肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

關于肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第1頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六定義●

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質性腫瘤●

所有NEN都有惡性潛能，難以早期發(fā)現(xiàn)

–大部分NEN生長緩慢

–淋巴結和肝臟是最常見的轉移部位●

可以產(chǎn)生和分泌常見的激素●

最常見于消化道，約占70-75%

肺20-25%●

非常罕見，發(fā)病率約5.25例/100,000人第2頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六200420032002200120002000199919981987199619951994199319921991199019891988198719861985198419831982198119801979197819771976197519741973NENs發(fā)病率NENs是罕見的腫瘤， 但在過去40年其發(fā)病 率不斷上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000

年

Annualage-adjustedincidencefromSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)9registrydata YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26(18):3063–3072惡性腫瘤的發(fā)病率神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率SEER9SEER13SEER17神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率（每100,000人）第3頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)流行病學其中”類癌”占56%胰腺來源NET占30%從有癥狀到診斷時間：5-10年發(fā)病高峰年齡為60-70歲(10年)5年生存率：病灶局限98%

局部浸潤64%82%

遠處轉移18%第4頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六通過活檢或手術切除獲得腫瘤組織

病理學診斷?

手術標本其他腫瘤信息?

HE發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌特征?

必選檢測和可選檢測

TNM分期?

ENETS的TNM分期系統(tǒng)?

AJCC/UICC的TNM分期系統(tǒng)NANETS/ENETS共識：GEP-NEN診斷流程提示NENs的 臨床表現(xiàn)基因檢測

預后分層?

TNM分期?分級?腫瘤類型生化檢查組織學診斷影像學Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.NANETSENETS第5頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六NANETS共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程I.提示NENs的臨床表現(xiàn)

?潮紅，腹瀉，腹痛，消化不良，脂肪瀉，氣喘，潰瘍，低血糖，皮膚病(風疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)

II.生化檢查

?尿5-羥引跺乙酸（5H1AA），5-羥色胺（5HTP），分離的間甲腎上腺素，血液血 清素，降血鈣素，胰抑素，CgA，NKA，胰島素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,類胰蛋白酶，組胺，NTx,骨堿性磷酸酶

III.基因檢測

?原癌基因(RET)，希佩爾-林道綜合癥(VHL)，MEN-I琥珀酸脫氫酶(B,C,D)

IV.腫瘤定位

?

小腸攝影，超聲內(nèi)鏡(EUS)，計算機斷層掃描(CT)，磁共振成象，[111銦-DTPA0]

奧曲肽掃描，123I間碘芐胍(123IMIBG)掃描，正電子成像術(PET)

V.組織診斷

?CgA，突觸素，Ki67，特定的激素，例如胰島素，胰高血糖素，胃泌激素VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.第6頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六?神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的免疫染色–突觸素和嗜鉻粒蛋白A?增殖標志物的免疫染色–Ki67/MIB1I.必選項目?諸如胰島素、胃泌素、5-羥色胺和其它等激素的免疫染色–激素綜合征、原灶不明肝轉移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪?生長抑素受體（如SSTR2）的免疫染色–診斷性/治療性的腫瘤處理?血管標志物的免疫染色–血管侵犯II.可選項目ENETS共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.第7頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六ENETS必檢項目

突觸素（Syn） 嗜鉻粒蛋白A(CgA)

神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的免疫染色●一種突觸囊泡（小的清亮囊泡，直徑約40-80nm）膜蛋白●在所有正常的和腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中均可出現(xiàn)●在NEN中廣泛表達●一種位于基質中的大分泌顆粒（>80nm）中的蛋白●與突觸素不同，在腫瘤細胞的胞漿中呈不均勻表達甚至不 表達●其表達取決于細胞的類型和細胞中分泌顆粒的數(shù)量

–直腸NENs中常缺乏表達

–在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的NETs中呈強陽 性Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程第8頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程必檢項目

Ki67/MIB1

增殖標志物的免疫染色●一種在細胞核中表達的具有細胞周期依賴性的標志物●用于區(qū)分腫瘤細胞分化增殖的程度●遵循WHO分類區(qū)分：分化良好和分化差的NENs●或者通過每高倍鏡視野的有絲分裂計數(shù)區(qū)分增殖活性ObergK,Akerstr?mG,RindiG,etal.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7.BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.IARCPress:Lyon,2010有絲分裂計數(shù)，10HPF1

