浙江大學(xué)高等藥物化學(xué)課件-緒論

高等藥物化學(xué)二零零九年九月1

第一章緒論2第一節(jié)藥物化學(xué)的定義和范圍

天然藥物、合成藥物、基因工程藥物藥物：指對失調(diào)的機(jī)體呈現(xiàn)有益作用的化學(xué)物質(zhì)，即對機(jī)體有預(yù)防、治療和診斷等作用或調(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的物質(zhì)。3化學(xué)是藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)，生命科學(xué)是藥物作用理論及應(yīng)用基礎(chǔ)。藥物化學(xué)就成為連接化學(xué)與生命科學(xué)，并使其融合為一體的交叉學(xué)科。4藥物化學(xué)（medicinalchemistry）：用化學(xué)的概念和方法發(fā)現(xiàn)、確證和開發(fā)藥物的科學(xué)，并在分子水平上研究藥物的作用方式和作用機(jī)理。藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科。5

藥物化學(xué)的范疇：一是關(guān)于已知藥理作用并在臨床應(yīng)用的藥物：制備方法、分析確證、質(zhì)量控制、結(jié)構(gòu)變換、構(gòu)效關(guān)系研究等。它回答的問題是什么是一個好藥，側(cè)重于考察現(xiàn)有藥物的實際應(yīng)用。6藥物化學(xué)的范疇：另一個是從化學(xué)的角度設(shè)計和創(chuàng)制新藥：研究藥物與生物體相互作用的物理和化學(xué)過程，從分子水平上揭示藥物的mechanismofaction和modeofaction。通過前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制新的分子（newchemicalentity）。它回答的問題是如何找到一個安全有效的藥物，以及為什么是好藥。7藥物化學(xué)的兩類研究范疇和內(nèi)容側(cè)重有所不同，相互連接、相輔相成的。目的：深入了解和有效利用現(xiàn)有藥物，預(yù)見和尋找更優(yōu)良的藥物。8第二節(jié)藥物發(fā)展的簡要回顧人類應(yīng)用動物、植物和礦物等天然產(chǎn)品防治疾病的歷史，可追溯到數(shù)千年前。但作為一門科學(xué)，卻始于19世紀(jì)，當(dāng)時統(tǒng)稱為藥物學(xué)。從藥物學(xué)獨立出來，粗曠型的整合知識分解為彼此獨立的學(xué)科，藥物化學(xué)成為一門有特定研究范圍的應(yīng)用基礎(chǔ)學(xué)科。910

藥物發(fā)展史：發(fā)現(xiàn)階段（discover）：以天然產(chǎn)物為主的發(fā)現(xiàn)時期發(fā)展階段（develop）：以合成藥物為主的發(fā)展時期設(shè)計階段（design）：藥物分子設(shè)計時期11一、以天然產(chǎn)物為主的發(fā)現(xiàn)時期

藥物發(fā)展的特征是使用天然物質(zhì),以不加以修飾的形式直接用于臨床治療。19世紀(jì)初自阿片分離出嗎啡是發(fā)現(xiàn)天然藥物的另一成就。強(qiáng)心苷莨菪類生物堿可卡因12一、以天然產(chǎn)物為主的發(fā)現(xiàn)時期

隨著化學(xué)工業(yè)的發(fā)展，一些經(jīng)藥理學(xué)試驗證明有效的合成化合物，此時也開始臨床應(yīng)用。乙醚（Et2O），氯仿（CHCl3）阿司匹林，水楊酸類水合氯醛，烏拉坦亞甲藍(lán)13一、以天然產(chǎn)物為主的發(fā)現(xiàn)時期

在理論上也有所發(fā)展：Crum-Brown和Fraser試圖用數(shù)學(xué)表達(dá)式來反映一族化合物的物理性質(zhì)與生物活性間的關(guān)系，可認(rèn)為是定量構(gòu)效關(guān)系的啟蒙研究。14二、以合成藥物為主的發(fā)展時期

有機(jī)化學(xué)和生理學(xué)有較大的發(fā)展，有機(jī)合成技術(shù)和生物學(xué)方法的成就為合成藥物的創(chuàng)制提供了有力的手段——藥物開發(fā)的黃金時代。Dumagk百浪多息、磺胺Fleming

