齊魯醫(yī)學(xué)甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展

甲狀腺相關(guān)性眼病臨床與基礎(chǔ)研究上海長征醫(yī)院石勇銓甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1實驗室與影像學(xué)檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!一種器官特異性自身免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病的20％近年來在我國有增高趨勢甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!單個核細(xì)胞、CDR-陽性淋巴細(xì)胞浸潤C(jī)D45RO陽性的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在浸潤TAO眼眶組織免疫組化甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!TAO發(fā)病機(jī)制細(xì)胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細(xì)胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途徑等，正向調(diào)控脂肪細(xì)胞分化增殖；危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復(fù)視增加3.1倍，療效顯著降低甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!細(xì)胞免疫途徑CawoodTJ.JClinEndocrinolMetab2007;92:59.EcksteinAK.JClinEndocrinolMetab2006;91:3464.眼眶后組織高表達(dá)TSHRT淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子成纖維細(xì)胞脂肪細(xì)胞識別浸潤眼眶球后軟組織炎癥糖胺聚糖球后眼外肌水腫球后脂肪浸潤分泌釋放刺激轉(zhuǎn)化TAO？？甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞TSHR表達(dá)升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常對照者TSHR表達(dá)水平標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)t值P值CAS評分0.4593.2580.035*TSHR表達(dá)水平與CAS評分正相關(guān)甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!啟動子信號通路STAT3IL2/IL6->STAT3->miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha->IL1R->NFKB->miR-143-|TSHRMycTGF-beta->SMAD2/3->E2F4/5-|Myc->miR-143-|TSHRSp1TGF-beta->SMAD2/3->p300/Sp1->miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF->RAS->PREB1-|miR-143-|TSHR注：->促進(jìn)，-|抑制。生物信息學(xué)分析國家自然基金面上項目（81170728）miR-143靶向調(diào)控TSHR基因促進(jìn)甲狀腺相關(guān)性眼病發(fā)病的機(jī)制研究甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進(jìn)型95%功能低下型TAO臨床分型甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!由于TAO嚴(yán)重程度不同，與其治療密切相關(guān)，常用TAO的嚴(yán)重程度及活動度來評價病情：眼病分級標(biāo)準(zhǔn)，即NOSPECS標(biāo)準(zhǔn)眼部病變的臨床活動性評分，即CAS評分復(fù)視的主觀評分標(biāo)準(zhǔn)甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!臨床活動性積分(Clinicalactivityscore,CAS)：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右上下運動感疼痛；3)眼瞼充血；4)眼結(jié)膜彌漫性充血；5)球結(jié)膜水腫；6)眼阜水腫；TAO臨床活動性評分7)眼瞼水腫；8)突眼度在1～3個月內(nèi)增加2mm或以上；9)1～3個月內(nèi)視敏度下降1行；10)1～3個月內(nèi)眼球運動在任何方向下降5?；蛞韵?。以上每點為1分。0～2為無活動；3～6為輕度活動；7～10為活動。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1實驗室與影像學(xué)檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!（二）影像學(xué)檢查：眼科A超：精確地測量眼肌的厚度眼科B超：形象和準(zhǔn)確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準(zhǔn)確地判斷病變的組織結(jié)構(gòu)眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變，評判眼病活動度核素掃描：99mTc-OctreotideSPECT眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度TAO輔助檢查甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!影像學(xué)檢查甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!TAO診斷

參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度≥20mm，雙眼球凸度相差＞2mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1診斷標(biāo)準(zhǔn)與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!糖皮質(zhì)激素治療

糖皮質(zhì)激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，是目前中重度活動期TAO的首選治療方法治療方案口服用藥：強(qiáng)的松60-100mg／d，3-6個月；靜脈注射：乙酸甲基強(qiáng)的松龍0．5-1．0g／d，每周3d，應(yīng)用3周(尤對嚴(yán)重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結(jié)膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg/周療效為63％～77％

，療程往往局限于3～6個月,推薦累積的激素用量不超過6g。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!生長抑素治療生長抑素可以阻斷IGF-1與其受體的結(jié)合并減少血漿中的生長激素從而抑制IGF-1的作用。奧曲肽(octreotide)和蘭瑞泰(lanreotide)，作用于SSTR2和SSTR5SOM230可與除SSTR4以外的各亞型SSTR作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費用高，臨床應(yīng)用較少體外實驗顯示SOM230比奧曲肽具有更強(qiáng)的對前脂肪細(xì)胞增殖及向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化的抑制作用。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!其他免疫抑制治療細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑：己酮可可堿(pentoxifylline，PTX)可以抑制人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DR的表達(dá)和TNF-α的轉(zhuǎn)錄，抑制成纖維細(xì)胞增生、前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞以及GAG的分泌。TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗(Infliximab)和可溶性TNF受體依那西普(Etanercept)目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!眼眶放射治療激素治療無效，同時伴有進(jìn)行性突眼、眼球運動障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對放射治療相對敏感?？梢詺麑Ψ派渚€敏感的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，對突眼或眼球活動受限以及復(fù)視效果較好。治療方案