<2 2-20 >20分級

G1 G2 G3Ki67指數(shù)，%2

≤2 3-20 >201.2.10HPF，1個高倍視野=2mm2，在有絲分裂密度最高的區(qū)域治療評價50個視野MIBI抗體，在核標記最高區(qū)域中，500-2000個腫瘤細胞的比例ENETS第9頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六

病理報告的要求●

報告最低要求應包括：標本類型腫瘤的部位腫瘤大小和數(shù)目浸潤深度和范圍核分裂像數(shù)（/10HPF）和/或Ki67指數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌標志物：Syn和CgA切緣情況淋巴結轉移情況特殊要求的細胞類型和功能活性病理診斷：腫瘤的類型（NET、NEC或其它特殊類型）、分級第10頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六

肺NET診斷標準吳一龍,etal.癌癥進展.2010第11頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六

肺NET治療原則吳一龍,etal.癌癥進展.2010第12頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.2007;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.2010,.局限性疾病 手術切除 肝為主導的病變手術切除非胰腺NEN系統(tǒng)化療

消融治療考慮臨床試驗或其他研究藥物

NEN治療流程診斷NEN

如果有癥狀可以考慮切除原 發(fā)灶胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌NEN

靶向治療，如舒尼替尼或依維莫司治療晚期胰 腺NET*

轉移性疾病生長抑素類似物 肝外病變第13頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六

ESMO治療流程

GEP-NET手術（根治切除、減瘤術、射頻、栓塞）

WHO1Ki67<2%

生物治療●●●●生長抑素類似物（SMS）α-干擾素聯(lián)合治療SMS+α-干擾素●●SMS+依維莫司SMS+貝伐單抗

WHO1-2Ki673～20%

化療●●●●STZ+5-Fu/DoxSTZ+Radoo1替莫唑胺+卡培他濱SMS控制癥狀

WHO3Ki67>20%

化療●

順鉑+足葉乙甙●

替莫唑胺+卡培他 濱+貝伐單抗●

SMS控制癥狀

靶向放療Lu277DOTA-奧曲肽，Y90DOTATOC

試驗方案Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7SMS：生長抑素類似物第14頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六●局限性病變局限期治療

手術是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達到80-100%。 迄今為止手術治療也是唯一的可治愈本病的治療手段。

不同分期NEN預后情況分化良好的NET

分化差的NEC

Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7YaoJC,JClinOncol.2008Jun20;26(18):3063-72.第15頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六局限期其他治療●

癥狀控制–同廣泛期疾病–常用藥物

?生長抑素類似物

?質子泵抑制劑●

輔助治療–目前沒有證據(jù)表明，局限期GEP-NENs能夠從任何輔助藥物治療中獲 益–應當定期隨訪

KulkeMH,Pancreas.2010Aug;39(6):735-52 AnthonyLB,Pancreas.2010Aug;39(6):767-74 Boudreaux,Pancreas.2010Aug;39(6):753-66第16頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六治療藥物舉例理由/注釋生長抑素類似物(Category2B)奧曲肽蘭瑞肽主要用于控制癥狀;對控制疾病進展作用有限化療藥物鏈脲酶素多柔比星達卡巴嗪5-FU替莫唑胺舒尼替尼(cat2B)依維莫司(cat2B)細胞毒性化療藥物療效有限聯(lián)合化療鏈脲酶素+多柔比星鏈脲酶素+多柔比星+5-FU針對肝臟的治療(Category2B)動脈栓塞栓塞化療(射頻消融,冷凍療法,微波)可能是肝轉移病灶為主患者的姑息性治療的一種選擇

廣泛期治療（NCCN推薦）局部無法切除疾病伴或不伴遠處轉移*除特殊說明外，所有證據(jù)級別為2A級NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Neuroendocrinetumors.V.1.2010.第17頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六●

細胞毒性藥物治療對低增殖的NETs腫瘤的治療價值有限●

目前常用的化療藥物有下列藥物：–鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（緩解率約30%），–替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%）。–分化差的腫瘤（WHO分級3級）最常應用順鉑/奧沙利鉑加足葉乙甙 （緩解率約40-60%），通常緩解期較短?！?/p>