青霉素、頭孢菌素等抗生素激素類藥物15二、以合成藥物為主的發(fā)展時期

蛋白質(zhì)化學(xué)、酶化學(xué)和酶動力的發(fā)展，促進(jìn)了酶抑制劑類藥物的研制。研究二氫葉酸合成酶及還原酶的催化作用和各種同工酶抑制劑。甲氨蝶呤，乙胺嘧啶，甲氧芐啶等。不同物種和組織中的二氫葉酸合成酶及還原酶的蛋白結(jié)構(gòu)差異，可用來設(shè)計高選擇性酶抑制劑。復(fù)方新諾明16二、以合成藥物為主的發(fā)展時期

其他：雷米封、鏈霉素、對氨基水楊酸鈉、利副平、利福噴丁等氮芥類生物烷化劑：環(huán)磷酰胺、美法倫、噻替派、環(huán)己亞硝脲核苷類藥物：5-氟尿嘧啶17三、藥物分子設(shè)計時期20世紀(jì)60年“反應(yīng)?！笔录昂１彼幬锏陌踩裕阂话闼幚砑毙远拘蚤L期毒性

致畸性致突變性致癌性生殖毒性工作量大增18三、藥物分子設(shè)計時期藥物分子設(shè)計：將研制新藥建立在科學(xué)和合理的基礎(chǔ)上，希望減少盲目性，提高成功率，確保藥物的安全性、有效性和可控性。藥物的藥理活性和毒副作用取決于分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)。構(gòu)效關(guān)系是新藥研究的重要方面和依據(jù)。在計算機(jī)出現(xiàn)之前，研究構(gòu)效關(guān)系多用定性的方法，往往通過比較分子結(jié)構(gòu)中的基團(tuán)電性、疏水性和體積大小，找出與活性強(qiáng)弱的關(guān)系，以判斷影響藥效的趨勢。19三、藥物分子設(shè)計時期

20世紀(jì)60年代，Hansch和藤田稔夫——定量構(gòu)效關(guān)系方法。（解析藥物發(fā)揮藥效的作用方式和機(jī)理，預(yù)測未知化合物的活性）——藥物分子設(shè)計的有力手段。喹諾酮類抗感染藥。計算機(jī)的應(yīng)用不僅使統(tǒng)計學(xué)計算加快了速度和提高了精度，而且在處理分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上也有廣泛的用途。20三、藥物分子設(shè)計時期基于數(shù)據(jù)庫三維結(jié)構(gòu)——計算機(jī)輔助分子設(shè)計——發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的重要途徑。21三、藥物分子設(shè)計時期

分子生物學(xué)——新的策略和目標(biāo)

人類基因組計劃、疾病相關(guān)的重要基因的解析——新藥的靶點。

基因克隆技術(shù)——測定結(jié)構(gòu)

通過研究結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，提示的信息可用于設(shè)計新藥

克隆表達(dá)酶或受體蛋白還可以進(jìn)行藥物活性篩選22三、藥物分子設(shè)計時期組胺H2受體的發(fā)現(xiàn)，研制出一類抑制胃酸分泌的抗消化道潰瘍藥物，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁。研究H+/K+-ATP酶抑制劑，開發(fā)出作用更強(qiáng)的抗?jié)兯?，如奧美拉唑、蘭索拉唑。受體研究的重要成果：23三、藥物分子設(shè)計時期

