構(gòu)建基于特許藥械政策的真實世界數(shù)據(jù)研究模式

12/12構(gòu)建基于特許藥械政策的真實世界數(shù)據(jù)研究模式摘要

Abstract

基于特許藥械政策支持，截至2021年10月，海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)特許藥械真實世界數(shù)據(jù)研究已開展第2批真實世界臨床數(shù)據(jù)研究試點工作。期間基于博鰲樂城真實世界數(shù)據(jù)的特許創(chuàng)新醫(yī)療器械“青光眼引流管”獲得了國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，表明真實世界數(shù)據(jù)可以作為藥品獲批的有效科學(xué)依據(jù)，被認(rèn)為具有重大的改革創(chuàng)新意義。本研究團(tuán)隊在前期方法學(xué)理論研究和特許藥械真實世界臨床評價實踐的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)外真實世界數(shù)據(jù)研究最新的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)規(guī)范，探討博鰲樂城特許藥械真實世界數(shù)據(jù)研究的模式、設(shè)計和數(shù)據(jù)庫構(gòu)建，以期為監(jiān)管部門、申辦方和相關(guān)學(xué)者在博鰲樂城開展特許藥械真實世界數(shù)據(jù)研究提供參考。AsofOctober2021,withthesupportofspecialdrugpolicies,real-worldstudiesconductedinBoaoLechengInternationalMedicalTourismPilotZoneinHainanhasdeliveredtwopilotprogramsonreal-worldclinicaldata.Basedonreal-worlddataobtainedfromBoaoLecheng’smedicalinstitution,themarketingapplicationoftheXENGlaucomaTreatmentSystemhasbeenapprovedbytheNationalMedicalProductsAdministration,indicatingthatreal-worlddatacanbeusedasaneffectivescientificbasisfordrugapproval,whichisconsideredaninnovativeregulatoryreform.Basedonourpreliminarymethodologicalresearchandthereal-worldclinicalevaluationofspecialdrugsandmedicaldevicesconductedinBoaoLecheng,aswellasthelatesttechnicalguidelinesandspecificationsonreal-worldstudyissuedbyregulatoryauthoritiesfromChinaandaboard,thisstudyanalyzesandsummarizestheresearchpattern,designanddatabaseconstructionforthereal-worldstudyofspecialdrugsandmedicaldevicesinBoaoLecheng.Itisexpectedtoprovideinformationforregulatoryauthorities,sponsorsandrelevantscholarstoconductreal-worldstudyofspecialdrugsandmedicaldevicesinBoaoLecheng.

關(guān)鍵詞Keywords博鰲樂城；特許藥械；真實世界數(shù)據(jù)；研究模式；數(shù)據(jù)庫BoaoLecheng;specialdrugsandmedicaldevices;real-worlddata;researchpattern;database

基金項目

四川省青年科技創(chuàng)新研究團(tuán)隊（2020JDTD0015）；四川大學(xué)華西醫(yī)院學(xué)科卓越發(fā)展1·3·5工程項目（ZYYC08003）；美國中華醫(yī)學(xué)基金會項目(CMB19-324)

近年來，國內(nèi)外監(jiān)管部門大力支持真實世界證據(jù)（real-worldevidence，RWE）在藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的應(yīng)用與發(fā)展。2019年4月，為推動監(jiān)管理念和機(jī)制創(chuàng)新，國家藥監(jiān)局啟動中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃[1]，并確定了首批9個重點研究項目，其中2項涉及RWE。2020年，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》[2]和《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[3]等系列真實世界數(shù)據(jù)（real-worlddata，RWD）相關(guān)指導(dǎo)原則，標(biāo)志著我國藥物臨床研發(fā)與評價進(jìn)入了一個新的發(fā)展階段。

海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡稱“博鰲樂城”）是目前全國唯一的臨床RWD應(yīng)用試點研究區(qū)域。在特許藥械政策的支持下，博鰲樂城被賦予特許醫(yī)療、特許經(jīng)營、特許研究及特許國際交流等優(yōu)惠政策,允許一些在國外已經(jīng)上市、國內(nèi)尚未注冊的臨床急需創(chuàng)新藥械產(chǎn)品在博鰲樂城先行區(qū)使用。此外，博鰲樂城還擁有國際最新醫(yī)療產(chǎn)品在中國人群的獨有RWD，這不僅為我國開展基于RWD的特許藥械審評審批實踐研究提供了珍貴的數(shù)據(jù)資源，而且為提高全球創(chuàng)新藥械產(chǎn)品在我國的可及性提供了新的途徑和方案，其研究成果將助力我國藥械監(jiān)管科學(xué)創(chuàng)新。2020年3月，基于博鰲樂城RWD“青光眼引流管”獲批上市，成為我國首個使用境內(nèi)RWD獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品，表明真實世界數(shù)據(jù)可以作為藥品獲批的有效科學(xué)依據(jù)，被認(rèn)為具有重大的改革創(chuàng)新意義。

