，共七十頁。臨床表現(xiàn)由輕到重：輕微神經(jīng)精神癥狀(zhèngzhuàng)，撲翼樣震顫肝昏迷(hūnmí)=肝性腦??？精神錯亂行為異常感知障礙(zhàngài)撲翼樣震顫昏睡期昏迷期前驅(qū)期昏睡前期明顯精神錯亂定向障礙，昏睡第二頁，共七十頁。原因(yuányīn)與分類(etiologyandclassification)重癥肝炎、中毒(zhòngdú)、亞急性肝黃萎縮等肝硬化病因誘因沒有大多數(shù)病例有病程急性發(fā)作慢性、反復(fù)發(fā)作血氨常不升高常升高預(yù)后不良，死亡率達(dá)80%較好A型急性肝衰相關(guān)的腦病C型肝硬變相關(guān)的腦病B型:門體旁路相關(guān)不伴有固有(gùyǒu)肝細(xì)胞疾病的腦病第三頁，共七十頁。一、肝性腦病的病因(bìngyīn)與分類病因機(jī)理分類急性嚴(yán)重肝病肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物

A型腦病慢性肝病伴門-體分流毒性產(chǎn)物繞過肝臟C型腦病第四頁，共七十頁。物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫(miǎnyì)功能障礙黃疸生物轉(zhuǎn)化障礙早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為(xíngwéi)改變進(jìn)而（二期）：智能改變隨后（三期）：意識障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài)肝性腦病的分期(fēnqī)第五頁，共七十頁。發(fā)病機(jī)制(pathogenesis)氨中毒學(xué)說（ammoniaintoxication)假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(falseneurotransmitterhypothesis)氨基酸失衡學(xué)說(aminoacidimbalance)r-氨基丁酸（GABA)及其受體的作用(zuòyòng)(thegamma-amiobutyricacid/benzodiazepinesreceptorcomplex協(xié)同作用學(xué)說(synergisticactionsofmultipletoxins)第六頁，共七十頁。假說(jiǎshuō)一氨中毒學(xué)說

ammoniaintoxicationhepothesis第七頁，共七十頁。提出(tíchū)依據(jù)80%的肝昏迷(hūnmí)患者血氨升高

肝硬化患者口服含氨藥物或進(jìn)食大量(dàliàng)蛋白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變第八頁，共七十頁。中心(zhōngxīn)論點肝功能嚴(yán)重(yánzhòng)受損尿素(niàosù)合成障礙血氨水平升高進(jìn)入腦組織中氨增多腦功能障礙第九頁，共七十頁。氨中毒學(xué)說(ammoniaintoxication)血氨增高(zēnggāo)的原因氨生成增加血氨清除減少第十頁，共七十頁。1.生理情況下體內(nèi)氨的來源①食物(shíwù)蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨②自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨③腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨④組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除

①肝臟(gānzàng)經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外②腎小管上皮產(chǎn)氨與H+

結(jié)合成胺鹽排出（一）氨中毒(zhòngdú)學(xué)說NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性第十一頁，共七十頁。②Others尿素(niàosù)

尿素(niàosù)酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)(xúnhuán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others正常人血氨的來源與去路NH3第十二頁，共七十頁。肝臟(gānzàng)鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素(niàosù)（2NH3+CO2→尿素(niàosù)+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP第十三頁，共七十頁。氨中毒學(xué)說(ammoniaintoxication)血氨增高的原因(yuányīn)氨生成增加血氨清除減少第十四頁，共七十頁。產(chǎn)生增多①肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→細(xì)菌↑→分解蛋白質(zhì)↑→產(chǎn)氨↑↑②肝腎(ɡānshèn)綜合征→氮質(zhì)血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用→產(chǎn)氨↑↑③上消化道出血→蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細(xì)菌作用下產(chǎn)氨↑④肌肉收縮↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤腎臟產(chǎn)生少量氨⑥腸道pH的影響（酸透析）血氨增高(zēnggāo)的原因pH↑pH↓NH4+NH3第十五頁，共七十頁。腸道pH氨的吸收酸透析不僅(bùjǐn)不從腸道吸收氨，反而要向腸腔內(nèi)排氨降低(jiàngdī)血氨水平第十六頁，共七十頁?？诜楣?guǒtáng)增加腸道排氨乳果糖(guǒtáng)乳酸和醋酸腸道pH氨的吸收第十七頁，共七十頁。1.鳥氨酸循環(huán)(xúnhuán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴(yán)重受損，底物,ATP,酶活性2.門--體分流(fēnliú)