花生四烯酸在體內(nèi)有多種代謝途徑，可生成前列腺素、白三烯、血栓素等。生物合成過程、酶的結(jié)構(gòu)、催化機(jī)理和這些物質(zhì)對受體的作用環(huán)氧合酶－2抑制劑如塞來昔布。5－脂氧酶抑制劑齊留通。血栓素合成酶抑制劑阿加曲班。24三、藥物分子設(shè)計時期內(nèi)源性多肽結(jié)構(gòu)與功能的解析——開辟了廣闊的道路。以這些肽類作為先導(dǎo)物研制新藥，成為非常活躍的領(lǐng)域。如：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，卡托普利、依那普利等。血管緊張素II受體拮抗劑，氯沙坦、依普沙坦等。25三、藥物分子設(shè)計時期基因治療和設(shè)計合成反義核苷酸，是新藥研究的另一重要領(lǐng)域。許多疾病的原因是基因的缺陷或在基因轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常，如癌癥和病毒性疾病。建造直接針對細(xì)胞的DNA或RNA的分子，原則上應(yīng)當(dāng)能夠清除病因，阻止或逆轉(zhuǎn)這些疾病的發(fā)生。現(xiàn)今已有多種含有15～20個堿基的硫代磷酸核苷用于艾滋病患者的臨床研究。26三、藥物分子設(shè)計時期單抗對抗原有高度的識別能力，雜交瘤和蛋白質(zhì)融合純化技術(shù)的進(jìn)展可以制備純凈的單抗。將藥物（特別是抗腫瘤藥）與細(xì)胞表面抗原互補(bǔ)的單抗偶聯(lián)，可將藥物定向的運(yùn)載到腫瘤組織，從而提高藥物的選擇性，降低藥物的毒副作用。近期發(fā)展的抗體導(dǎo)向酶促前藥治療和基因?qū)蛎复偾八幹委熓悄[瘤化療的新方法。27三、藥物分子設(shè)計時期

組合化學(xué)在創(chuàng)制新藥的策略上引起了革命性的變革。縮短了新化合物的制備周期可發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物（與高通量篩選相匹配）可優(yōu)化先導(dǎo)物，提高篩選效率28藥物發(fā)展的歷程2930三、藥物分子設(shè)計時期

知識經(jīng)濟(jì)時代的到來，勢必進(jìn)一步推動新世紀(jì)的藥物研究和藥物化學(xué)的發(fā)展，人們會更加看到有機(jī)化學(xué)、分子生物學(xué)、藥理學(xué)和計算機(jī)科學(xué)以及現(xiàn)在還未參與的其他學(xué)科進(jìn)一步融合，研制出更加優(yōu)良的藥物。31新藥研發(fā)歷程發(fā)現(xiàn)活性化合物藥效學(xué)毒理學(xué)藥代動力學(xué)I期臨床II期臨床III期臨床上市臨床前研究

臨床研究

10~15年，12～15億美元

32現(xiàn)代新藥開發(fā)，一條漫長的通路發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究注冊大量候選藥物的合成項目組與計劃化合物合成早期案例性研究候選化合物制劑開發(fā)動物安全性研究篩選健康志愿者研究I期候選藥物測試300-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)臨床數(shù)據(jù)分析33臨床前研究

藥學(xué)研究:原料藥和制劑藥理學(xué)研究：藥效學(xué)，藥物作用機(jī)理毒理學(xué)研究：安全藥理學(xué)，亞急性毒性，長期毒理學(xué)研究，三致（致突變，致畸，致癌）試驗，特殊毒性研究藥代動力學(xué)研究：吸收，分布，代謝，排泄34藥學(xué)研究:原料藥合成工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性35合成工藝新藥的研發(fā)是多學(xué)科合作的系統(tǒng)工程化學(xué)家若不能提供合格樣品，其他專業(yè)將是“巧婦難為無米之炊”合成工藝是重中之重,它自始至終貫穿于整個新藥研發(fā)過程，乃至上市后的大規(guī)模生產(chǎn)36合成工藝新藥發(fā)現(xiàn)：僅需數(shù)mg，對合成方法的要求是簡便易行，注重的是樣品合成的速度和樣品庫的大小以及化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性研發(fā)的中期：需數(shù)kg，需要深入研究合成工藝，甚至重新設(shè)計合成路線上市：噸位的生產(chǎn)規(guī)模，由工廠完成37藥學(xué)研究:制劑使化合物變?yōu)樗幬锏年P(guān)鍵藥物的理化性質(zhì)如藥物粒徑，密度，晶型，酸堿度，溶解度等給藥途徑和劑型，生物利用度，制劑的制備工藝38質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價新藥三原則：安全,有效,質(zhì)量可控有效成分的含量可能存在的雜質(zhì):如有關(guān)物質(zhì)，水分，殘留有機(jī)溶劑，無機(jī)鹽，重金屬等UnitedStatesPharmacopoeiaandNationalFormulary2002,USP25-NF20