本文基于前期理論方法學(xué)研究和博鰲樂城特許藥械RWD項目實踐，總結(jié)了特許藥械政策下RWD的研究模式體系、研究設(shè)計和數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建，通過具體實證案例，對博鰲樂城特許藥械RWD研究的關(guān)鍵設(shè)計考慮進(jìn)行了分析，以期為監(jiān)管部門、申辦方和相關(guān)學(xué)者在博鰲樂城開展特許藥械RWD研究提供參考。

1特許藥械政策下RWD研究的特點

2019年6月，國家藥監(jiān)局與海南省人民政府聯(lián)合啟動了海南臨床RWD應(yīng)用試點工作[4]。2019年9月，四部門聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于支持建設(shè)博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實施方案》[5]，允許博鰲樂城特許藥械通過真實世界臨床數(shù)據(jù)的應(yīng)用研究，把在先行區(qū)試用藥品和器械過程中積累的符合要求的臨床數(shù)據(jù)作為在中國申請注冊的依據(jù)。2021年4月，《國家發(fā)展改革委商務(wù)部關(guān)于支持海南自由貿(mào)易港建設(shè)放寬市場準(zhǔn)入若干特別措施的意見》[6]發(fā)布，進(jìn)一步創(chuàng)新海南醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域市場準(zhǔn)入方式，對博鰲樂城特許藥械RWD研究項目的開展起到了巨大的推動作用。

與傳統(tǒng)RWD研究相比，博鰲樂城特許藥械RWD研究具有以下特點[7]：①唯一性：相較于國內(nèi)其他地區(qū)，博鰲樂城允許一些國內(nèi)未上市而國外已上市的創(chuàng)新藥械在先行區(qū)使用，使得博鰲樂城具有特許創(chuàng)新藥械的獨有性和特許醫(yī)療干預(yù)實施地點的唯一性。②廣泛性：全國各地患者由居住地醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床專家推薦到博鰲樂城的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受特許藥械治療，出院后回居住地醫(yī)院進(jìn)行復(fù)查和隨訪，患者來源具有廣泛性，也反映了特許藥械RWD的多樣性。③多元性：通過RWD研究，特許藥械不僅具有中國人群的RWE，而且已積累國外隨機(jī)對照臨床試驗證據(jù)和RWE，同時部分特許藥械已在國內(nèi)開展隨機(jī)對照臨床試驗，顯示出特許藥械證據(jù)來源的多元性。

2基于特許藥械政策RWD研究的一般模式

經(jīng)過初步探索與實踐，博鰲樂城特許藥械RWD研究的總體流程大致可以分為6個步驟（圖1）：①根據(jù)研究目標(biāo)或需求，制定研究問題：包括人群、干預(yù)/暴露、對照、結(jié)局、觀察時間等要素[8]。②建立多學(xué)科交叉團(tuán)隊：應(yīng)至少包括臨床專家、RWD研究專家、數(shù)據(jù)收集、獲取團(tuán)隊[9]。③評估數(shù)據(jù)資源及質(zhì)量：特許藥械的RWD質(zhì)量應(yīng)符合監(jiān)管所需條件，應(yīng)對特許藥械RWD進(jìn)行準(zhǔn)確性、適用性、完整性等評價[10]。④構(gòu)建研究方案并獲得倫理支持：構(gòu)建的研究方案需滿足監(jiān)管審評要求，需要考慮研究設(shè)計、數(shù)據(jù)庫類型、數(shù)據(jù)采集方式、統(tǒng)計學(xué)分析等[11-12]。⑤構(gòu)建研究型數(shù)據(jù)庫：根據(jù)研究目的和研究模式，構(gòu)建適用于評價品種的研究型數(shù)據(jù)庫，通常可以通過搭建患者登記數(shù)據(jù)庫完成[13-15]。⑥統(tǒng)計分析：所有研究均需提前制定統(tǒng)計分析計劃，應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)統(tǒng)計分析計劃內(nèi)容對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析[16]。

