口香糖載藥系統(tǒng)的體外表征

8/8口香糖載藥系統(tǒng)的體外表征口香糖已有幾十年的歷史，但很少作為藥物遞送系統(tǒng)使用?？谙闾亲鳛樗幬镞f送系統(tǒng)應(yīng)用引起了制劑研發(fā)者的興趣。載藥口香糖（Medicatedchewinggums，MCG）可以裝載各種不同的API，這些API可以用于口腔的局部作用或通過口腔黏膜/胃腸道吸收后全身起效。歐洲藥典將MCG定義為“以口香糖為主要成分的固體單劑量制劑，主要是咀嚼而不是吞咽”。美國藥典和日本藥典強(qiáng)調(diào)了MCG作為藥物遞送系統(tǒng)的應(yīng)用。與其他口服固體制劑相比，MCG中API的釋放主要是由患者的咀嚼觸發(fā)的，并且有機(jī)會(huì)通過將MCG從口腔中取出來終止釋放。咀嚼過程主要是為藥物釋放提供新的釋放表面。與經(jīng)典的口服固體制劑不同，咀嚼是藥物從口香糖中持續(xù)釋放的先決條件。此外，生產(chǎn)工藝（熔融/擠出、直壓）不同于其他固體制劑的生產(chǎn)工藝。通過直壓生產(chǎn)的口香糖片劑，其成膠行為受載藥量的影響。此外需要明確區(qū)分口香糖、咀嚼片和咀嚼凝膠。與口香糖不同，咀嚼片是在咀嚼或壓碎后吞服，這也適用于咀嚼凝膠和咀嚼軟膠囊。MCG可用于裝載局部或全身起效的API。API從整個(gè)口腔黏膜的吸收，不僅直接進(jìn)入體循環(huán)，同時(shí)避免了首過效應(yīng)。藥物一旦從MCG中釋放出來，唾液就充當(dāng)口腔中的生物相關(guān)的溶出介質(zhì)。唾液主要由水（99.5%）、相對(duì)較小百分比的蛋白質(zhì)（作為表面活性劑或消化酶）以及鈉離子、氯化物和碳酸氫鹽組成。唾液組成和pH值以及分泌量是個(gè)體和個(gè)體間高變異的基礎(chǔ)，并且取決于多個(gè)因素，例如患者的健康狀況、年齡和性別，以及口香糖的適口性等。重點(diǎn)關(guān)注口腔的生理?xiàng)l件和體內(nèi)咀嚼行為，應(yīng)設(shè)計(jì)MCG的體外性質(zhì)檢測(cè)，以研究在可重復(fù)條件下口香糖中API的釋放。在歐洲藥典中收載了兩種用于MCG體外釋放測(cè)試的藥典設(shè)備，可用于質(zhì)量控制或產(chǎn)品開發(fā)。USP中未收載口香糖一般性章節(jié)，但收載了關(guān)于Nicotinepolacrilex口香糖專論。MCG的產(chǎn)品性質(zhì)檢測(cè)在USP的黏膜藥物性質(zhì)檢測(cè)的通則中有簡(jiǎn)要提及，而對(duì)于其他信息（所用設(shè)備）并未提及，可以參考?xì)W洲藥典的相應(yīng)章節(jié)。此外日本藥典沒有涉及MCG放行檢測(cè)的其他信息。本文提供了關(guān)于MCG最先進(jìn)的檢測(cè)的信息，重點(diǎn)是影響體外和體內(nèi)釋放動(dòng)力學(xué)的因素，以及其相關(guān)性。

