齊魯醫(yī)學(xué)抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic

第13章抗癲癇和抗驚厥藥Antiepilepticandanticonvulsivedrugs

§1抗癲癇藥是一種發(fā)作性、短暫性大腦功能失調(diào)綜合癥。發(fā)作具有突然性、暫短性、反復(fù)性。1.癲癇（Epilepsy）Epilepsyisaneurologicaldisordercharacterizedbyshort,recurrentelectricalmalfunctionsofthebrainwhichleadstochangesinmuscleactivity,sensationandconsciousness.抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!不同病因引起腦灰質(zhì)N元群過(guò)度放電。局部病灶神經(jīng)元同時(shí)去極化產(chǎn)生陣發(fā)性異常高頻放電，病灶異常放電向病灶周?chē)ＤX組織擴(kuò)布，致腦組織廣泛興奮,出現(xiàn)特有驚厥癥狀。2.癲癇發(fā)作可能的原因向腦內(nèi)注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電，向腦內(nèi)注射GABAA受體拮抗劑也可誘發(fā)異常高頻放電。提示：癲癇發(fā)作與腦內(nèi)谷氨酸（興奮性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有關(guān)抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!Manyfactorsmaycontributetotheonsetofepilepsy.BraindamagerelatedtobirthBrainabnormalitiespresentbeforebirthBraininfectionsBraintumorsAbnormalitiesinbloodvesselsofthebrainHeadinjuriesDrugoralcoholabuseLeadpoisoningFamilyhistoryofseizuredisordersStrokeLowbloodsugar抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!3)

癲癇小發(fā)作（失神發(fā)作）：兒童多見(jiàn)。以意識(shí)障礙為主，有極短暫神志喪失，凝神而無(wú)神，手中持物落地。無(wú)驚厥。歷時(shí)數(shù)秒或半分鐘。無(wú)記憶?？梢?jiàn)腦電異常。4)