中華人民共和國藥典39質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新藥的發(fā)現(xiàn):僅要求用核磁共振(NMR)，質(zhì)譜(MS)和元素分析等方法確證新化合物的結(jié)構(gòu)研發(fā)的中期:除了化學(xué)結(jié)構(gòu)確證外，還必須按藥典的要求，制訂研究用樣品（藥品）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案40穩(wěn)定性影響因素試驗穩(wěn)定性加速試驗長期穩(wěn)定性試驗41臨床研究

Ⅰ期臨床:一般在健康受試者中進(jìn)行，主要是試驗藥物的安全性和在人體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)Ⅱ期臨床:在少量的病人中進(jìn)行，主要是為了研究藥物的適應(yīng)癥和初步療效Ⅲ期臨床:所試驗的病例數(shù)更多，全面研究藥物的安全性，在病人體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)，合理的治療劑量和有效性42新藥注冊:政府管理機(jī)構(gòu)和法律美國:FoodandDrugAdministration中國:國家食品和藥品監(jiān)督管理局《中華人民共和國藥品管理法》“藥品注冊管理辦法”，2005年5月1日實施43新藥注冊藥物臨床研究必須經(jīng)國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后才可實施只有在獲得國家食品和藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書和藥品批準(zhǔn)文號后，該藥品才可以銷售44R&D之路，有多少能走到最后？臨床前藥理學(xué)臨床前安全性數(shù)以百萬計篩選藥物想法藥物11-15Years1-2產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究I期015510臨床藥理學(xué)與安全性~100開發(fā)方法II期III期45第三節(jié)藥物化學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系一、化學(xué)（構(gòu)建和表征藥物分子的主要手段）

有機(jī)化學(xué)原理和理論有機(jī)化學(xué)結(jié)構(gòu)理論、反應(yīng)歷程和有機(jī)合成等仍是指導(dǎo)構(gòu)建藥物分子和解釋作用機(jī)制的重要依據(jù)固相合成和組合化學(xué)——改變創(chuàng)制新藥的模式物理有機(jī)化學(xué)、計算化學(xué)——表征結(jié)構(gòu)、相互作用、分子設(shè)計

46第三節(jié)藥物化學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系二、生物學(xué)（多層面改變豐富了藥化的內(nèi)容）

分子生物學(xué)：基因組學(xué)、基因克隆技術(shù)、單抗——創(chuàng)制新藥的作用靶點的源泉結(jié)構(gòu)生物學(xué)：蛋白精細(xì)結(jié)構(gòu)——結(jié)構(gòu)與功能、相互作用和分子設(shè)計的重要依據(jù)47三、藥理學(xué)分子藥理學(xué)：分子水平上解析藥物和受體部位的相互作用，揭示藥物產(chǎn)生效應(yīng)的微觀過程。酶、受體解析構(gòu)效關(guān)系的主要依據(jù)細(xì)胞藥理學(xué)：細(xì)胞水平上揭示藥物的作用。膜、胞漿和核系統(tǒng)藥理學(xué)：對整體系統(tǒng)的作用（離體器官和動物）臨床藥理學(xué)：對正常人和患者的療效和不良反應(yīng)的學(xué)科48四、毒理學(xué)和藥代動力學(xué)

安全性評價在體內(nèi)的處置過程：吸收、分布、代謝、排泄49

五、生物化學(xué)和微生物學(xué)

蛋白質(zhì)和核酸化學(xué)、酶動力學(xué)、物質(zhì)代謝結(jié)構(gòu)生物學(xué)；微生物學(xué)：表達(dá)和制備酶蛋白或受體蛋白——結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子藥理學(xué)和藥物篩選的物質(zhì)保證。

六、計算機(jī)科學(xué)與信息科學(xué)數(shù)據(jù)處理、藥物和化學(xué)信息計算軟件、數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建和檢索、虛擬篩