擬膽堿藥和抗膽堿藥2010

外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物PeripheralNervousSystemDrugsChapter3傳出神經(jīng)系統(tǒng)影響傳出神經(jīng)的藥物擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)2.組胺受體H1受體H3、H4受體H2受體3.局部麻醉藥在用藥局部可逆性的阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起感覺消失或麻醉。Contents擬膽堿藥擬腎上腺素藥抗過敏藥局部麻醉藥抗膽堿藥重點(diǎn)內(nèi)容1.寫出毛果蕓香堿、溴新斯的明的結(jié)構(gòu)式及化學(xué)名稱。2.簡(jiǎn)述膽堿受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系。H一、乙酰膽堿Acetylcholine（Ach）Choline圖3-1乙酰膽堿的生物合成和代謝P64AChE乙酰膽堿的合成、儲(chǔ)存、釋放、作用、代謝作用于–膽堿受體–乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿受體的分類N受體：N1，N2M受體：M1，M2，M3，M4，M5蕈毒堿

M膽堿受體的一級(jí)結(jié)構(gòu)

G-蛋白偶聯(lián)受體N膽堿受體的一級(jí)結(jié)構(gòu)配體門控通道型受體膽堿受體（CholinergicReceptors）:M-R心（-）：HR、收縮力平滑?。?）：收縮眼：縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣腺體：分泌N-RN1-R:神經(jīng)節(jié)（+）N2-R:骨骼?。菏湛s擬膽堿藥膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯酶抑制劑

M-R激動(dòng)劑

N-R激動(dòng)劑毛果蕓香堿可逆性AChE抑制劑難逆性AChE抑制劑新斯的明選擇性低不易透過生物膜化學(xué)穩(wěn)定性差二、膽堿受體激動(dòng)劑乙酰氧基季銨基亞乙基橋乙酰膽堿作為結(jié)構(gòu)改造的先導(dǎo)物乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造

與受體形成氫鍵與受體發(fā)生疏水口袋作用與受體上羧基陰離子結(jié)合1.乙酰氧基乙?；奔柞；灰姿?，作用↑。氯貝膽堿卡巴膽堿圖3-2擬膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系P67P65

表3-1被乙基或苯基取代則活性↓2.亞乙基橋以兩個(gè)碳原子長(zhǎng)度為最好五原子規(guī)則:H－C－C－O－C－C－Nαβα位甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，作用時(shí)間↑，且N樣作用>M樣作用β位甲基取代，N樣作用↓，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)氯貝膽堿醋甲膽堿3.

季銨基取代基：氮上以甲基取代擬膽堿活性最好，若以氫或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低，若以三個(gè)乙基取代則顯示抗膽堿活性。氮：帶正電荷的氮是活性必須的，可以是質(zhì)子化的叔氮原子，但季銨鹽最佳。氨甲?；〈饔贸志梦逶右?guī)則可以是質(zhì)子化的叔氮原子，但季銨最好。α位甲基取代，作用延長(zhǎng)，N樣作用較強(qiáng)。SummaryP67M膽堿受體激動(dòng)劑

名稱結(jié)構(gòu)式臨床應(yīng)用

乙酰膽堿Acetylcholine

—醋甲膽堿Methacholine

防治心動(dòng)過速卡巴膽堿Carbachol毒副作用大，僅用于青光眼氯貝膽堿Bethanechol手術(shù)后腹氣脹、尿潴留硝酸毛果蕓香堿Pilocarpinenitrate4-[（1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基]-3-乙基二氫-2（3H）-呋喃酮硝酸鹽·HNO312345135（3H）:添加氫添加氫（AddedHydrogen）在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個(gè)氫中的一個(gè)（不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個(gè)）。由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)表示;緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后面呋喃123452(3H)-呋喃酮3-乙基二氫-2(3H)-呋喃酮H水解差向異構(gòu)1.酯鍵：水解【Physical-ChemicalProperties】2.手性碳原子(3S-cis)差向異構(gòu)。（無活性）（無活性）臨床應(yīng)用治療青光眼乙酰膽堿的合成、儲(chǔ)存、釋放、作用、代謝三、乙酰膽堿酯酶抑制劑AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制P66酶復(fù)能乙酰膽堿結(jié)合于乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷

