自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)

自身免疫性肝炎

診斷和治療共識(shí)自身免疫性肝病自身免疫性肝炎（AutoimmuneHepatitis,AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis,PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎(PrimarySclerosingCholangitis,PSC)IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4related-Sclerosingcholangitis）重疊綜合征(OverlapSyndrome)自身免疫性肝炎（AIH）3血清ALT/AST水平升高自身抗體(ANA,SMA,SLA,LKM1)陽(yáng)性血清IgG水平升高典型的肝組織學(xué)改變對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答慢性輕微急性重癥AIH流行病學(xué)4推薦意見(jiàn)：AIH主要表現(xiàn)為慢性肝炎、肝硬化，也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至急性肝功能衰竭。因此，原因不明的肝功能異常患者均應(yīng)考慮存在AIH的可能（1B）。擬診AIH時(shí)應(yīng)檢測(cè)肝病相關(guān)自身抗體，并可根據(jù)自身抗體將AIH分為兩型：1型AIH呈ANA、ASMA或抗-SLA陽(yáng)性，2型AIH呈LKM-1和/或LC-1陽(yáng)性。（1B）。臨床表型5ASMA（胃）抗肌動(dòng)蛋白抗體（肝臟）抗肌動(dòng)蛋白抗體（HEp-2）ANA(HEp-2)抗LKM-1抗體（腎臟）抗LC-1抗體（肝臟）抗LMA抗體（肝臟）抗LSP抗體（肝臟）I型II型女：男4：110：1年齡分布嬰兒至老年兒童至年輕成人地域分布全球全球；南歐>北歐；歐洲>>USA臨床表現(xiàn)和病程ALF少見(jiàn)隱匿表現(xiàn)多見(jiàn)ALF少見(jiàn)嚴(yán)重表現(xiàn)（兒童和青少年患者）標(biāo)志性自身抗體ANASMA，抗F-Actin抗LKM1抗LC1抗LKM3重疊抗體抗SLA/LP抗ASGPR抗SLA/LP抗ASGPR肝組織學(xué)表現(xiàn)從ALF大塊壞死、輕微病變至活動(dòng)性肝炎ALF大塊壞死少見(jiàn)常見(jiàn)高級(jí)別炎癥，肝硬化常見(jiàn)對(duì)免疫抑制治療的應(yīng)答大多數(shù)應(yīng)答良好治療失敗較少少數(shù)良好治療失敗常見(jiàn)長(zhǎng)期免疫抑制治療的需求可在少數(shù)患者成功停藥大多數(shù)學(xué)長(zhǎng)期治療持續(xù)停藥少見(jiàn)一般均需長(zhǎng)期治療AIH分型推薦意見(jiàn)：3.擬診AIH時(shí)應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血清IgG和/或-球蛋白水平，血清免疫球蛋白水平對(duì)診斷和觀察治療應(yīng)答有重要價(jià)值（1B）。4.應(yīng)盡可能對(duì)所有擬診AIH的患者進(jìn)行肝組織學(xué)檢查以明確診斷。AIH特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變和淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等（1B）。實(shí)驗(yàn)室檢查8自身抗體免疫球蛋白ANA，ASMA，SLA,抗F-肌動(dòng)蛋白AMA,M2，gp210,Sp100抗LKM-1，抗LC-1IgG和/或-球蛋白IgMIgG4原發(fā)性膽汁性肝硬化2型自身免疫性肝炎1型自身免疫性肝炎IgG4相關(guān)疾病(肝膽胰累及？)不明原因肝功能異常免疫學(xué)檢查9界面性肝炎炎癥細(xì)胞沿破壞的界面向小葉內(nèi)延伸小葉界面呈“蟲(chóng)蛀”狀界面肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落對(duì)于AIH的診斷具有特征性而非特異性界面性肝炎（HE，200倍）10界面性肝炎11玫瑰花環(huán)(HepatocyteRosette)由2-3個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)（HE，100倍）（HE，400倍）12漿細(xì)胞浸潤(rùn)13淋巴細(xì)胞穿入（Emperipolesis）HE，400倍14CD8T細(xì)胞穿入肝細(xì)胞DAPI/CD8/CK8/1815小葉中央壞死（HE，200倍）（HE，400倍）16推薦意見(jiàn)：AIH患者常并發(fā)其他器官或系統(tǒng)性自身免疫性疾?。?C）。AIH的診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀與體征、血清生化、免疫學(xué)異常、血清自身抗體以及肝臟組織學(xué)等進(jìn)行綜合診斷，并排除其他可能病因（1A）。