氨繞過肝臟血氨清除減少

第十八頁，共七十頁。proteinNH3NH3ureaNormalmetabolism第十九頁，共七十頁。Liverfailure肝衰竭(shuāijié)proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑第二十頁，共七十頁。Liverfailure肝衰竭(shuāijié)proteinNH3NH3urea×血NH3↑ShuntingCirculation門-體分流(fēnliú)↑第二十一頁，共七十頁。Liverfailure肝衰竭(shuāijié)proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation門-體分流(fēnliú)NH3↑↑第二十二頁，共七十頁。氨中毒學(xué)說(xuéshuō)氨對腦組織的毒性作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)

1.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)

2.干擾腦能量代謝

3.干擾神經(jīng)(shénjīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)第二十三頁，共七十頁。高血氨的毒性(dúxìnɡ)作用：2.干擾(gānrǎo)腦組織的能量代謝1.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生(fāshēng)改變乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸γ-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH丙酮酸脫羧酶第二十四頁，共七十頁。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)異常(yìcháng)(abnormalneutrotransmitter)興奮性遞質(zhì)↓抑制性遞質(zhì)↑腦功能(gōngnéng)抑制disturbedbrainfunction第二十五頁，共七十頁。高血氨的毒性(dúxìnɡ)作用：2.干擾(gānrǎo)腦組織的能量代謝1.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生(fāshēng)改變乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸γ-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脫羧酶乙酰膽堿膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰輔酶ANADNADH丙酮酸脫羧酶第二十六頁，共七十頁。

①-酮戊二酸消耗→參與三羧酸循環(huán)的量減少→ATP↓②NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程(guòchéng)→ATP↓③氨抑制丙酮酸脫羧酶活性→乙酰輔酶A生成減少→ATP↓④氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP2干擾(gānrǎo)腦的能量代謝NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP第二十七頁，共七十頁。3.干擾神經(jīng)(shénjīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)(disturbingmembraneiontransport)細(xì)胞(xìbāo)Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3第二十八頁，共七十頁。氨中毒(zhòngdú)學(xué)說的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷(hūnmí)患者血氨正常部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性第二十九頁，共七十頁。假說(jiǎshuō)二GABA學(xué)說

GABAhepothesis第三十頁，共七十頁。提出(tíchū)依據(jù)實驗性肝性腦病家兔外周血GABA水平(shuǐpíng)增高肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加(zēngjiā)第三十一頁，共七十頁。γ-氨基丁酸學(xué)說

GABA是最主要(zhǔyào)的抑制性神經(jīng)介質(zhì)。

liverfailure，GABA↑

：1.IncreasedGABAinbloodandbrain腸道來源GABA在肝內(nèi)清除

BBB對GABA的通透性↑

→increased

GABAinbrain2.腦突觸后膜GABA受體↑

第三十二頁，共七十頁。Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用(zuòyòng)示意圖第三十三頁，共七十頁。突觸后神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元GABA興奮(xīngfèn)Cl-Cl-Cl-Cl-超極化狀態(tài)興奮性下降第三十四頁，共七十頁。假說(jiǎshuō)三假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說Falseneurotransmitterhepothesis第三十五頁，共七十頁。提出(tíchū)依據(jù)部分(bùfen)肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性

用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速(xùnsù)

恢復(fù)第三十六頁，共七十頁。中心(zhōngxīn)論點肝功能嚴(yán)重(yánzhòng)障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)(shénjīng)突觸部位堆積神經(jīng)沖動傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷第三十七頁，共七十頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(xuéshuō)(FNThyputhesis)

由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞(chuándì)發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。第三十八頁，共七十頁。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識(yìshí)的基礎(chǔ)大腦皮質(zhì)(dànǎopízhì)間腦(jiānnǎo)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行神經(jīng)沖動多次更換神經(jīng)元次級神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)突觸第三十九頁，共七十頁。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能

◆維持大腦皮質(zhì)的興奮性

◆睡眠(shuìmián)的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)

◆乙酰膽堿

◆去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸第四十頁，共七十頁。正常(zhèngcháng)及假性神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HOHO去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺第四十一頁，共七十頁。FNT形成(xíngchéng)的機(jī)制(mechanismofFNTsynthesis)第四十二頁，共七十頁。gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第四十三頁，共七十頁。TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyraminephenylethylanine第四十四頁，共七十頁。TyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭(shuāijié)Shunting門-體分流(fēnliú)Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺第四十五頁，共七十頁。TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭(shuāijié)Shunting門-體分流(fēnliú)Octopaminephenylethanolamine

羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶第四十六頁，共七十頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)生成(shēnɡchénɡ)途徑假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時體內(nèi)(tǐnèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。第四十七頁，共七十頁。肝功能衰竭時，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的正常神經(jīng)遞質(zhì)為假性神經(jīng)遞質(zhì)所取代，致使神經(jīng)沖動(chōngdòng)傳遞發(fā)生障礙次級(cìjí)神經(jīng)元興奮真性(zhēnxìng)神經(jīng)遞質(zhì)突觸次級神經(jīng)元無法正常興奮假性神經(jīng)遞質(zhì)競爭結(jié)合受體突觸NomalHepaticfailure第四十八頁，共七十頁。FNT引起(yǐnqǐ)腦病的機(jī)制FNT↑replacingNNT（取代(qǔdài)）Disturbingneurotransmission神經(jīng)沖動(chōngdòng)傳遞受阻Encephalopathy腦病部位？第四十九頁，共七十頁。FNT取代(qǔdài)NNT的部位網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行(shàngxíng)激動系統(tǒng)昏迷(hūnmí)紋狀體撲翼樣震顫第五十頁，共七十頁。假說四血漿氨基酸失衡(shīhénɡ)學(xué)說Plasmaaminoacidimblancehepothesis第五十一頁，共七十頁。提出(tíchū)依據(jù)肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著(xiǎnzhù)下降(decreasefrom3～3.5to0.6～

1.2)

糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到(dédào)改善第五十二頁，共七十頁。中心(zhōngxīn)論點胰島素胰島素/胰高血糖素BCAA/AAA肝功能障礙門體側(cè)支循環(huán)AAA競爭(jìngzhēng)入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成(shēnɡchénɡ)促進(jìn)假性神經(jīng)遞質(zhì)生成BCAAAAA第五十三頁，共七十頁。氨基酸失衡(shīhénɡ)引起腦病的機(jī)制(detrimentaleffectofaaimbalanceonencephalopathy)第五十四頁，共七十頁。苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血漿(xuèjiāng)血腦屏障腦苯丙氨酸羥化酶中性(zhōngxìng)氨基酸苯丙氨酸酪氨酸多巴多巴胺去甲(qùjiǎ)腎上腺素苯乙胺苯乙醇胺β-羥化酶酪胺羥苯乙醇胺5-羥色氨酸5-羥色胺色氨酸脫羧酶色氨酸羥化酶FNT苯丙氨酸色氨酸FNT中性氨基酸5-羥色胺FNT脫羧酶?-羥化酶第五十五頁，共七十頁。苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa第五十六頁，共七十頁。氨基酸失衡引起(yǐnqǐ)腦病的機(jī)制1.CerebralFNT↑2.CerebralNNT↓3.Cerebral5-HT↑

5-HT既是抑制性介質(zhì)(jièzhì)，又是假性神經(jīng)介質(zhì)！第五十七頁，共七十頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與血漿氨基酸失衡(shīhénɡ)學(xué)說的挑戰(zhàn)1.大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷；肝?。o腦?。┗颊?huànzhě)BCAA/AAA均降低3.部分肝性腦病患者+BCAA，糾正失衡，腦病未見改善第五十八頁，共七十頁。1硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短鏈脂肪酸-----8個碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用(zuòyòng)

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他神經(jīng)(shénjīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用第五十九頁，共七十頁。

毒性(dúxìnɡ)的協(xié)同作用毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與GABA的協(xié)同作用

氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性GABA氨與氨基酸比例失調(diào)

高血氨胰高血糖素血糖胰島素BCAA

、AAA

第六十頁，共七十頁。當(dāng)前(dāngqián)的觀念高血氨與血漿氨基酸失衡相互依賴，互為因果，共同(gòngtóng)促進(jìn)昏迷發(fā)生第六十一頁，共七十頁。

血氨

血氨胰高血糖素胰島素BCAA/AAAGABA能神經(jīng)(shénjīng)傳導(dǎo)氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶腦內(nèi)GABAGABA毒性(dúxìnɡ)腦內(nèi)谷氨酰胺生成(shēnɡchénɡ)

氨基酸代謝紊亂促進(jìn)高血氨形成與維持分泌(+)(+)（-）第六十二頁，共七十頁。綜合(zōnghé)學(xué)說血氨增高(zēnggāo)胰高血糖素↑胰島素↑谷氨酰胺↑GABA轉(zhuǎn)氨酶活性↓促進(jìn)(cùjìn)AAA進(jìn)入腦內(nèi)氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常遞質(zhì)↓腦內(nèi)GABA↑+谷氨酸第六十三頁，共七十頁。氮負(fù)荷增加：

高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強(qiáng)：

缺氧(quēyǎnɡ)、水電紊亂、酸堿失衡腦敏感性增強(qiáng)

鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等三、肝性腦病的誘發(fā)(yòufā)因素第六十四頁，共七十頁。四、肝性腦病防治的病理(bìnglǐ)生理基礎(chǔ)(一)去除(qùchú)誘因嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量