21.胰島素及其他降血糖藥幻燈片

胰島素及其他降血糖藥概

述

糖尿病(Diabetesmellitus,DM)

是由于胰島素分泌絕對缺乏或/和相對缺乏（包括B細(xì)胞衰變和胰島素抵抗)，胰島素的生物效應(yīng)降低(胰島素抵抗，胰島素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，特別以糖代謝紊亂為特征的代謝性內(nèi)分泌疾病。并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染、結(jié)核及動脈粥樣硬化等多種合并癥

病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)

癥狀是“三多一少”，即多飲、多尿、多食及消瘦。

臨床特征糖耐量降低，血糖過高，糖尿等糖尿病治療

藥物治療

腸道葡萄糖吸收抑制劑：α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素替代品：外源性胰島素胰島素促分泌劑：磺酰脲類和格列奈類胰島素增敏劑：噻唑烷酮類和雙胍類

飲食療法

體育鍛煉

其他：GLP-1激動劑和胰淀粉樣多肽類似物第一節(jié)胰島素（insulin)

1921年Banting與Best首次分離出胰島素；1923年與Macloed合作獲Nobel醫(yī)學(xué)獎.

1955年Sanger發(fā)現(xiàn)了胰島素的一級結(jié)構(gòu)而又一次獲得了諾貝爾化學(xué)獎。1965年我國科學(xué)家首次合成了具有生物活性的結(jié)晶牛胰島素1969年Hodgkins利用X-射線衍射測定了胰島素的三維立體結(jié)構(gòu)再一次獲得了諾貝爾化學(xué)獎。胰島素的發(fā)現(xiàn)與合成

（藥用胰島素的來源1965年鈕經(jīng)義、鄒承魯、季愛雪和汪猷等首先合成牛胰島素豬或牛胰腺中提取人工合成基因重組獲人胰島素將豬胰島素B鏈30位丙氨酸以蘇氨酸替代獲人胰島素吸收：口服無效，注射給藥。皮下注射吸收快

常以前臂外側(cè)或腹壁行皮下注射分布：與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)1-10%，游離型多，可較多分布于全身。代謝：主要在肝腎中滅活，普通胰島素t1/2約10min、作用維持6～8h。延長胰島素作用時(shí)間，制成中、長效制劑。-用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)7.3,加入微量鋅使制劑穩(wěn)定-中、長效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射體內(nèi)過程分類藥物注射作用時(shí)間（小時(shí)）給藥時(shí)間途徑開始高峰維持短效正規(guī)胰島素靜脈立即0.52急救（RI）皮下0.5-12-36-8早餐或晚餐前1h，1-2次/日中效低精蛋白鋅胰島素皮下2-48-1218-24（NPH）珠蛋白鋅胰島素皮下2-46-1012-18(GZI）長效精蛋白鋅胰島素皮下3-616-1824-36早或晚餐前1h,1次/日（PZI）胰島素制劑及其作用時(shí)間單組分胰島素(McI)高純度，可減少過敏反應(yīng)，脂肪萎縮等不良反應(yīng)速效胰島素胰島素類似物，賴脯素為Lilly公司優(yōu)泌樂(humulog)天冬胰島素為NovoNordisk公司的諾和銳混合胰島素中效和短效胰島素的混合物,如優(yōu)泌林和諾和靈餐前0.5h，3-4次/日藥理作用

對物質(zhì)代謝的影響,主要靶器官是肝臟，骨骼肌和脂肪等。糖代謝：胰島素能促進(jìn)全身組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制糖異生，使血糖降低。

食物→→氧化分解肝糖原→→糖原合成糖異生→→轉(zhuǎn)變成脂肪、氨基酸血糖80~120mg%糖原分解和糖異生↓

葡萄糖酵解和氧化↑葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)↑糖原合成↑糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹尽侨ヂ贰?/p>

→血糖來源↓血糖↓藥理作用

對物質(zhì)代謝的影響,主要靶器官是肝臟，骨骼肌和脂肪等。糖代謝：

血糖

脂肪代謝：促進(jìn)合成,抑制分解游離脂肪酸和酮體生成減少核酸、蛋白質(zhì)代謝：抑制分解、促進(jìn)合成鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活Na+-K+-ATP酶,促K+內(nèi)流,增高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。加快心率、加強(qiáng)心肌收縮、減少腎血流長時(shí)間作用：影響基因轉(zhuǎn)錄。臨床應(yīng)用I型糖尿病II型糖尿病:飲食控制或口服降血糖藥無效者。發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、分娩創(chuàng)傷等的各型糖尿病。細(xì)胞內(nèi)低K+者：防治心梗、心肌缺血等的心律失常不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：最重要和最常見的不良反應(yīng).胰島素-過量、未按時(shí)進(jìn)餐或運(yùn)動過多所致。

-血糖<3.5mmol/L，饑餓、出汗、心悸、頭痛，情緒不穩(wěn)

-及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖

-鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應(yīng)：異源蛋白和制劑不純所致局部反應(yīng)：脂肪萎縮，變換注射部位胰島素抵抗胰島素抵抗（又稱耐受性）急性抵抗性（acuteresistance）：常由于機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)所致。

-血中抗胰島素物質(zhì)

