關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查要點(diǎn)的探討

6/6關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查要點(diǎn)的探討醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查原則受試者參加臨床試驗(yàn)過(guò)程中風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估是倫理審查的核心任務(wù)。在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過(guò)程中，受試者的獲益是指因使用試驗(yàn)醫(yī)療器械，產(chǎn)生的對(duì)于疾病的預(yù)防、診斷、治療的效果；受試者的風(fēng)險(xiǎn)是指因使用試驗(yàn)醫(yī)療器械，導(dǎo)致發(fā)生人體傷害或增加發(fā)生傷害的可能性。

倫理委員會(huì)在審查器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，主要從受試產(chǎn)品與試驗(yàn)操作兩方面予以關(guān)注和考慮。其中受試產(chǎn)品方面,倫理審查時(shí)主要考慮因素包括：第一，器械是否接觸或進(jìn)人人體；第二，非接觸人體的器械對(duì)醫(yī)療效果的影響；第三，接觸或進(jìn)入人體器械的使用時(shí)長(zhǎng)、接觸/進(jìn)入部位等。醫(yī)療器械的使用也非常依賴操作者的技術(shù)水平，因此在試驗(yàn)操作方面，倫理審查時(shí)考慮的主要因素包括：第一，醫(yī)療器械試驗(yàn)操作失控后可能造成的損傷程度；第二，醫(yī)療器械操作失控或即刻失敗后的處理措施；第三，實(shí)施操作的研究者資質(zhì)等。

醫(yī)療器械的倫理審查，需要具有專業(yè)技術(shù)能力與倫理評(píng)審經(jīng)驗(yàn)的倫理委員，對(duì)上述因素給予更多關(guān)注，這對(duì)受試者的保護(hù)至關(guān)重要。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查要點(diǎn)相比藥物臨床試驗(yàn)，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)具有獨(dú)特的特點(diǎn)，在倫理審查過(guò)程中，倫理委員評(píng)審需要考慮的因素也較為不同。北京安貞醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)在評(píng)審醫(yī)療器械時(shí)，主要從以下方面進(jìn)行考量：

1、可能涉及的弱勢(shì)群體2013年版《赫爾辛基宣言》中指出，“在尋求參與試驗(yàn)項(xiàng)目的知情同意時(shí)，如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系，或可能會(huì)被迫表示同意，醫(yī)生應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在這些情況下，必須由一個(gè)適當(dāng)?shù)挠匈Y格且完全獨(dú)立于這種關(guān)系之外的人來(lái)尋求知情同意。”在現(xiàn)實(shí)臨床試驗(yàn)過(guò)程中，較大部分參加醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的患者，自身病情狀況較為嚴(yán)重，在臨床醫(yī)療過(guò)程中，其對(duì)疾病的治療渴求較為強(qiáng)烈，對(duì)醫(yī)生的依賴程度較高。因此，在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的受試者入組過(guò)程中，有很大可能會(huì)出現(xiàn)弱勢(shì)群體。倫理委員會(huì)在試驗(yàn)進(jìn)度審查或現(xiàn)場(chǎng)訪視時(shí)，需考慮獲取知情同意的受試者與研究者之間依賴與被依賴的關(guān)系，以及這種依賴的心理對(duì)于受試者決定參加臨床試驗(yàn)的影響，或決定不參加臨床試驗(yàn)的顧慮，以避免因此產(chǎn)生的倫理問(wèn)題。

2、知情同意過(guò)程臨床試驗(yàn)的知情同意是一個(gè)過(guò)程，知情同意并不單指簽署知情同意書(shū)。人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）中規(guī)定：“在獲得知情同意書(shū)前，研究者或其指定的人員應(yīng)給予受試者足夠的時(shí)間和機(jī)會(huì)以詢問(wèn)有關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)情況并決定是否參加試驗(yàn)”。醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)，特別是心臟支架、導(dǎo)管類(lèi)的臨床試驗(yàn)，研究者經(jīng)常會(huì)在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者符合某一臨床試驗(yàn)的人組條件，此時(shí)會(huì)從等候的家屬處獲取知情同意，而處于局麻的受試者本人并非無(wú)行為能力或未成年人。上述情況主要存在以下問(wèn)題：第一，受試者沒(méi)有充足的時(shí)間獲取臨床試驗(yàn)的詳細(xì)信息，沒(méi)有充足的時(shí)間考慮與決定是否參加臨床試驗(yàn)；第二，受試者在手術(shù)期間與獲取知情的研究者之間存在依賴關(guān)系，其所處的地位轉(zhuǎn)變成為弱勢(shì)群體，從而存在受到精神脅迫而決定參加臨床試驗(yàn)的可能。因此，倫理委員會(huì)在臨床試驗(yàn)方案初次審查、試驗(yàn)進(jìn)展審查及現(xiàn)場(chǎng)訪視時(shí)，對(duì)于三類(lèi)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)知情同意過(guò)程應(yīng)更為關(guān)注，主要審查在臨床試驗(yàn)方案中是否有明確的知情同意過(guò)程要求的描述、研究者是否有相關(guān)的倫理學(xué)經(jīng)驗(yàn)與實(shí)施方案等。

3、研究者的資質(zhì)藥物臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)一般包括客觀檢查結(jié)果指標(biāo)、受試者主觀評(píng)價(jià)量表指標(biāo)等。而醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)除了以上指標(biāo)外，還有使用醫(yī)療器械進(jìn)行治療的即刻成功率，及研究者對(duì)醫(yī)療器械使用性能的主觀評(píng)價(jià)。此類(lèi)指標(biāo)一般均作為醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的重要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。因此，與藥物臨床試驗(yàn)不同，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)受研究者的專業(yè)技術(shù)能力水平影響較大。倫理委員會(huì)在進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查時(shí)，需更加嚴(yán)格的考慮研究者團(tuán)隊(duì)的資質(zhì)，明確要求臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)授權(quán)操作與評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的研究者的范圍。這樣才能使受試者的風(fēng)險(xiǎn)控制在預(yù)期的范圍內(nèi)，同時(shí)能夠保證獲得更加科學(xué)、準(zhǔn)確的試驗(yàn)結(jié)果。