臨床表現(xiàn)17推薦意見(jiàn)：7.簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)可用于我國(guó)AIH患者的臨床診斷，具有較高的敏感性和特異性。但遇到臨床表現(xiàn)、血清生化和免疫學(xué)或肝組織學(xué)不典型的病例時(shí)，可使用綜合評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估（1B）。8.診斷AIH時(shí)需注意與藥物性肝損傷、慢性HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝臟疾病進(jìn)行鑒別，合并膽汁淤積表現(xiàn)時(shí)需與PBC、PSC和IgG4相關(guān)硬化性膽管炎等鑒別（1A）。診斷和鑒別診斷18特征明確可能肝組織學(xué)中度或重度界面性肝炎、小葉性肝炎或中央?yún)^(qū)-匯管區(qū)橋接壞死，但無(wú)膽管病變、明確的肉芽腫或其它提示特定病因的組織學(xué)特點(diǎn)。同“明確”欄。血清生化檢查血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度的升高，特別是（但不排除性的）血清堿性磷酸酶升高不明顯。血清1-抗胰蛋白酶、血清銅和銅藍(lán)蛋白濃度正常。同“明確”欄，但如果Wilson病被排除后，可包括血清銅和銅藍(lán)蛋白濃度異常的患者。血清免疫球蛋白血清-球蛋白或IgG水平超過(guò)正常上限的1.5倍。血清-球蛋白或IgG水平超過(guò)正常上限的任何升高。血清抗體血清ANA、ASMA或抗LKM-1抗體滴度大于1：80。較低的滴度（特別是抗LKM-1）在兒童中也有價(jià)值。同“明確”欄，抗體滴度為1：40或以上。這些血清抗體陰性，但也包括其它特定的抗體陽(yáng)性者。病毒標(biāo)志物目前感染甲型、乙型或丙型肝炎的病毒標(biāo)志物陰性。同“明確”欄。其它致病因素平均酒精消耗量少于25g/天。最近無(wú)已知的肝毒性藥物服用史。酒精消耗量少于50g/天，最近無(wú)肝毒性藥物史。如果有確切的證據(jù)表明在戒酒和停用藥物后持續(xù)存在肝損害，消耗較多酒精的患者或最近服用肝毒性藥物的患者也可包括在內(nèi)。描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)19無(wú)特征性組織學(xué)改變AMA陽(yáng)性肝毒性藥物甲肝抗體IgMHBsAgHCVRNA其他病毒肉芽腫、銅鐵異常、膽管損害，脂肪變等AKP：ALT>3酒精攝入>60g/dIgG1-1.4倍ANA，SMA或LKM-1，1：40無(wú)肝毒性藥物暴露女性AKP：ALT1.5IgG1.5-2倍ANA，SMA或LKM-1，1：80酒精攝入25g/d伴發(fā)免疫疾病抗SLA/LP，ASGPR，LC-1對(duì)糖皮質(zhì)激素完全應(yīng)答IgG>

2倍ANA，SMA或LKM-1，>

1：80無(wú)病毒標(biāo)志物界面性肝炎緩解后復(fù)發(fā)-5-2-3-4+1+2+3確定性診斷積分>15分（治療前）

>17分（治療后）可能性診斷積分>10-15分（治療前）

>12-17分（治療后）排除診斷積分

10分（治療前）

12分（治療后）20綜合診斷積分系統(tǒng)變量標(biāo)準(zhǔn)分值備注ANA或ASMA1：401分相當(dāng)于我國(guó)常用的ANA1:100的最低滴度；ANA或ASMALKM-1SLA陽(yáng)性1：801：40陽(yáng)性2分多項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)時(shí)最多2分；IgG正常值上限1.10倍正常值上限

1分2分

肝組織學(xué)符合AIH典型AIH表現(xiàn)1分2分界面性肝炎、匯管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰樣花環(huán)以及穿入現(xiàn)象被認(rèn)為是特征性肝組織學(xué)改變，4項(xiàng)中具備3項(xiàng)為典型表現(xiàn)。