溴新斯的明（NeostigmineBromide)

溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨【mechanism】(-)乙酰膽堿酯酶P66下圖復(fù)能需幾分鐘NeostigmineBromide的發(fā)現(xiàn)毒扁豆堿Neostigmine

的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)【properties】氨基甲酸酯水解

間二甲氨基酚鈉鹽重氮苯磺酸試液偶氮化合物(紅色)

重氮鹽與酚類或芳胺的偶合反應(yīng)，由于電子效應(yīng)和空間效應(yīng)的影響，反應(yīng)一般發(fā)生在酚羥基或氨基的對(duì)位，如果對(duì)位已被其它取代基占據(jù)，則發(fā)生在鄰位上。若對(duì)位和兩個(gè)鄰位都被其它取代基占據(jù)，也不會(huì)在間位上發(fā)生偶合反應(yīng)。【clinicaluses】重癥肌無力術(shù)后腹氣脹及尿潴留NeostigmineBromide同型藥物P67溴新斯的明溴吡斯的明芐吡溴銨地美溴銨AD：阿爾茨海默病，Alzheimerdisease

非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥P68加蘭他敏Galantamine石杉?jí)A甲HuperzineA美曲膦酯Metrifonate敵敵畏Dichlorvos，DDVP非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥--抗AD藥他克林Tacrine多奈哌齊Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine抗膽堿藥AnticholinergicDrugsSection2

重點(diǎn)內(nèi)容1、寫出阿托品的結(jié)構(gòu)式及化學(xué)名稱;2、熟悉阿托品的理化性質(zhì);3、比較阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿 的化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)；4、簡(jiǎn)述M膽堿受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系?？鼓憠A藥分類M受體拮抗劑—茄科生物堿類（阿托品、東莨菪堿）—全合成類（丙胺太林、苯海索）N受體拮抗劑 —N1受體拮抗劑（美卡拉明） —N2受體拮抗劑（泮庫溴銨、阿曲庫銨）一、M膽堿受體拮抗劑（一）茄科生物堿類阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine硫酸阿托品

AtropineSulfate1358αα-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物2467橋環(huán)化合物的命名二環(huán)[1.1.1]戊烷二環(huán)[2.2.1]庚烷二環(huán)[3.2.0]庚烷氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷[*.*.*]：除公共原子外，大環(huán)、小環(huán)及共用邊的原子數(shù)。α-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯為什么阿托品具有M膽堿受體拮抗作用?阿托品氨基乙醇酯——藥效基本結(jié)構(gòu)酰基上的大基團(tuán)——利于阻斷M受體

雖然氮原子與酯基氧原子相隔兩個(gè)以上原子，但在空間上距離近似于乙酰膽堿分子的長(zhǎng)度。阿托品產(chǎn)生M受體拮抗作用的原因旋光性堿性3.水解性4.特征反應(yīng)Vitali反應(yīng)重鉻酸鉀氧化生物堿顯色劑【Physical-ChemicalProperties】1.旋光性托烷（莨菪烷）托品(Tropine)

(莨菪醇)α-羥甲基苯乙酸托品酸（莨菪酸）***12345678*偽莨菪醇αα-羥甲基苯乙酸托品酸S(-)莨菪酸*

莨菪醇結(jié)構(gòu)中有3個(gè)手性碳原子，但由于內(nèi)消旋無旋光性。(-)-莨菪酸與莨菪醇形成(-)-莨菪堿。

阿托品是在提取過程中，存在于植物體內(nèi)的(-)-莨菪堿外消旋化得到的外消旋體，無旋光性，又名混旋莨菪堿。托品(Tropine)

(莨菪醇)***抗膽堿活性主要來自S（-）-莨菪堿。但左旋體中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍。臨床用更安全、更易制備的外消旋體。