目前，通過特許藥械的遴選，博鰲樂城特許藥械RWD研究采用分批試點的形式，某些特許藥械產(chǎn)品在進(jìn)行RWD研究前已在博鰲樂城醫(yī)療機(jī)構(gòu)落地使用，積累了部分?jǐn)?shù)據(jù)。根據(jù)特許藥械RWD的數(shù)量和質(zhì)量，基于數(shù)據(jù)收集的形式，博鰲樂城RWD研究通常采用3種模式，包括前瞻性研究、回顧性研究、雙向性研究（圖2）[17]。在研究開始時，若使用特許藥械的患者數(shù)量和質(zhì)量滿足臨床評價要求，采用回顧性研究模式；若僅有部分?jǐn)?shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量滿足臨床評價要求，需前瞻性收集部分患者數(shù)據(jù)，采用雙向性研究模式[18-19]；若未有患者使用該特許藥械，或者數(shù)據(jù)質(zhì)量不能滿足臨床評價要求，需前瞻性收集所有患者用于臨床評價，采用前瞻性研究模式。

3特許藥械RWD研究的關(guān)鍵設(shè)計考慮

總體而言，RWD研究的設(shè)計主要包括實效性臨床試驗和觀察性研究[11，20]。但相較于傳統(tǒng)的RWD研究，博鰲樂城特許藥械RWD研究設(shè)計類型存在多樣性。一方面在于特許藥械RWD來源的多樣性，如包括患者在居住地醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診和隨訪的數(shù)據(jù)、博鰲樂城特許藥械真實臨床干預(yù)數(shù)據(jù)、國外既有的RWD等。另一方面基于特許藥械上市申請對證據(jù)的需求，博鰲樂城特許藥械已在國外開展相關(guān)的臨床研究，包括隨機(jī)對照臨床試驗和（或）RWD研究。此外，在特許藥械用于上市申請時，還應(yīng)考慮既有研究證據(jù)的質(zhì)量。

參考國內(nèi)外監(jiān)管部門發(fā)布的RWD研究指導(dǎo)原則或規(guī)范，結(jié)合博鰲樂城特許診療政策和團(tuán)隊前期研究經(jīng)驗，博鰲樂城RWD研究的設(shè)計包括單組目標(biāo)值的實效性試驗或觀察性研究、設(shè)立平行對照或歷史對照的觀察性研究、基于外對照的實效性臨床試驗、實效性臨床試驗等[7]。

4綜合研究型數(shù)據(jù)庫構(gòu)建

常規(guī)RWD采集模式中，基于既有健康醫(yī)療數(shù)據(jù)的綜合研究型數(shù)據(jù)庫[15]和單一研究型注冊登記數(shù)據(jù)庫[13]應(yīng)用更為廣泛。博鰲樂城特許藥械RWD采集，因患者“一地就醫(yī)，異地隨訪”的特殊診療模式，以及數(shù)據(jù)載體的復(fù)雜多元化，僅依靠回顧性數(shù)據(jù)（如電子病歷數(shù)據(jù)）往往無法滿足實際研究需求，需在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)庫框架下整合既有健康醫(yī)療數(shù)據(jù)與主動收集數(shù)據(jù)，達(dá)到RWD與博鰲樂城特殊診療環(huán)境的深度融合[21]。

博鰲樂城特許藥械綜合研究型數(shù)據(jù)庫構(gòu)建流程如下：①數(shù)據(jù)收集方案：明確該數(shù)據(jù)庫所需包含的完整變量信息，明確數(shù)據(jù)庫所需橫向鏈接的數(shù)據(jù)來源，明確“回顧性+前瞻性”的數(shù)據(jù)采集方式。②數(shù)據(jù)治理：對既有健康醫(yī)療數(shù)據(jù)通過人工提取和（或）自然語言處理等信息技術(shù)進(jìn)行變量篩選提取、質(zhì)量控制及多源數(shù)據(jù)庫鏈接等數(shù)據(jù)治理處理。③數(shù)據(jù)管理：根據(jù)既有數(shù)據(jù)資源評估結(jié)果進(jìn)行患者招募隨訪和關(guān)鍵缺失變量的前瞻性采集補(bǔ)充等數(shù)據(jù)管理處理。④數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化：遵循臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CDISC）、《監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典》（MedDRA）以及數(shù)據(jù)完整性標(biāo)準(zhǔn)(ALCOA+CCEA原則）等數(shù)據(jù)管理/治理標(biāo)準(zhǔn)，提高綜合研究型數(shù)據(jù)庫的規(guī)范性和可讀性，形成標(biāo)準(zhǔn)RWD，同時應(yīng)重點兼顧治理后數(shù)據(jù)與前瞻性主動收集數(shù)據(jù)的內(nèi)部一致性[22]。