肌陣攣性發(fā)作：肌肉陣攣抽搐為主，持續(xù)數(shù)秒鐘。分為嬰兒痙攣、兒童肌陣攣、青春期后肌陣攣。B.限局性發(fā)作1)單純性限局性發(fā)作：一側(cè)肢體或面部肌群發(fā)生陣攣性痙攣或一側(cè)肢體感覺(jué)異常。抽停后，肢輕癱。2)綜合性限局性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）：意識(shí)模糊，行為異常。清醒后，有的無(wú)記憶，有的則有?？拱d癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!Pharmacokinetics：im局部產(chǎn)生沉淀，吸收不規(guī)則。90%血漿蛋白結(jié)合率，4-8mg/kg/d（口服）需1-2周達(dá)有效水平，顯效緩慢?？诜蟛糠衷谀c道吸收，吸收緩慢而不規(guī)則，個(gè)體差異大。苯妥英鈉（phenytoinsodium）又名：大侖?。―ilantin）抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁(yè)!Clinicalusages1.治療癲癇大發(fā)作，緩慢靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效，但對(duì)小發(fā)作無(wú)效，甚能增加發(fā)作次數(shù)，禁用！2.外周神經(jīng)痛：如三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛等多種神經(jīng)痛。3.快速型心律失常。注意：不能突然停藥，會(huì)誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!與苯妥英鈉比較：1.顯效時(shí)間：出現(xiàn)快，口服0.1-0.2g，1-2h顯效2.選擇性：不高。較大劑量或連續(xù)應(yīng)用出現(xiàn)嗜睡，精神萎靡，影響日?；顒?dòng)。苯巴比妥(phenobarbital),又名：魯米那（luminal）3.抗癇譜：似苯妥英鈉。對(duì)大發(fā)作療效好；iv治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，可在iv安定后用本藥im維持療效；對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效；可用于青春期后肌陣攣；但對(duì)小發(fā)作和嬰兒肌痙攣效差?？拱d癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!抗癇譜類(lèi)似苯巴比妥。對(duì)大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效，與苯妥英鈉有協(xié)同作用?？膳c卡馬西平合用。但與苯巴比妥合用無(wú)意義。撲米酮（primidone）又稱去氧苯比妥。原形藥及體內(nèi)氧化代謝產(chǎn)物——苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺（PEMA）均有藥理活性。用于：苯巴比妥和苯妥英鈉無(wú)效的大發(fā)作及精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作輔助治療藥抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)!Mechanisms：與抑制海馬、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、下丘腦和杏仁核異常放電有關(guān)。分子機(jī)制類(lèi)似苯妥英鈉，可能與其減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復(fù)到靜止態(tài)速率有關(guān)；也與增強(qiáng)GABA在突觸后作用有關(guān)。2.治療三叉神經(jīng)痛等3.可治療某些情感性精神?。喝缭昕?抑郁癥4.有抗利尿作用用于尿崩癥?？拱d癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!丙戊酸鈉（sodiumbalprroate）又稱敵百痙（depakene）為廣譜抗癇藥。對(duì)癲癇大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、單純限局性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作有效對(duì)大發(fā)作的作用次于苯巴比妥或苯妥英鈉，但在以上二藥無(wú)效時(shí)仍有效抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!苯二氮卓類(lèi)地西泮iv用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，首選藥。對(duì)小發(fā)作和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有一定療效，對(duì)大發(fā)作無(wú)效作用原理：與中樞性肌松作用有關(guān)。小劑量即可抑制脊髓的多突觸傳遞，對(duì)大腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)元的活動(dòng)也有抑制作用。氯硝西泮抗癲癇作用強(qiáng)、出現(xiàn)作用快、抗癇譜廣。對(duì)癲癇小發(fā)作和兒童肌陣攣發(fā)作效果好。久用易耐受?？拱d癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)!§2抗驚厥藥驚厥（convulsion）是臨床癥狀。全身肌群突然發(fā)生不隨意收縮（強(qiáng)直性，陣攣性），大多數(shù)由過(guò)度的中樞性沖動(dòng)發(fā)放引起。造成驚厥原因：腦和腦膜感染，腦部其它疾病，小兒高熱，破傷風(fēng)，子癇，癲癇，中樞興奮藥中毒等。糾正驚厥藥物：苯巴比妥，硫噴妥，水合氯醛，地西泮等硫酸鎂（megnesiumsulfate）抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!A.全身性發(fā)作癲癇大發(fā)作(強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作)俗稱羊癲風(fēng)。3.癲癇發(fā)作類(lèi)型2)

癲癇持續(xù)狀態(tài)：短時(shí)間連續(xù)發(fā)生大發(fā)作，處于昏迷狀態(tài)且間歇期逐漸縮短，體溫升高?？拱d癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!篩選抗癲癇藥常用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法動(dòng)物模型戊四唑（pentylenetetrazol,PTZ）誘發(fā)驚厥,觀察藥物對(duì)小發(fā)作的作用。最大電休克發(fā)作（maximalelectricshock,MES）,用于觀察藥物對(duì)大發(fā)作、限局性發(fā)作是否有效。點(diǎn)燃發(fā)作（kindledseizures)在動(dòng)物特定腦區(qū)核團(tuán)用電極（或藥物、溫度）給予閾下刺激，經(jīng)1-2次/日反復(fù)刺激，引起放電現(xiàn)象，并出現(xiàn)放電加強(qiáng)現(xiàn)象。似大發(fā)作?？拱d癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!Pharmacologicaleffects：作用特點(diǎn):選擇性好，抗癲癇同時(shí)不引起廣泛中樞抑制，不出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，催眠作用。Mechanismsofaction：?有阻斷Na+通道、膜穩(wěn)定作用。減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復(fù)到靜止態(tài)的速率。提高所謂“使用依賴性”（use-dependence）,即越是高頻異常放電神經(jīng)元受抑制越明顯。對(duì)神經(jīng)元正常放電無(wú)影響。?選擇性抑制電壓依賴性Ca2+通道（L、N型）?增強(qiáng)GABA抑制性神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的抑制性反應(yīng)?？拱d癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁(yè)!Untowardeffects：1.局部刺激：屬?gòu)?qiáng)堿性?？诜碳の敢饜盒?，嘔吐；iv引起靜脈炎；長(zhǎng)期應(yīng)用引起齒齦增生。2.神經(jīng)系統(tǒng)：偶見(jiàn)眩暈，失眠，頭痛，共濟(jì)失調(diào)，眼球震顫。3.血液系統(tǒng)：長(zhǎng)期用藥影響葉酸吸收、代謝,致巨細(xì)胞貧血;也可引起粒細(xì)胞、血小板減少和再生障礙性貧血。定期檢查血象!4.過(guò)敏反應(yīng)：皮膚瘙癢，皮疹，藥熱，剝脫性皮炎。5.其他：長(zhǎng)期用加速維生素D代謝致骨軟化；誘導(dǎo)肝藥酶，促自身及其它藥物代謝；妊娠早期服藥有致畸報(bào)道抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!1)延長(zhǎng)GABAA受體介導(dǎo)Cl-的電流時(shí)間，但不影響通道開(kāi)放的頻度；2)