MCG的監(jiān)管要求

MCG的性質(zhì)檢測(cè)即“含藥口香糖的溶出測(cè)試”，雖然并沒有發(fā)生藥品的溶解。由于遞送系統(tǒng)保持不變并釋放了藥物，本文將使用“釋放測(cè)試”來描述MCG的性質(zhì)檢測(cè)。MCG質(zhì)量檢測(cè)通常與口服固體制劑的監(jiān)管要求有關(guān)由于MCG需要在體溫下的水環(huán)境中被機(jī)械力激活來釋放藥物，因此檢測(cè)設(shè)備需要模擬咀嚼過程。在ICH協(xié)調(diào)范圍內(nèi)，歐洲藥典介紹了兩種不同裝置（閉環(huán)系統(tǒng)）（圖1）。裝置A，歐洲藥典描述：有一個(gè)不透明的金屬室、兩個(gè)模擬咀嚼的水平振動(dòng)活塞，用于模擬咀嚼和一個(gè)垂直活塞，用于釋放期間將口香糖制劑固定在原位。如歐洲藥典所述，裝置B由一個(gè)雙壁玻璃室組成，包含一個(gè)垂直振動(dòng)活塞和一個(gè)帶有可拆卸咀嚼口的固定旋轉(zhuǎn)活塞。每次運(yùn)行后，裝置B的鉗口都需要變化，并對(duì)其厚度和表面粗糙度進(jìn)行鑒定，以確保結(jié)果的重現(xiàn)性。歐洲藥典建議這兩種裝置在37℃±0.5℃下介質(zhì)體積為20ml（pH6.0磷酸鹽緩沖液）。此外，根據(jù)裝置B的生產(chǎn)商信息，可以將體積增加的70ml，但不確定裝置A是否可以增加介質(zhì)體積。與裝置A不同，裝置B以緊湊的模塊化設(shè)計(jì)在市場(chǎng)上銷售。MCG的釋放取6份樣品，咀嚼頻率為60次/min。建議進(jìn)行多點(diǎn)釋放測(cè)試或確定口香糖中剩余的API含量，以獲得藥物釋放曲線，以API的釋放百分比表示。

MCG的體外性質(zhì)測(cè)定影響藥物釋放的生理因素

咀嚼過程是復(fù)雜的生理機(jī)制，包括體內(nèi)MCG釋放API的主要部分，因此必須模擬預(yù)測(cè)體外測(cè)定。在咀嚼之前，給予的口香糖是固體，并且在加入到介質(zhì)中時(shí)幾乎沒有任何釋放。在通過咀嚼形成口香糖團(tuán)塊后，MCG被激活并在咀嚼作用下釋放藥物。機(jī)械力、溫度、潤(rùn)濕性和水滲透率是影響制劑從固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍虘B(tài)的因素。通過牙齒揉捏口香糖，由于活化口香糖的可塑性和每次咀嚼期間施加的機(jī)械力，產(chǎn)生了新的藥物釋放表面。咀嚼頻率是決定最大釋放所需時(shí)間的關(guān)鍵參數(shù)，而API的總釋放量取決于咀嚼次數(shù)。唾液作為體內(nèi)溶出介質(zhì)，根據(jù)流速（唾液生成量）和組成分為刺激唾液和非刺激唾液。研究表明，未非刺激唾液pH范圍為6.1~7.7。與非刺激唾液相比，刺激唾液的磷酸鹽、蛋白質(zhì)，特別是碳酸氫鹽緩沖體系的濃度增加，這些緩沖體系引起更高的pH值。如Gitting等人檢測(cè)了非刺激唾液和刺激唾液，發(fā)現(xiàn)非刺激唾液的pH值為6.5~7.3，刺激唾液的pH值為7.0~7.7，因此溶出介質(zhì)也應(yīng)進(jìn)行分類，以反映口腔中的生理情況。體內(nèi)唾液的緩沖能力也表現(xiàn)出較高的個(gè)體間差異，并且與pH值相似，刺激唾液的緩沖能力更高。發(fā)現(xiàn)人類非刺激唾液和刺激唾液流速在0.05-3.45ml/min范圍內(nèi)。高變異唾液流是由于唾液刺激受機(jī)械力、味覺、視覺和嗅覺的影響。所以口感和味道是患者依從性的重要參數(shù)，因此口感和味道也是釋放的重要參數(shù)，因?yàn)榭诟泻臀兜罆?huì)影響唾液流速，這取決于所加入的矯味劑或甜味劑。咀嚼頻率也是個(gè)體差異較大的參數(shù)，然而用不同的咀嚼頻率的MCG顯示唾液流速并沒有變化。

影響藥物釋放的體外測(cè)試裝置參數(shù)

體外檢測(cè)設(shè)備的參數(shù)-咀嚼頻率、鉗口扭轉(zhuǎn)角度和鉗口距離-通?？梢栽?7℃±0.5℃條件下進(jìn)行參數(shù)調(diào)整。Gajendran等人給出了釋放裝置參數(shù)的一般建議。原則上，當(dāng)咀嚼頻率從40次/min增加到60次/min時(shí)，藥物釋放更快。藥物釋放量是咀嚼次數(shù)的函數(shù)。對(duì)于下頜距離，隨著兩個(gè)裝置的距離按照以下順序減小，藥物釋放量更高。裝置A：0.7<0.5<0.3mm；裝置B：1.8<1.6<1.4mm（圖2）。裝置B由于上活塞的旋轉(zhuǎn)速度有限，不能使用高咀嚼頻率和高扭轉(zhuǎn)角。

