食管癌放射治療進(jìn)展(放療科)

放療科食管癌放射治療進(jìn)展主要內(nèi)容根治性放療新輔助放化療R0術(shù)后輔助放療放射治療新技術(shù)靶向藥物聯(lián)合CTVe的確定同期化療方案新進(jìn)展一、根治性放療目前食管癌放化療CTVe的設(shè)定食管腫瘤左右前后外放0.5~0.8cm食管腫瘤上下5cm：國外統(tǒng)一認(rèn)識：NCCN、RTOG3cm：福建省腫瘤醫(yī)院2cm：河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院3cm，后縮野至1~1.5cm：我院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院CTVe食管腫瘤上下3cmvs5cm？CTVe設(shè)定的依據(jù)——病理病理結(jié)果：河北醫(yī)科大學(xué)分析1162例食管病理標(biāo)本中華放射腫瘤學(xué)雜志，2007，16（1）：6使用固定后標(biāo)本測量距離/收縮比例距離食管腫瘤3cm以上病理殘端陽性率<5%CTVe設(shè)定的依據(jù)——病理病理結(jié)果：64例食管癌（包括32例食管胃吻合處腺癌）標(biāo)本固定前距離食管腫瘤Xcm作標(biāo)記，SCC距離食管腫瘤3cm鏡下病理陽性率3~5.9%，5cm陽性率3%IntJRadiatOncolBiolPhys,2007,67(2):389CTVe設(shè)定的依據(jù)——臨床臨床觀察放療后復(fù)發(fā)部位145例食管癌放化療患者（照射劑量50.4Gy）CTV包括CT觀察的食管腫瘤+2cm正常食管局部未控野內(nèi)復(fù)發(fā)野外/野邊緣復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移SCC（76例）15例55%012%Aden（63例）0例40%027%P<0.0010.0670.00232cmCTVmargin，復(fù)發(fā)均發(fā)生在照射野內(nèi)鱗癌局部未控和野內(nèi)復(fù)發(fā)發(fā)生率較腺癌高IntJRadiatOncolBiolPhys,2008：1CTVe設(shè)定的依據(jù)——臨床臨床觀察放療后復(fù)發(fā)部位我院34例II~III食管鱗癌根治性放化療CTV：CTV1：CT觀察食管腫瘤+1.5cm正常食管CTV2：CT觀察食管腫瘤+3cm正常食管3DCRT設(shè)計(jì)放射治療，CTV1劑量60-68Gy，CTV2劑量46-50Gy結(jié)果射野外鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例局部和區(qū)域復(fù)發(fā)11例，復(fù)發(fā)均發(fā)生在處方劑量90%劑量曲線內(nèi)3cmCTVmargin，局部及區(qū)域復(fù)發(fā)均發(fā)生在照射野內(nèi)CTVe設(shè)定鱗癌+3cm正常食管可以包括94%以上鏡下微浸潤灶CTV=2~3cm臨床上未發(fā)現(xiàn)照射野邊緣復(fù)發(fā)CTVe可以考慮只包括食管腫瘤外3cm正常食管腺癌+3cm正常食管只能包括83%鏡下微浸潤灶CTVe縮小的根據(jù)不足CRT化療方案的研究進(jìn)展目前標(biāo)準(zhǔn)同期化療方案（PF）：RTOG8501目前標(biāo)準(zhǔn)放療劑量（50.4Gy）：RTOG9504紫杉醇的應(yīng)用是否可進(jìn)一步提高療效？：RTOG0113RTOG0113（T1N1M0、T2-4N0-1M0）A組（含5-Fu方案）TPF誘導(dǎo)＋TF同期放化誘導(dǎo)2程：5-Fu+Taxol+DDP同期5周：5-Fu+Taxol放療：50.4Gy/28FB組（不含5-Fu方案）TP誘導(dǎo)＋TP同期放化誘導(dǎo)2程：Taxol+DDP同期6周：Taxol+DDP放療：50.4Gy/28FJClinOncol,2008，26(28):4551.RTOG0113統(tǒng)計(jì)分析：兩組數(shù)據(jù)將分別與RTOG9504（50.4Gy組）結(jié)果相比較主要研究終點(diǎn)：兩組的1y-OS是否可以≥77.5%RTOG011384pts（72例可評價(jià)）A組（含5-Fu）37ptsB組（不含5-Fu）35ptsRTOG9504236pts（218例可評價(jià)）50.4Gy組(PF)109pts64.8Gy組(PF)109ptsRTOG0113－結(jié)果1A組（含5-Fu）B組（不含5-Fu）RTOG95041-yOS75.7%68.6%66.0%2-yOS55.9%36.9%41.6%MedianSurvival28.7m14.9m18.8mP0.