排除病毒性肝炎是2分

=6分：AIH可能7分：確診AIH

簡(jiǎn)化AIH診斷積分系統(tǒng)21牽頭開(kāi)展國(guó)內(nèi)多中心研究，驗(yàn)證兩種標(biāo)準(zhǔn)的診斷價(jià)值對(duì)自身抗體滴度進(jìn)行調(diào)整（最低滴度國(guó)際1:40，國(guó)內(nèi)1:100）綜合和簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)診斷敏感性和特異性較高我國(guó)AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)研究簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)易漏診不典型病例綜合診斷積分系統(tǒng)具有補(bǔ)救診斷作用推薦在臨床上聯(lián)合使用23我國(guó)AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)研究推薦意見(jiàn)：9.治療目標(biāo)是獲得生化緩解（血清轉(zhuǎn)氨酶、IgG和/或γ-球蛋白水平均恢復(fù)正常）和肝組織學(xué)緩解，防止疾病進(jìn)展（1B）。治療目標(biāo)24推薦意見(jiàn)：10.中重度AIH、急性表現(xiàn)、活動(dòng)性肝硬化等活動(dòng)性AIH患者均建議行免疫抑制治療（1A）。11.以肝組織學(xué)為依據(jù)，存在中、重度界面性肝炎的患者應(yīng)行免疫抑制治療。輕度界面性肝炎的年輕患者亦推薦行免疫抑制治療，而存在輕度界面性肝炎的老年（>65歲）患者可暫不予免疫抑制治療（1B）。12.對(duì)于無(wú)疾病活動(dòng)或自動(dòng)緩解期的AIH、非活動(dòng)性肝硬化可暫不考慮行免疫抑制治療，但應(yīng)長(zhǎng)期密切隨訪（如每隔3～6月隨訪1次）（2C）。治療指征2526AIH中重度界面性肝炎進(jìn)展期纖維化/肝硬化活動(dòng)期個(gè)體化處理：

