(醫(yī)療藥品)臨床藥理與臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)北京大學(xué)臨床藥理研究所侯芳目錄II期臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則1我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容2臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(designofclinicaltrial)2新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？3對(duì)照藥的選擇3安慰劑(placebo)4(placeboeffect)4安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用4臨床研究病例數(shù)的估計(jì)4對(duì)照試驗(yàn)類型5隨機(jī)化（Randomization)5盲法試驗(yàn)Trial6病人的依從性（Patientpliance)6療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)6不良事件與所試藥物之間關(guān)系的判定6Karch與Lasagna778試驗(yàn)中8試驗(yàn)結(jié)束后9II期臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則1．應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行以下幾條：赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導(dǎo)原則、SFDA注冊(cè)要求。2．在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評(píng)估這項(xiàng)試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)。確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。治療開(kāi)始前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書(shū)。參加試驗(yàn)的醫(yī)生時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療責(zé)任。每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過(guò)很好的訓(xùn)練。應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容我國(guó)GCP規(guī)定，臨床試驗(yàn)前應(yīng)制定試驗(yàn)方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：臨床試驗(yàn)的題目和立題理由。發(fā)現(xiàn)和與試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益。進(jìn)行臨床試驗(yàn)的場(chǎng)所，申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。中心等.5(6)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算出要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需病例數(shù)。給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。擬進(jìn)行的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、測(cè)定次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等。(10)臨床觀察、實(shí)驗(yàn)檢查的項(xiàng)目和測(cè)定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。中止和停止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。(13式和時(shí)間。試驗(yàn)編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計(jì)學(xué)方法）(17)數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19)臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期。(20)試驗(yàn)結(jié)束后的醫(yī)療措施。如該試驗(yàn)方案同時(shí)作為合同使用時(shí)，應(yīng)寫(xiě)明各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定。參考文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(designofclinicaltrial)1(controlledclinicaltrial)2(randomization)3(blindtrialtechnique)4(placebo)5(inclusioncriteria)6(exclusioncriteria)7(dosageandadministration)8(assessmentofresponses)10(informedconsent)11(patientpliance)12(assessmentoftrialsize)13(casereportingforms,CRF)14(datamanagement)15(statisticalanalysis)16(terminationoftrial)17(finalreport)新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？當(dāng)A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時(shí)首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實(shí)作用比B強(qiáng)）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽(yáng)性）對(duì)照試驗(yàn)的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。用統(tǒng)計(jì)學(xué)的無(wú)效假設(shè)（Nullhypothesis）來(lái)分析先假定A與B并無(wú)差別－－所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機(jī)遇（Probability，概率）所造成，稱為假陽(yáng)性。當(dāng)概率P值<5％，甚至<1％，說(shuō)明A，B之間的差別有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無(wú)效假設(shè)。說(shuō)明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。假陽(yáng)性誤差——I類誤差，用值表示當(dāng)=0.05，說(shuō)明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無(wú)效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。假陰性誤差：統(tǒng)計(jì)學(xué)上允許不超過(guò)20％。用值表示，1-為把握度。若A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度90%；若=0.2，1-=0.8，說(shuō)明A優(yōu)于B80%。I類誤差（：值常定為；。愈小，假陽(yáng)性愈小，所需病例數(shù)愈多。I類誤差（值常定為。愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。通常，值定為0.05，值定為0.2，已能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。假陽(yáng)性誤差，是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。對(duì)照藥的選擇陽(yáng)性對(duì)照藥臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對(duì)照藥（安慰劑）者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。安慰劑(placebo)(placeboeffect)劑量效應(yīng)相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率(2)劑量效應(yīng)相關(guān)性安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性(3)排除精神作用在治療中的作用(4)排除疾病本身的自發(fā)變化使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對(duì)照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對(duì)象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。在設(shè)立安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)知識(shí)。臨床研究病例數(shù)的估計(jì)2002年12月SFDA發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定：藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。最小病例數(shù)要求：I30II期臨床試驗(yàn)：100（即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例。I0例。可試驗(yàn)組與對(duì)照組各0例0對(duì)，另0例試驗(yàn)藥進(jìn)行開(kāi)放試驗(yàn)。IV根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)：n=[P1×(100-P1)+P2×(100-P2)/(P2-P1)2]×f(，)n=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對(duì)照藥）估計(jì)有效率P2=一類誤差（常定為0.05）=二類誤差（常定為0.10,1-=0.90）病例數(shù)n=[P1×(100-P1)+P2×(100-P2)/(P2-P1)2]×f(，)假設(shè)：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，＝0.10則n=[90×10＋95×5/(95-90)2]×10.5＝578對(duì)照試驗(yàn)類型平行對(duì)照試驗(yàn)(隨機(jī)雙盲或隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照設(shè)計(jì))治療組對(duì)照組B治療組治療組B對(duì)照組C治療組治療組B治療組對(duì)照組C