。

-pH↓→胰島素和胰島素受體親和力↓

。

-酮癥酸中毒妨礙葡萄糖的攝取和利用，胰島素作用銳減，需短時(shí)間增加胰島素劑量數(shù)百甚至數(shù)千單位。

-治療：消除誘因并在短時(shí)間內(nèi)增加Ins用量慢性抵抗性（chronicresistance）：

臨床上常指每日需用Ins200U以上，且無并發(fā)癥者

-受體前異常（抗體產(chǎn)生）：體內(nèi)產(chǎn)生了抗Ins抗體，其與Ins結(jié)合后，妨礙Ins向靶位轉(zhuǎn)運(yùn)。

可用免疫抑制劑或改用人胰島素

-受體數(shù)目減少：高Ins血癥、老年，肥胖，肢端肥大癥及尿毒癥時(shí)，靶細(xì)胞上的Ins受體數(shù)目減少；酸中毒時(shí)受體與Ins親和力下降。

-受體后失常：靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)以及某些酶系統(tǒng)失常。

-可換用其它動物Ins或改用高純度Ins，并適當(dāng)調(diào)整劑量。第二節(jié)口服降血糖藥磺酰脲類：格列齊特、格列吡嗪胰島素增敏藥：羅格列酮，皮格列酮雙胍類：二甲雙胍其他類：α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：瑞格列奈磺酰脲類

【體內(nèi)過程】吸收：在胃腸道吸收迅速完全分布：與血漿蛋白結(jié)合率高（90~99%）代謝：在肝臟氧化成羥基化合物排泄：代謝物由尿排出磺酰脲類

【藥理作用】降血糖作用：對正常人及胰島功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，嚴(yán)重的糖尿病人療效亦不佳。

-刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素

-增強(qiáng)胰島素作用：↓肝臟對胰島素的水解速度；增敏胰島對葡萄糖的刺激反應(yīng)；↑靶C對胰島素的敏感性；↑胰島素受體數(shù)目和親和力。

-降低血清糖原水平。抑制胰高血糖素分泌對水排泄的影響：氯磺丙脲促進(jìn)抗利尿激素分泌抗利尿作用用于尿崩癥。但可產(chǎn)生稀釋性低血鈉癥，對糖尿病人不利。對凝血功能的影響：格列齊特、格列波脲減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原合成、恢復(fù)纖溶活力。2型糖尿病

-用于胰島功能尚存且單用飲食控制無效者。

-用于Ins抵抗患者，可刺激內(nèi)源性Ins分泌，減少其用量

-能使Ins在脂肪組織的活性↑，體重↑，用于非肥胖者。尿崩癥：只用氯磺丙脲，0.125g～0.5g/d,可使病人尿量明顯減少?；酋ｋ孱?/p>

【臨床應(yīng)用】

消化道癥狀肝損，氯磺丙脲多見WBC、PLT減少及溶血性貧血持久性低血糖：氯磺丙脲多見，用藥期間注意監(jiān)測肝功能和血象

磺酰脲類

【不良反應(yīng)】羅格列酮(文迪雅)、吡格列酮曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮胰島素增敏劑噻唑烷酮類【藥理作用及機(jī)制】改善胰島素抵抗、降低高胰島素血癥和高血糖改善脂肪代謝紊亂對Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥的防治改善胰島B細(xì)胞功能【臨床應(yīng)用】

主要用于產(chǎn)生胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病較安全，低血糖發(fā)生率低嗜睡、肌肉骨骼疼痛、頭痛、消化道癥狀等曲格列酮有肝毒性【不良反應(yīng)】二甲雙胍（metformin,DMBG,甲福明,格華止,降糖片)苯乙雙胍（phenformn，DBI,苯乙福明,降糖靈)丁雙胍(buformin,國內(nèi)少用）。

減少葡萄糖的吸收，減少糖異生

促進(jìn)組織攝取葡萄糖

改善胰島素與受體結(jié)合，增強(qiáng)胰島素作用

拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰島素物質(zhì)的作用

抑制VitB12在腸道的吸收，亦可減輕體重【藥理作用及機(jī)制】對正常人幾乎無降血糖作用，對糖尿病人可降低血糖雙胍類【臨床應(yīng)用】

輕、中度Ⅱ型糖尿病，尤其胰島素耐受的肥胖者

與胰島素和/或磺酰脲類合用于中、重度患者，以減少胰島素用量【不良反應(yīng)】

乳酸型酸中毒，苯乙福明發(fā)生率高

食欲下降、惡心、腹部不適等胰島素、磺酰脲類和雙胍類的比較降血糖作用胰島素磺酰脲類雙胍類臨床應(yīng)用胰島功能尚存者有效有效有效正常人有效無明顯作用有效胰島功能喪失者有效無效有效時(shí)間、強(qiáng)度強(qiáng)較強(qiáng)較弱治療糖尿?、裥廷蛐推渌委熚纯刂普邞?yīng)激狀態(tài)者有急性/嚴(yán)重并發(fā)癥胰島功能尚存NIDDM經(jīng)飲食控制無效者（需Ins<40U/日）輕型，尤其肥胖者經(jīng)飲食控制無效其他極化液防心律失常氯磺丙脲治療尿崩癥阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇【藥理作用】↓小腸中α-葡萄糖苷酶的活性→淀粉分解為葡萄糖的速度↓

吸收↓,同時(shí)不↑Ins分泌,可降低病人餐后血糖【臨床應(yīng)用】1）輕II型在飲食治療基礎(chǔ)上加用；2）采用磺脲類治療，餐后高血糖控制不理想的II型者。3）胰島素治療而血糖波動大的I型者【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)其他類：α-葡萄糖苷酶抑制劑瑞格列奈（repaglinid