1982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORR，被FDA批準用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療，未在中國上市?！?/p>

之后未有化療藥物批準用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7化療第18頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六第19頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六20例患者入組，19例完成治療并可評價療效13例患者（68%）獲得影像學的SD，3例（16%）PD,3例不能評價4例患者(21%)在>12m維持SD中位PFS9.9m，OS36.5m毒性反應主要是腹瀉、疲乏卡培他濱安全可耐受，為卡培他濱聯(lián)合其他藥物治療提供了理論基礎第20頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六第21頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六2004年—2009年，25例患者入組一線治療失敗后的PDEC獲得71%的客觀有效及穩(wěn)定率第22頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六替莫唑胺可作為PDEC的二線選擇第23頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六●

生長抑素類似物和α-干擾素已被證實可以有效控制由于激素產(chǎn)生和釋放引起的相關臨床綜合征（類癌綜合征，VIP瘤和胰高血糖素綜合征）●

這類藥物用于無功能性腫瘤仍有爭議，但PROMID研究提示，生長抑素 類似物對功能性和無功能性腫瘤均有抗增殖效應●

對生長抑素類似物和α-干擾素其中一個藥物耐藥的患者，應用生長抑 素類似物聯(lián)合α-干擾素依然有效，α-干擾素可以上調(diào)生長抑素2型受 體的數(shù)量。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7生物治療第24頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六PROMID研究：長效奧曲肽VS安慰劑評價奧曲肽LAR的抗腫瘤作用隨機、雙盲、前瞻、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗2001-2008年，在德國18個研究中心開展計劃入組162例患者，有85例接受了治療(n=42奧曲肽LAR;n=43placebo）第25頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六PROMID研究：長效奧曲肽vs.安慰劑

主要終點?至疾病進展時間次要終點?總生存期

?癥狀控制率

?生化指標緩解率

?生活質量

?不良事件RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663.OctreotideLAR

30mg(n=42)every28daysPlacebo(n=43) every28days無法手術治愈的分化良好的轉移性中腸NETs(n=85). IIIB期第26頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六PROMID研究：主要終點（至疾病進展時間）061218243036424854606672780.21.00.80.60.4––Placebo,(n=43)––OctreotideLAR(n=42)HR=0.34P=0.000072Median:

6.0 months0

Median:14.3months

Timesincerandomallocation(months)HR=HazardRatio RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663.第27頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六06121824303642485460667278PROMID研究：次要終點（總生存期）

1.0 0.8 0.6

––Placebo––OctreotideLAR HR=0.81

P=0.770.40.2 0

Timesincerandomallocation(months) RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663.Patients(proportion)第28頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六PROMID研究:TTP預測因素

符合下列情況的患治療效果佳肝臟腫瘤負荷﹤10%(p﹤0.0009)

奧曲肽LAR與安慰劑相比是否獲益與以下因素無關

NETs是否具有功能

CgA是否升高推薦長效奧曲肽用于初治的肝臟腫瘤負荷較低的分化良好的轉移性中腸來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者第29頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六NEN的靶向治療抗血管生成治療舒尼替尼貝伐單抗索拉非尼Pazopanib抗PI3K-AKT-mTOR信號轉導通路替西羅莫司依維莫司第30頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的歷程舒尼替尼●

舒尼替尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點包括VEGFR-1,-2和-3,PDGFR-a和b,KIT,FLT3,CSF-1R和RET1,2非臨床研究●

在RIP1-Tag2胰腺島細胞癌轉基因小鼠模型中,舒尼替尼:–減低腫瘤負荷并提高生存3–

減少內(nèi)皮細胞群(抑制VEGFR)4–減少周細胞覆蓋(抑制PDGFR)4I期臨床試驗●

舒尼替尼治療實體瘤的I期臨床試驗中包括4例非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者,5誘導1例確認緩解和1例微效緩解/疾病穩(wěn)定II期臨床試驗●