5博鰲樂城研究案例

特許醫(yī)療器械RWD研究：“青光眼引流管”的注冊上市是博鰲樂城開展特許藥械RWD應(yīng)用試點工作的重要成果。青光眼引流管是用于降低眼壓，同時達(dá)到減少用藥的目的，該產(chǎn)品于2019年5月在博鰲樂城完成首例手術(shù)，2019年8月提交真實世界數(shù)據(jù)收集方案和產(chǎn)品優(yōu)勢介紹等資料進(jìn)入第1批真實世界數(shù)據(jù)研究試點遴選。2019年12月，該研究組織了臨床專家、RWD研究專家、數(shù)據(jù)管理/治理團(tuán)隊與海南省藥監(jiān)局的項目討論會，以保障研究方案和實施過程符合監(jiān)管的要求。通過分析該研究，從框架和體系的角度分析發(fā)現(xiàn)有以下幾個特點：①建立多學(xué)科研究團(tuán)隊：在研究開始，組建了一支由臨床專家、RWD研究專家、數(shù)據(jù)管理/治理團(tuán)隊等構(gòu)成的多學(xué)科交叉團(tuán)隊，其中臨床專家來自溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院，對研究所涉及的臨床研究指標(biāo)和患者納入排除標(biāo)準(zhǔn)給予了建議；RWD研究專家來自四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心孫鑫教授研究團(tuán)隊，對研究方案的整體框架、研究設(shè)計、數(shù)據(jù)庫構(gòu)建和統(tǒng)計分析給予了具體的技術(shù)指導(dǎo)。②創(chuàng)新研究設(shè)計模式：在研究開始時，青光眼引流管已經(jīng)在博鰲樂城先行先試，已有部分患者存在臨床診療數(shù)據(jù)。經(jīng)過評價，已有的5例患者數(shù)據(jù)質(zhì)量符合臨床研究要求，最終采用了雙向性的觀察性研究設(shè)計。③構(gòu)建患者登記數(shù)據(jù)庫：為充分利用患者居住地就診數(shù)據(jù)、博鰲樂城醫(yī)療機(jī)構(gòu)干預(yù)數(shù)據(jù)、居住地隨訪數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)資源，構(gòu)建了電子患者登記數(shù)據(jù)庫。由于眼科疾病通常發(fā)生于雙眼，而眼科疾病真實世界數(shù)據(jù)研究有效性評價需要考慮同一患者的相關(guān)性，需要確定一只眼睛作為研究眼，研究眼的確定需與臨床專家討論統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，即在數(shù)據(jù)收集的時候就分為研究眼和對側(cè)眼收集數(shù)據(jù)。④整合博鰲樂城特許藥械RWD研究證據(jù)和國外已有臨床研究證據(jù)：青光眼引流管的既有臨床評價證據(jù)主要包括美國P13-003隨機(jī)對照臨床試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）證據(jù)和2篇文獻(xiàn)報道包含的中國患者數(shù)據(jù)[23-24]。文獻(xiàn)報告了國外已有臨床研究證據(jù)人群的相關(guān)情況，采用貝葉斯薈萃分析[25]，整合國外RCT證據(jù)和2篇文獻(xiàn)證據(jù)，對博鰲樂城真實世界研究數(shù)據(jù)進(jìn)行縱向建模分析[26]。

6小結(jié)

基于特許政策支持，博鰲樂城在我國藥械RWD研究中具有不可替代的地位與優(yōu)勢，也面臨著機(jī)遇與挑戰(zhàn)：①博鰲樂城特許藥械RWD研究的順利開展，依托于多學(xué)科專家的通力合作。②博鰲樂城特許藥械的數(shù)據(jù)來源廣泛且證據(jù)產(chǎn)生多元，增加了研究模式、數(shù)據(jù)庫構(gòu)建和研究設(shè)計的多樣性。③特許藥械上市前，臨床評價證據(jù)已包括國外既有臨床評價證據(jù)和博鰲樂城RWD的研究證據(jù)