4、試驗(yàn)暫停與終止藥物因其能夠在體內(nèi)代謝排泄，隨著時(shí)間的持續(xù)，體內(nèi)藥物的濃度、藥物的作用效果以及藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)會(huì)隨之下降。倫理委員會(huì)在評(píng)價(jià)藥物臨床試驗(yàn)暫停與終止時(shí)，會(huì)考慮其原形藥物及代謝產(chǎn)物半衰期的特點(diǎn)而決定采取相應(yīng)的措施。而醫(yī)療器械，尤其是植人體內(nèi)醫(yī)療器械（如冠脈支架），對(duì)人體的影響將持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間。因此，倫理委員會(huì)在評(píng)審醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的暫?；蚪K止的申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械的特點(diǎn)以及前期的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，評(píng)估器械對(duì)人體持續(xù)產(chǎn)生影響的時(shí)間，以確定試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)提出的對(duì)參加試驗(yàn)的受試者進(jìn)行安全性訪視的時(shí)間及頻率的方案是否滿足倫理要求。在完成足夠時(shí)長(zhǎng)的安全性訪視之前，倫理委員會(huì)可給予“需要進(jìn)一步采取保護(hù)受試者的措施”的評(píng)審意見(jiàn)。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查討論

2016年北京安貞醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)受理初審臨床試驗(yàn)48項(xiàng)，其中醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)35項(xiàng)（占比73%），召開(kāi)倫理委員會(huì)會(huì)議9次。倫理委員會(huì)保障在器械臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚩茖W(xué)、倫理的開(kāi)展方面積累了一些工作經(jīng)驗(yàn)，主要包括：第一，加強(qiáng)對(duì)于器械臨床試驗(yàn)方案科學(xué)性的審查。設(shè)計(jì)不科學(xué)的臨床試驗(yàn)得不出科學(xué)可信的試驗(yàn)結(jié)論，這本身對(duì)于參加未知安全性的臨床試驗(yàn)的受試者來(lái)說(shuō)就不符合倫理。北京安貞醫(yī)院倫理審查采用主審負(fù)責(zé)制，在倫理會(huì)議審查前，一位醫(yī)藥專業(yè)委員主審臨床試驗(yàn)方案，一位非醫(yī)藥專業(yè)委員主審知情同意。主審方案的委員專業(yè)應(yīng)與所審臨床試驗(yàn)學(xué)科專業(yè)相同。特殊情況下倫理委員會(huì)會(huì)邀請(qǐng)專業(yè)的獨(dú)立顧問(wèn)，對(duì)于方案的科學(xué)性予以審查，并在倫理會(huì)議中陳述審查結(jié)果。通過(guò)這樣的制度設(shè)計(jì)使倫理委員會(huì)能夠在臨床試驗(yàn)科學(xué)性上予以把關(guān)。第二，加強(qiáng)對(duì)于器械臨床試驗(yàn)倫理性的審查。臨床試驗(yàn)的倫理性審查是倫理審查的重中之重，北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)主要采取以下措施：1)安排非醫(yī)藥專業(yè)委員會(huì)在會(huì)前審查知情同意相關(guān)材料，保證能夠從非專業(yè)的角度對(duì)臨床試驗(yàn)整體有清晰的了解。2)要求臨床試驗(yàn)主要研究者或主要研究者助理參加倫理委員會(huì)進(jìn)行匯報(bào)，制定了倫理匯報(bào)的模板，研究者在匯報(bào)過(guò)程中需回答諸如在何時(shí)進(jìn)行知情同意、給予患者多久的時(shí)間思考、在何地進(jìn)行知情同意、是否能夠保證患者隱私、是否可能存在弱勢(shì)群體、有何應(yīng)急預(yù)案等問(wèn)題,這能夠使研究者增強(qiáng)受試者保護(hù)能力與意識(shí)，杜絕在麻醉后知情等不符合倫理的現(xiàn)象發(fā)生，也是倫理委員評(píng)判研究者資質(zhì)及試驗(yàn)可行性的重要因素。3)

根據(jù)器械臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)程度設(shè)置跟蹤審查時(shí)限，最多不超過(guò)1年。臨床試驗(yàn)在跟蹤審查期限到期前，需向倫理委員會(huì)提交試驗(yàn)運(yùn)行情況的報(bào)告，包括試驗(yàn)進(jìn)展情況、方案偏差情況、安全性情況、研究團(tuán)隊(duì)及研究文件的變更情況等，倫理委員會(huì)會(huì)根據(jù)遞交的報(bào)告決定試驗(yàn)是否可以繼續(xù)進(jìn)行。這樣可以使得倫理委員會(huì)能夠在試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中對(duì)試驗(yàn)的安全性有全面的持續(xù)性的掌握。然而，目前在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理評(píng)審過(guò)程中依舊面臨一些挑戰(zhàn)，主要包括：第一，臨床試驗(yàn)研究者的臨床試驗(yàn)倫理意識(shí)有待加強(qiáng)，倫理委員會(huì)應(yīng)通過(guò)資質(zhì)審查、培訓(xùn)教育、現(xiàn)場(chǎng)訪視等方法，監(jiān)督與督促研究者進(jìn)一步加深對(duì)于倫理原則概念的理解,并融入醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的操作過(guò)程中；第二，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)倫理指導(dǎo)原則有待進(jìn)一步細(xì)化