堿性:

較強(qiáng)，能使酚酞呈紅色；但硫酸阿托品水溶液呈中性。3.水解性:

堿性時(shí)酯鍵易水解。4、特征反應(yīng)（1）Vitali反應(yīng)：P69下圖托品酸的專屬反應(yīng)發(fā)煙硝酸△固體KOH紫堇色暗紅色顏色消失（2）重鉻酸鉀氧化P70上圖

與硫酸及重鉻酸鉀加熱時(shí)，水解生成的莨菪酸被氧化為苯甲醛有苦杏仁特異臭味。（3）與生物堿沉淀試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀。阿托品同類生物堿:P69上圖P71表3-3極性：山莨菪堿＞阿托品＞東莨菪堿中樞作用：氧橋，羥基阿托品山莨菪堿東莨菪堿（中樞鎮(zhèn)靜）對(duì)M1和M2受體無選擇性內(nèi)臟絞痛麻醉前給藥、盜汗心動(dòng)過緩感染中毒性休克【clinicaluses】Atropine的半合成類似物（二）合成M膽堿受體拮抗劑阿托品的缺點(diǎn):藥理作用廣泛，不良反應(yīng)多。對(duì)阿托品進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的目標(biāo):尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低、具有新適應(yīng)癥的合成抗膽堿藥。阿托品氨基乙醇酯——藥效基本結(jié)構(gòu)?；系拇蠡鶊F(tuán)——利于阻斷M受體

雖然氮原子與酯基氧原子相隔兩個(gè)以上原子，但在空間上距離近似于乙酰膽堿分子的長(zhǎng)度。阿托品產(chǎn)生M受體拮抗作用的原因M膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)從Atropine結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)了溴丙胺太林

溴丙胺太林

PropanthelineBromide溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫噸-9-甲酰）氧基]乙基]-2-丙銨12124589R6溴丙胺太林的理化性質(zhì)——酯鍵水解呫噸酸與硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光溴丙胺太林的體內(nèi)藥理活性特點(diǎn)不易透過血腦屏障對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性苯海索易透過血腦屏障，用于治療帕金森病。R6M-R阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系圖3-3P73M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式正離子基團(tuán)聯(lián)結(jié)結(jié)構(gòu)環(huán)狀基團(tuán)R61.R1、R2為較大的阻斷基團(tuán)，與Ｍ受體上疏水區(qū)的親脂性結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體靠近和結(jié)合。

R1、R2為碳環(huán)和雜環(huán)較好，兩環(huán)不一樣時(shí)活性更好。環(huán)太大妨礙與受體結(jié)合。格隆溴銨苯海索溴丙胺太林R62.R3可以是H、OH、CH2OH或CHNH2，當(dāng)R3為OH或CH2OH時(shí)，可以形成氫鍵與受體結(jié)合，活性較大。格隆溴銨苯海索3.氨基部分通常為季銨鹽或叔胺，與M受體負(fù)離子部位結(jié)合。N上以甲基、乙基、異丙基等較小烷基取代較好。格隆溴銨苯海索溴丙胺太林4.X多數(shù)是酯鍵，也可以是－O－或去掉。格隆溴銨苯海索溴丙胺太林**奧芬那君5.碳鏈長(zhǎng)度一般2～4，n=2為最好。R6合成抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍?duì)M受體亞型有選擇性的藥物哌侖西平和替侖西平——選擇性拮抗胃腸道M1受體對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低三、N受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)Ｎ1受體阻斷劑：降壓藥神經(jīng)肌肉接頭處Ｎ2受體阻斷劑：使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥，用于輔助麻醉。生物堿類N受體拮抗劑氯化筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨

非去極化型肌松藥的分類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)較復(fù)雜都有兩個(gè)具有一定空間結(jié)構(gòu)的氮原子多數(shù)為雙季銨，少數(shù)為一個(gè)季銨另一為叔胺多數(shù)情況下氮原子處在雜環(huán)體系中。氯化筒箭毒堿生物堿類N受體拮抗劑