1040.165RTOG0113－結(jié)果1RTOG0113－結(jié)果2A組（含5-Fu）B組（不含5-Fu）3級急性毒性54%43%4級急性毒性27%40%治療相關(guān)死亡率3%6%RTOG0113－結(jié)論A組（含5-Fu）療效接近預(yù)期值，B組療效略差，兩組毒性均較明顯同期化療方案仍應(yīng)包含5-Fu與PF方案相比，兩組含Taxol的方案均無顯著生存優(yōu)勢PF仍是食管癌同期放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案新輔助放化療的地位新輔助放化療±手術(shù)二、新輔助放化療新輔助放化療地位的確立歷年來關(guān)于新輔助放化療的Meta分析雜志/發(fā)表時(shí)間Meta分析數(shù)據(jù)包括臨床研究個(gè)數(shù)/病例數(shù)結(jié)果AmJSurg/20033年生存率9/11163年生存率OR=0.66（95%CI=0.47-0.92，P=0.016）AnnSurgOncol/20032年生存率5/6692年生存率提高6.4%（95%CI=1.2-14.0）Gut/20043年生存率6/7643年生存率OR=0.53（95%CI=0.31-0.92，P=0.03）Surgery/2005每年死亡率7/738RR=0.86（95%CI=0.74-1.01，P=0.07）AnnThoracSurg/20071年生存率6/733RR=0.87（95%CI=0.75-1.02，P>0.05）LancetOncol/2007死亡率10/1209HR=0.87（95%CI=0.70-0.93，P=0.002）2年生存率提高13%2007年LancetOncol的Meta分析的結(jié)果最后確立了術(shù)前放化療在食管癌綜合治療的地位2007Meta分析給我們的啟示10個(gè)臨床研究入組患者均為T0-3N0-1M0可手術(shù)切除患者只有兩個(gè)研究為陽性結(jié)果，比2005年Surgery的陰性結(jié)果多1個(gè)臨床研究LancetOncol,2007，8:226臨床研究入組患者的病理類型兩個(gè)陽性臨床研究中只包括14例鱗癌患者其余6個(gè)只包括鱗癌的臨床研究結(jié)果均為陰性LancetOncol,2007，8:226；JClinOncol，2008，26（7）：1086臨床研究入組患者的病理類型兩個(gè)陽性臨床研究中只包括14例鱗癌患者其余6個(gè)只包括鱗癌的臨床研究結(jié)果均為陰性LancetOncol,2007，8:226；JClinOncol，2008，26（7）：1086新輔助放化療的地位提高可手術(shù)切除食管癌(T0-3N0-1)患者手術(shù)療效在食管腺癌綜合治療的地位明確鱗癌是否需要術(shù)前新輔助放化療需要更多數(shù)據(jù)我院食管癌術(shù)前放化療5010研究計(jì)劃重點(diǎn)新輔助放化療±手術(shù)新輔助放化療增加療效同時(shí)提高手術(shù)相關(guān)死亡率OR=2.1，95%CI=1.18-3.73，P=0.01術(shù)前放化療后35~43%患者pCR術(shù)前放化療后是否可以不作手術(shù)？Gut,2004，53:925新輔助放化療后手術(shù)vs非手術(shù)德國，172例局部晚期食管鱗癌（T3-4N0-1M0）新輔助化療+放化療（60-65Gy）vs新輔助化療+新輔助放化療（40Gy）+手術(shù)JClinOncol,2005，23（10）:23102年局部控制率手術(shù)組優(yōu)于非手術(shù)組2年P(guān)FS：64.3%vs40.7%，P=0.0032年總生存率兩組相似平衡性檢驗(yàn)，P=0.007手術(shù)組治療相關(guān)死亡明顯增加11.8%vs3.5%，P=0.03新輔助放化療后手術(shù)vs非手術(shù)新輔助放化療后手術(shù)vs非手術(shù)FFCD9102：451例，食管鱗癌（>80%），T3N0-1M0新輔助放化療（30~46Gy）后根據(jù)放化療反應(yīng)，有效患者隨機(jī)分組+手術(shù)vs+繼續(xù)放化療（15~20Gy）JClinOncol,2007，25（31）:4895放療有效、隨機(jī)分組259例手術(shù)組，85%接受手術(shù)放化療組，96.9%接受放化療放化療無效115例兩組2年生存率相似：放化療有效患者，手術(shù)40%vs非手術(shù)34%，P=0.44兩組局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相似，非手術(shù)組區(qū)域復(fù)發(fā)率較高非手術(shù)組治療3個(gè)月內(nèi)死亡率較低放化療后的手術(shù)德國的研究非手術(shù)組局部控制率低手術(shù)與非手術(shù)組總生存相似可能原因手術(shù)組治療相關(guān)死亡率高非手術(shù)組挽救手術(shù)療效？