抑制電壓依賴性的Ca2+通道，減少Ca2+流入突觸前神經(jīng)末梢，減少以谷氨酸為代表的興奮性氨基酸釋放；3)

較大劑量，能抑制病灶的放電和病灶放電的擴(kuò)布。Mechanismsofaction：抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!Pharmacokinetics：口服吸收不規(guī)則，4-8小時(shí)達(dá)血藥濃度高峰。單次給藥半衰期30-36小時(shí)。有肝藥酶誘導(dǎo)作用，反復(fù)用藥半衰期縮短到15-20小時(shí)。卡馬西平（carbamazepine）又稱酰胺咪嗪Clinicaluses：1.抗癲癇：廣譜抗癲癇。尤其對(duì)大發(fā)作、單純性限局性發(fā)作效好，為首選藥。抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!對(duì)MES及點(diǎn)燃發(fā)作無(wú)效。但可對(duì)抗PTZ致驚作用，提高電驚厥閾值，可用于小發(fā)作治療（雖效略差于氯硝西泮，但副作用較前者?。?。乙琥胺(ethosuximide)屬于琥珀酰亞胺類(lèi)，結(jié)構(gòu)與巴比妥類(lèi)相似Mechanismsofaction：丘腦神經(jīng)元有一種電壓調(diào)節(jié)鈣電流，為快滅活型鈣通道（T型）的低閾值電流，稱T電流。丘腦在小發(fā)作時(shí)出現(xiàn)3Hz異常放電，T電流與小發(fā)作時(shí)3Hz放電有關(guān)。乙琥胺可減弱T電流，抑制3Hz異常放電發(fā)生。抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!Mechanismsofaction：增加腦內(nèi)GABA含量?加強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性，增加GABA生成?抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氫酶活性，減少GABA代謝類(lèi)似苯妥英鈉，減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復(fù)到靜止態(tài)的速率類(lèi)似乙琥胺，可減弱T電流，抑制來(lái)源于丘腦的3Hz異常放電發(fā)生抗癲癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!抗癲癇藥的應(yīng)用原則：1.選藥要恰當(dāng)：根據(jù)癲癇發(fā)作類(lèi)型和腦電圖特征合理選藥。2.劑量要適宜：抗癲癇藥有效劑量個(gè)體差異較大，依病人具體情況定。宜從小量（低限）開(kāi)始，到能控制發(fā)作并不出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)為度。3.用藥種類(lèi)要得當(dāng)：一般用一種藥物，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用。服藥有規(guī)律。改換藥物逐步進(jìn)行?？拱d癇和抗驚厥藥Antiepileptic.共23頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!口服在腸內(nèi)難吸收，為常用的鹽性瀉藥。im或iv