對(duì)于MCG體外釋放方法的開發(fā)和驗(yàn)證，USP通則<1092>中描述的用于固體口服劑型的相同程序可以應(yīng)用于緩釋制劑。Marques等人提供了有關(guān)模擬唾液作為生物相關(guān)介質(zhì)的組成和特性的更多信息。這兩種藥典裝置已納入一項(xiàng)合作研究，在六個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)三種不同的尼古丁口香糖釋放藥物的準(zhǔn)確度。發(fā)現(xiàn)沒有普遍偏好一種設(shè)備，并且這些裝置沒有為特定的產(chǎn)品提供類似的結(jié)果。Gajendran等人比較了兩種裝置并得出結(jié)論：對(duì)于選定的藥品，使用裝置A時(shí)，在不同測(cè)試條件先不會(huì)產(chǎn)生有區(qū)分力的釋放曲線；對(duì)于裝置B，在所有情況下，不同的設(shè)定參數(shù)都可以反映在釋放曲線上。

處方和生產(chǎn)對(duì)藥物釋放的影響

口香糖膠基作為MCG的主要成分，是一種疏水性聚合物的復(fù)雜混合物，主要負(fù)責(zé)活化狀態(tài)下口香糖的獨(dú)特性能。生產(chǎn)工藝不同，API從MCG中的釋放動(dòng)力學(xué)可能會(huì)發(fā)生變化。此外，發(fā)現(xiàn)輔料對(duì)MCG產(chǎn)生影響，尤其是芳香族化合物，因?yàn)榉枷阕寤衔镌诨颊咭缽男苑矫嬉舶l(fā)揮著作用。此外，由于在水性介質(zhì)中的溶解度和疏水性化合物與口香糖基質(zhì)相互作用，親水性化合物從口香糖中釋放的API增加，而疏水性藥物則減少。對(duì)于口崩片、混懸劑和凝膠，已經(jīng)定義了遞送系統(tǒng)內(nèi)顆粒的粒徑以確保令人愉悅的口感。對(duì)于口香糖載藥系統(tǒng)，文獻(xiàn)僅報(bào)道了糖果產(chǎn)品中蔗糖顆粒的數(shù)據(jù)，優(yōu)選粒徑小于74μm的粒徑。因此，對(duì)于每種口香糖處方，必須單獨(dú)確定所容許的顆粒粒徑。

IVIVC（體內(nèi)外相關(guān)性）

USP將體外-體內(nèi)相關(guān)性（IVIVC）定義為“在生物學(xué)特性或源自劑型產(chǎn)生的血藥濃度的參數(shù)與同一劑型的物理化學(xué)特性或特征之間建立的合理的關(guān)系”。FDA將IVIVC定義為“描述緩釋劑型的體外特性（通常是藥物溶出或釋放的速率或程度）與相關(guān)的體內(nèi)反應(yīng)之間關(guān)系的預(yù)測(cè)數(shù)學(xué)模型，例如血藥濃度和藥物吸收量”。在監(jiān)管環(huán)境中，根據(jù)數(shù)據(jù)縮減的程度定義了三個(gè)級(jí)別的相關(guān)性。A級(jí)是優(yōu)越的，使用完整的體外和體內(nèi)分析數(shù)據(jù)。無需使用口服給藥后血藥濃度曲線的釋放曲線的一般去卷積方法即可建立MCG的API釋放的A級(jí)相關(guān)性（圖3）。與崩解型口服制劑相比，口服制劑用藥后不再可接觸并在人體內(nèi)分解，MCG可以在規(guī)定的時(shí)間間隔后從口腔中取出。之后，可以確定MCG中剩余的API含量，從而可以計(jì)算出API的釋放量。有了這些體內(nèi)信息，可以開發(fā)可預(yù)測(cè)的體外測(cè)試，即使釋放的藥量沒有提供任何關(guān)于人體吸收的信息。使用這種方法，發(fā)現(xiàn)與反卷積方法相比，口香糖中尼古丁釋放的IVIVC更具有預(yù)測(cè)性和準(zhǔn)確性。然而，咀嚼頻率是藥物釋放的關(guān)鍵參數(shù)，需在研究設(shè)計(jì)中設(shè)定咀嚼頻率，并應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

結(jié)論與展望

歐洲藥典描述了兩種用于MCG性質(zhì)測(cè)定的藥典裝置，但USP并未收載