FFCD9102只包括放化療有效放化療無效患者手術(shù)療效？非手術(shù)治療失敗的挽救手術(shù)作者/發(fā)表時(shí)間病例數(shù)病理類型放療劑量（Gy）pCR率R0切除率30天內(nèi)死亡率5年生存率Swisher/200213SCC/Adeno56.7077.2%15%25%Tomimaru/200624SCC6245.8%66.7%4.2%33%Oki/200714SCC64.6050%032%D‘Journo/200824SCC/Adeno5612.5%87.521%53%非手術(shù)治療局部控制率低，但挽救性手術(shù)R0切除率可以達(dá)到50%以上，因此總生存率影響相對較小新輔助放化療無效患者手術(shù)療效98例食管癌（鱗癌89例）T3-4N1M0術(shù)前放化療（30-46Gy）后臨床評價(jià)無效，手術(shù)切除結(jié)果R0切除率：62%2年生存率：22%R0組：33%R1-2組：4%術(shù)后近期內(nèi)死亡率：5%AnnSurgOncol,2007，14（7）:2036術(shù)前放化療后是否可以不作手術(shù)？無法手術(shù)切除應(yīng)考慮非手術(shù)治療新輔助放化療有效繼續(xù)放化療總生存率與手術(shù)相似手術(shù)組的局部控制率高，治療相關(guān)死亡高準(zhǔn)確評價(jià)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)患者情況和醫(yī)院手術(shù)條件合理選擇治療方式新輔助放化療無效手術(shù)切除仍可以取得較好的療效非手術(shù)治療失敗盡量爭取手術(shù)機(jī)會腺癌鱗癌三、根治術(shù)后輔助放療NCCN對于食管癌R0術(shù)后輔助治療的建議腺癌R0術(shù)后放化療的主要依據(jù)2001SWOG-9008胃和胃食管吻合處腺癌（20%）術(shù)后放療同期5-Fu化療vs單純手術(shù)死亡率下降：HR=1.35，P=0.005局部復(fù)發(fā)率下降：HR=1.52，P<0.001NEngJMed,2001，345（10）:724鱗癌R0術(shù)后觀察的主要依據(jù)1993，Surgery完全切除術(shù)后放療與觀察比較局部復(fù)發(fā)無差異，10%vs13%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無差別，40%vs30%術(shù)后放療與術(shù)后觀察比較中位生存時(shí)間降低8.7mvs15.2m7%死于氣管支氣管狹窄130例食管癌根治性手術(shù)姑息手術(shù)觀察放療觀察放療Sugery,1993，113（2）:138鱗癌R0術(shù)后觀察的主要依據(jù)1991，SurgGynecolObstet221例食管癌分組：N0無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；N1+食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2+其余部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（如喉返神經(jīng)旁、氣管旁和腹腔淋巴結(jié)）根治性手術(shù)切除單純手術(shù)vs術(shù)后輔助放療45~55Gy射野包括雙側(cè)鎖骨上區(qū)至腹腔動脈旁淋巴結(jié)結(jié)果：N0較N1+、N2+生存率明顯提高在任何分組，術(shù)后放療均未觀察到生存優(yōu)勢SugGynecolObstet,1991，173（2）:123早期研究術(shù)后輔助放療無效的技術(shù)性原因手術(shù)技術(shù)低R0切除率低、療效差術(shù)后并發(fā)癥高、相關(guān)死亡較高放療技術(shù)低放療相關(guān)死亡率高1993研究，7%死于氣管狹窄1982~19931994~2002P術(shù)后死亡率5.4%2.9%0.245術(shù)后吻合口瘺9.8%2.2%0.001術(shù)后嚴(yán)重肺合并癥24.1%19.3%0.295R0切除率67%78.5%0.028局部復(fù)發(fā)率65.8%44.3%0.002R0術(shù)后mediansurvival28.6m53.2m0.001不同年代食管癌手術(shù)并發(fā)癥及療效統(tǒng)計(jì)AnnThoracSurg,2004,78:117790年代以后術(shù)后輔助放療療效——國內(nèi)2005年，醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