累積劑量20Gy,每周1Gy,共20周眼眶放射治療與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用糖尿病視網(wǎng)膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌證甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!甲狀腺相關(guān)性眼病嚴(yán)重程度、治療療效及安全性的影響因素分析碩士研究生：梁翠指導(dǎo)老師：石勇銓甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!NOSPEC評分男性患者高于女性男女t檢驗P值平均年齡（歲）45.79±15.8337.91±13.89-2.2860.027*吸煙比例57.1%1.5%體重68.88±9.4958.36±10.36-4.7790.000**CAS評分1.36±1.311.48±1.410.4220.674NOSPEC等級左3.25±1.302.92±1.31-1.1130.271NOSPEC等級右3.32±1.162.91±1.32-1.4340.136NOSPEC評分左7.50±5.145.09±3.25-2.2940.028*NOSPEC評分右8.14±5.785.18±3.10-2.5600.015*注：*為P<0.05,**為P<0.01。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!其它因素與眼征改善相關(guān)情況年齡TAO病程甲亢病程體重CAS評分相關(guān)系數(shù)-0.0020.512-0.1190.0310.147P值0.9780.000**0.1180.6840.054性別甲狀腺疾病家族史突眼度是否大于18mm是否吸煙既往是否治療卡方值1.6950.5512.0182.6860.170P值0.2460.4580.1780.1010.680眼征改善與各影響因素的Spearman相關(guān)注：*為P<0.05,**為P<0.01。眼征是否改善與各因素的卡方檢驗結(jié)果甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!展望我們已對TAO發(fā)病機(jī)制有了多方面認(rèn)識，并且在傳統(tǒng)的治療方法上也有進(jìn)一步的研究，但仍需大量的工作去進(jìn)一步明確TAO疾病的危險因子、遺傳因素具體的作用機(jī)制以及與臨床之間的密切聯(lián)系。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!TAO病理改變眼外肌眶脂肪甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!TAO眼眶組織免疫組化anti-IFNy-antibody;(B)anti-TNFa-antibody;(C)anti-11-la-antibody;(D)isotypecontrolIgG-antibody甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!體液免疫途徑甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!甲狀腺相關(guān)性眼病眼眶成纖維細(xì)胞microRNA調(diào)控促甲狀腺激素受體表達(dá)的機(jī)制研究上海市科委基礎(chǔ)重點項目（08JC1407400）甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!結(jié)果qRT-PCR檢測兩組差異結(jié)果miRNA芯片篩查眼眶成纖維細(xì)胞AmIDAliGnmenT眼眶成纖維細(xì)胞AmIDAliGnmenThsA-miR-519eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG--GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-miR-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU預(yù)測以TSHR為靶基因的miRNAs第42位甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1診斷標(biāo)準(zhǔn)與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮、球結(jié)膜水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等嚴(yán)重時會導(dǎo)致暴露性角膜炎、復(fù)視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床表現(xiàn)甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!Nospecs分級標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)于TES積分0級無癥狀和體征01級只有癥狀+眼瞼退縮、回落12級（軟組織受累）Grade0無0Gradea微小

2Gradeb中等4Gradec顯著63級(突眼度)Grade0-<0Gradea-23to3Gradeb-25to6Gradec->94級(眼外肌受累)Grade0–無0Gradea–運動略有影響4Gradeb–運動明顯受限8Gradec–眼球運動障礙125級(角膜受累)Grade0–無0Gradea–角膜點彩5Gradeb–角膜潰瘍10Gradec–角膜云翳/壞死/穿孔156級

(視力喪失)Grade0–>20/300Gradea–20/30-20/606Gradeb–20/60-20/20012Gradec–<20/20018TAO嚴(yán)重程度評分甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!復(fù)視的主觀評分標(biāo)準(zhǔn)分級定義0級無復(fù)視I級患者勞累后出現(xiàn)的一過性復(fù)視II級向上或向兩側(cè)凝視后出現(xiàn)的非持續(xù)性復(fù)視III級可被棱鏡糾正的持續(xù)復(fù)視IV級棱鏡無法糾正的持續(xù)復(fù)視甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!TAO輔助檢查實驗室檢查：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗T3抑制試驗甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!影像學(xué)檢查甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!TAO診斷90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進(jìn)病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復(fù)視等。不典型的病例需通過相應(yīng)的實驗室檢查、影像學(xué)檢查及其他檢查，可進(jìn)行判斷。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!TAO診斷

參照Bartley的TAO診斷標(biāo)準(zhǔn)若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!TAO治療方法藥物治療免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素、環(huán)保霉素A等生長抑素各種中藥各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華聯(lián)合治療球后照射眼部局部注射眶部減壓手術(shù)血漿置換甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!免疫抑制治療高劑量糖皮質(zhì)激素不能取得良好效果時，可以嘗試環(huán)孢素A與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療可改善眼部不適及充血癥狀

可減少激素用量,使患者容易接受對眼外肌功能恢復(fù)、突眼效果不著甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!其他免疫抑制治療抗CD20單克隆抗體立妥昔(Rituximab，RTX)，通過與成熟B細(xì)胞表面表達(dá)的CD20的黏合從而阻斷B細(xì)胞的活化與分化，但不影響干細(xì)胞分化為B細(xì)胞及漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿可以抑制白細(xì)胞的吞噬、黏附作用，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖及其功能療效及安全性有待進(jìn)一步的證實。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!其他藥物治療方法抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細(xì)胞增殖和GAG產(chǎn)生?？擅黠@改善眼部疼痛及復(fù)視，但突眼改善不佳。過氧化物酶體增殖體激活受體γ（PPAR-γ)拮抗劑：PPAR-γ是一類轉(zhuǎn)錄因子，參與脂肪形成，PPAR-γ激動劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，PPAR-γ拮抗劑可能成為今后治療TAO的新方法。甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展..共46頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!手術(shù)治療眼眶減壓術(shù)的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，引起視神經(jīng)病變，視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。主要手術(shù)方式提上瞼肌后徙術(shù)、提上瞼肌截除術(shù)、Mu