年齡較輕（65歲）

癥狀明顯

患者依從性佳

無(wú)治療反指征如不治療，每3月檢測(cè)：肝功能、免疫球蛋白G；如ALT和IgG升高可復(fù)查免疫抑制治療輕度界面炎治療指征是否中重度界面炎推薦意見(jiàn)：13.一般選擇潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案。推薦潑尼松（龍）初始劑量一般為30-40mg/d，4-6周內(nèi)逐漸減至15mg/d，并以5-7.5mg/d維持；硫唑嘌呤劑量為50mg/d或1mg/kg/d，可嘗試在維持治療中完全停用潑尼松（龍）而以硫唑嘌呤單藥維持治療（1B）。14.選擇潑尼松（龍）單藥治療方案時(shí)，推薦潑尼松（龍）初始劑量一般為40-60mg/d，并于4-6周內(nèi)逐漸減量至15-20mg/d，以5-10mg/d劑量維持治療（1B）。治療方案27推薦意見(jiàn)：15.提倡個(gè)體化治療，應(yīng)根據(jù)血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG恢復(fù)情況調(diào)整潑尼松（龍）的劑量（1B）16.對(duì)于硫唑嘌呤應(yīng)答但不能耐受者可考慮在潑尼松（龍）的基礎(chǔ)上加用嗎替麥考酚酯（0.5-1.0g/d，分兩次服用），但也應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化（1B）。治療方案2829AIH潑尼松副作用評(píng)估依從性再次確認(rèn)診斷硫唑嘌呤副作用無(wú)生化應(yīng)答加大糖皮質(zhì)激素劑量或靜脈用甲潑尼龍生化緩解（轉(zhuǎn)氨酶和IgG正常）完全生化應(yīng)答（轉(zhuǎn)氨酶和IgG正常）潑尼松龍逐漸減量至5-10mg/d維持；或停用潑尼松龍以硫唑嘌呤50mg/d維持治療潑尼松龍10-15mg/d維持治療和硫唑嘌呤50-75mg/d維持治療以能維持緩解的最小劑量潑尼松龍維持治療或加用免疫抑制劑不完全生化應(yīng)答（轉(zhuǎn)氨酶和/或IgG下降但未復(fù)常）硫唑嘌呤單劑維持或布地奈德3mg/d中老年患者加用VitD3和鈣劑嗎替麥考酚酯（1-2g/天）環(huán)孢素A抗腫瘤壞死因子推薦意見(jiàn)：17.免疫抑制治療一般應(yīng)維持3年以上，或獲得生化緩解后至少2年以上。建議停藥前行肝組織學(xué)檢查，肝內(nèi)無(wú)炎癥活動(dòng)時(shí)方可考慮停藥（1B）。18.停藥后復(fù)發(fā)或維持治療中反跳的AIH患者應(yīng)以初始治療相似的方案進(jìn)行治療，并推薦盡可能聯(lián)合治療并長(zhǎng)期維持（1C）。停藥和復(fù)發(fā)30推薦意見(jiàn)：19.需長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，建議治療前行基線(xiàn)骨密度測(cè)定并每年監(jiān)測(cè)隨訪，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素D和鈣劑（1B）。20.在治療前已存在血細(xì)胞減少者或肝硬化者，慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用藥過(guò)程中也應(yīng)注意檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，防止骨髓抑制的發(fā)生。有條件的情況下可檢測(cè)TPMT基因型或活性以指導(dǎo)臨床用藥（1B）。檢測(cè)藥物副作用31推薦意見(jiàn)：21.AIH患者的肝移植指征包括：（1）終末期肝病經(jīng)內(nèi)科處理療效不佳者；（2）急性肝功能衰竭經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療1周后病情無(wú)明顯改善甚至惡化者（1B）。22.肝移植術(shù)后AIH復(fù)發(fā)的患者建議在抗排異治療方案基礎(chǔ)上加用潑尼松（龍）或硫唑嘌呤。因其他病因進(jìn)行肝移植患者如出現(xiàn)AIH樣生化和肝組織學(xué)表現(xiàn)，需考慮“新發(fā)”AIH（denovoAIH）的可能性（1C）。肝移植術(shù)32AIH的異質(zhì)性嚴(yán)重程度和病程：急性發(fā)作、急性肝功能衰竭、肝硬化代償期和失代償期年齡或性別特殊：兒童、妊娠、老年、男性臨床特征變異：自身抗體陰性AIH、AIH－PBC重疊綜合征、DI-AIH合并其他肝?。篐BV、HCV、NASH肝移植術(shù)：復(fù)發(fā)和新發(fā)(DeNovo)AIH33推薦意見(jiàn)：23.急性起病的AIH（慢性疾病基礎(chǔ)上的急性發(fā)作或無(wú)慢性疾病基礎(chǔ)的急性AIH）應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療以防止急性肝功能衰竭的發(fā)生（1C）。24.AIH相關(guān)急性肝功能衰竭可先予短期靜脈輸注甲潑尼松龍（一般劑量為40-60mg/d）治療，若患者1周內(nèi)病情無(wú)明顯改善甚至有惡化者需考慮肝移植術(shù)（1C）。特殊類(lèi)型（一）34推薦意見(jiàn)：25.AIH伴膽汁淤積表現(xiàn)者需排除PBC和PSC等膽管疾病，在潑尼松（龍）治療的基礎(chǔ)上可聯(lián)合使用熊去氧膽酸（13~15mg/kg/d）（1C）。26.對(duì)于自身抗體陰性而肝組織學(xué)檢查呈典型AIH表現(xiàn)者，在嚴(yán)格排除其他病因后可考慮進(jìn)行糖皮質(zhì)激素的試驗(yàn)性治療，如應(yīng)答良好支持AIH診斷（1C）。特殊類(lèi)型（二）35推薦意見(jiàn)：27.AIH特別是合并肝硬化的患者應(yīng)每6個(gè)月檢測(cè)1次血清甲胎蛋白和腹部超聲檢查以篩查肝細(xì)胞癌（1C）。28.活動(dòng)性AIH相關(guān)肝硬化失代償期患者在預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上可謹(jǐn)慎使用小劑量糖皮質(zhì)激素（一般劑量為15-20mg/d）口服，疾病好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量（一般劑量為5-7.5mg/d）（1C）。特殊類(lèi)型（三）36推薦意見(jiàn)：29.具有PBC或PSC顯著特點(diǎn)的AIH患者需考慮重疊綜合征診斷，并予UDCA和免疫抑制劑的聯(lián)合治療（1C）。特殊類(lèi)型（四）37PBC-AIHoverlapsyndrome(ParisCriteria)PBCAIH10%38

ALT>5xULNIgG>2xULNorASMA+ModereatorsevereinterfacehepatitisALP>2xULNorGGT>5xULNAMA+Floridcholangitis

2outof3criteriaInterfaceHepatitisFloridCholangitiswithModerateInterfaceHepatitisThecriteriaofIgG1.3ULNincreasesthesensitivityofdiagnosisofoverlapsyndrome4160%10%PBCwithAIHfeatureshavehigherrisksofliver-relateddeathorlivertransplantationPBCwi