院回顧性分析549例食管癌：單純手術(shù)切除vs手術(shù)+術(shù)后放療術(shù)后放療50~60Gy/25~30F結(jié)果全體患者5年生存率無差異III期患者：總生存率提高（35%vs13%）N+：總生存提高（34.1%vs17.6%）、胸內(nèi)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)降低（21.5%vs35.9%）和鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)降低（4.6%vs19.7%）N0：降低胸內(nèi)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率（13.3%vs27.8%）吻合口狹窄無差異（4.1%vs1.8%）IntJRadiatOncolBiolPhys,2005,62(1):82N+N+：1~2N+：390年代以后術(shù)后輔助放療療效——國內(nèi)2009年，山東省腫瘤醫(yī)院366例I~III期胸中段食管鱗癌Ivor-Lewis食管癌切除181例術(shù)后放療，103例術(shù)后化療，82例單純手術(shù)結(jié)果：淋巴結(jié)復(fù)發(fā)降低術(shù)后放療組淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率明顯低于術(shù)后化療AnnThoracSurg,2009,87:169790年代以后術(shù)后輔助放療療效——國內(nèi)2010，福建省腫瘤醫(yī)院945例食管鱗癌N+患者分期：T1-4N1M0單純手術(shù)（590例）vs術(shù)后放療（355例）結(jié)果術(shù)后放療提高5年OS（38%vs29.6%P=0.001）提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)3~5枚和>5枚的OS對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)1~2枚無影響中華放射腫瘤學(xué)雜志,2010,19（2）:10590年代以后術(shù)后輔助放療療效——國內(nèi)2010，南京醫(yī)科大學(xué)，隨機(jī)對照研究1997年~2004年158例II~III期食管鱗癌術(shù)后放化療（R+CRT）vs單純手術(shù)（S）術(shù)后放化療：40Gy/20F+同期Taxol+DDP2程平均隨訪45m，結(jié)果R+CRTvsS：3、5年總生存率提高：62.8%vs51.3%、42.3%vs33.8%（P<0.05）局部復(fù)發(fā)率降低：14.9%vs36.4%（P=0.044）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無影響：31.1%vs37.7%（P=0.794）中華腫瘤雜志,2010，32（6）：45290年代以后術(shù)后輔助放療療效——國外2010，美國1046例食管鱗癌或腺癌分期：T3-4N0M0或T1-4N1M0單純手術(shù)（683例）vs術(shù)后放療（363例）結(jié)果III期患者（T3-4N1）患者受益:3年OS和DSS提高IIa（T3N0M0）或IIb（T1-2N1）無治療受益JThoracOncol,2010,5:244食管癌根治術(shù)后的輔助放療腺癌建議術(shù)后輔助放化療，特別是胃食管吻合處腺癌鱗癌R1-2術(shù)后建議輔助放療R0術(shù)后III期或N+術(shù)后放療可能提高生存率、降低淋巴結(jié)復(fù)發(fā)主要為回顧性研究，缺少更有力證據(jù)IMRTVMAT四、放射治療新技術(shù)3DCRT設(shè)計(jì)受脊髓限制，部分靶區(qū)劑量欠缺IMRT設(shè)計(jì)保證靶區(qū)劑量覆蓋同時(shí)保護(hù)脊髓放療新技術(shù)在食管癌的應(yīng)用IMRT研究報(bào)告多數(shù)關(guān)于劑量分布特點(diǎn)，臨床研究報(bào)告較少適型指數(shù)（CI）IMRT優(yōu)于3DCRT，特別對于上段食管癌5~7野可以滿足臨床劑量學(xué)要求，9野無明顯優(yōu)勢肺受照劑量高劑量體積減小，低劑量體積增加VMATVMAT多弧設(shè)計(jì)與IMRT計(jì)劃比較，在保證靶區(qū)適形度的同時(shí)可以降低肺的低劑量體積五、放療聯(lián)合靶向放射治療與靶向治療聯(lián)合目前的研究藥物Anti-EGFR：CetuximabAnti-EGFRTKIs：Gefitinib使用方法靶向藥物±