一項開放性，多中心研究，舒尼替尼(50mg/天4/2)治療66例晚期胰腺NET6患者，產(chǎn)生16.7%PR,56.1%SD≥6月和中位TTP7.7月

1.PfizerInc.dataonfile.2.MendelDB,etal.ClinCancerRes.2003;9:327–37.3.PietrasK,HanahanD.JClinOncol.2005;23:939–52.4.YaoV,etal.EORTC-NCI-AACR,Prague,2007,Abstract78. 5.FaivreS,etal.JClinOncol.2006;24:25–35.6.KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26:3403–10.蘋果酸舒尼替尼在中國尚未批準用于治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第31頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六I期研究:舒尼替尼抗腫瘤活性●

計算機斷層掃描(CT)顯示，腹膜轉移的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者經(jīng)舒尼替尼治療后出現(xiàn)客觀緩解（持續(xù)21周）●

抗腫瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中進行進一步研究FaivreS,etal.JClinOncol.2006;24(1):25–35第32頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六II期研究:舒尼替尼治療晚期NEN●

目的–評價舒尼替尼治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和 非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即類癌）的安全性和療效●

試驗設計–開放性，雙隊列，平行設計

?每天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周–主要研究終點

?客觀緩解率(ORR)–如果緩解率≥15%，每個隊列的患者數(shù)由38例擴大到63例

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.第33頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六II期研究:至腫瘤進展時間類癌(n=41)中位TTP:10.2月95%CI:9.2to17.4胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=66)中位TTP:7.7月95%CI:6.5to12.5時間(月)

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.02468101214161820100 90 80 70 60 50 40 30 20 100第34頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六類癌(n=41)中位OS:25.3月95%CI:18.4toNA胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=66)中位OS尚未達到時間(月)

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.02468101214161820222426283032

II期研究:總生存期100 90 80 70 6050403020100第35頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六II期研究:結論●

舒尼替尼在晚期NET患者中有抗腫瘤活性●

在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的ORR(16.7%)高于類癌患者(2.4%)●

最常見的治療相關性毒性為全身性的（疲勞和食欲減退）或胃腸道的（腹瀉和惡心）●

基于上述發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼進行3期隨機方案研究KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.第36頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六Ⅲ期研究：舒尼替尼治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性第37頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六隨機化入組標準?分化良好的惡性神經(jīng)內(nèi) 分泌腫瘤(CDD)*III期研究:隨機，雙盲研究設計

A組

舒尼替尼37.5mg/天口服,持續(xù)用藥1:1主要研究終點:PFSRaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.

?在過去12個月中疾病進 展

?不適合根治性治療

地域分層均衡

?歐洲,亞洲,

美國/澳大利亞

N=340 (計劃)*最佳支持治療.允許應用生長抑素類似物既往舒尼替尼每日劑量:EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:4068–75GeorgeS,etal.EurJCancer2009;45:1959–68BarriosCH,etal.EurJCancerSuppl2009;7:429次要研究終點:OS,ORR,t至腫瘤緩解時間(TTR),緩解期,安全性,患者報告的結果B組安慰劑*

試驗關閉后(由于死亡、嚴重不良事件和

PFS的差異),患者可以開放性進入舒尼 替尼組治療 試驗NCT00443534或NCT00428220第38頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六基線腫瘤特征舒尼替尼

(n=86)

安慰劑(n=85)腫瘤功能性,n(%)*非功能性功能性 胃泌素瘤 胰高血糖素 胰島素瘤

VIP瘤 生長抑素瘤 其他 未確定42(49) 9(10) 3(3) 2(2) 0 1(1)10(12)19(22)44(52)10(12) 2(2) 2(2) 2(2) 0 5(6)20(24)Ki-67指數(shù)有Ki-67指數(shù)報告的患者,n(%)

≤2% >2–5% >5–10% >10%

36 7(19)16(44) 5(14) 8(22)

36 6(17)14(39)10(28) 6(17)*腫瘤的功能性由研究者報告RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.第39頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六患者比例無進展生存期(主要研究終點)1.00.80.60.40.2 0051015202586391940085287210Numberatrisk舒尼替尼安慰劑時間(月)舒尼替尼安慰劑中位PFS11.4月(95%CI7.4,19.8)5.5月(95%CI3.6,7.4)HR=0.42(95%CI0.26,0.66)P<0.001RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.第40頁，共46頁，2022年，5月20日，0點39分，星期六

總生存期*100 80 60 40200051015202586603816308561331230Numberatrisk舒尼替尼安慰劑時間(月)舒尼替尼安慰劑HR=0.41(95%