交叉對(duì)照試驗(yàn)(自身交叉或拉丁方設(shè)計(jì))二藥比較(設(shè)二個(gè)治療組)治療組I(先A藥后B藥)治療組II(先B藥后A藥)三藥比較(設(shè)三個(gè)治療組)治療組I(ABC)治療組II(CAB)治療組III(BCA)四藥比較(設(shè)四個(gè)治療組)治療組I(ABCD)治療組II(DABC)治療組III(CDAB)治療組IV(BCDA)隨機(jī)化（Randomization)隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號(hào)入組。其目的為排除分配誤差，使病例或試驗(yàn)對(duì)象均勻分配到各試驗(yàn)組。常用的隨機(jī)方法有：擲幣法隨機(jī)數(shù)字法(0~19)11191559061372ABBBBABABAA1B1B2B3B4A2B5A3B6A41611218417108314BAABABABAAB7A5A6B8A7B9A8B10A9A10盲法試驗(yàn)（BlindTrialTechnique）SingleBlindTrialTechniqueDoubleBlindTrialTechniqueDouble-blind，Double-dummyTrialTechnique盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作AB藥或不標(biāo)明AB藥，只標(biāo)明入試病例序號(hào)。編隨機(jī)表盲底分別2表（CRF）驗(yàn)收后啟盲（或總結(jié)后啟盲。必要時(shí)由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。藥盒上編號(hào)（病人序號(hào)）試驗(yàn)人員通過(guò)培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法與注意事項(xiàng)。病人的依從性（Patientpliance)病人能否按規(guī)定服藥忘服未能按要求服藥自動(dòng)減量或停藥加服其他藥物解決方法病人充分理解，給予合作加強(qiáng)管理1/3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)新藥有效性評(píng)價(jià)采用4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等）顯效：以上4個(gè)方面之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步：有2個(gè)方面未恢復(fù)正常。無(wú)效：治療3天后無(wú)變化或惡化。以痊愈＋顯效的病例數(shù)統(tǒng)計(jì)有效率。不良事件與所試藥物之間關(guān)系的判定5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定與藥物有關(guān)

7級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定與藥物有關(guān)可能與藥物有關(guān)可能與藥物無(wú)關(guān)與藥物無(wú)關(guān)

可能與藥物有關(guān)可能與藥物無(wú)關(guān)可能與藥物無(wú)關(guān)與藥物無(wú)關(guān)Karch與Lasagna提出不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)與藥物有關(guān)物濃度；該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)很可能有關(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；停藥后該反應(yīng)得到改善；病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)?？赡苡嘘P(guān)(1)該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2)該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3)病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)?？赡軣o(wú)關(guān)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)。方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題目的不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)依據(jù)各中心病例分配不均勻未考慮盲法對(duì)照藥選擇不當(dāng)非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)依據(jù)研究流程不合理CRF設(shè)計(jì)不合理臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)試驗(yàn)前一、試驗(yàn)前需得到SDA同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書(shū)。（受此項(xiàng)臨床試驗(yàn)。四、與申辦單位簽訂合同。五、與申辦者討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書(shū)并簽署試驗(yàn)方案。六、將臨床試驗(yàn)方案報(bào)送倫理委員會(huì)審批，報(bào)送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表同意書(shū)及向倫理委員會(huì)申請(qǐng)審批的申請(qǐng)表，并等待批準(zhǔn)。究人員。八、確定協(xié)作單位參加本項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具備下列條件：有符合GCP本知識(shí)及研究技能。具有標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室、臨床檢驗(yàn)室及相應(yīng)的設(shè)備。GCP該單位在國(guó)內(nèi)具有一定的影響、水平。有較好的協(xié)作精神，能嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案。九、召開(kāi)臨床協(xié)作會(huì)議，討論臨床試驗(yàn)方案、學(xué)習(xí)赫爾辛基宣言、GCP指導(dǎo)原則及有關(guān)藥政規(guī)定。十、申辦單位確定監(jiān)視員，各臨床參加單位記錄監(jiān)視員的姓名、單位、電話小時(shí)均可找到的電話，以便有嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)4小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦者。十一、準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)的SOP、流程圖。十二、檢查試驗(yàn)藥品，包括藥名、規(guī)格、批號(hào)、含量、有效期、生產(chǎn)廠家等標(biāo)記是否齊全，質(zhì)量與數(shù)量是否符合要求；熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、藥效及安全性。十三、試驗(yàn)藥品由責(zé)任心強(qiáng)的專門(mén)人員保存和分發(fā)。十四、試驗(yàn)前獲取受試者自愿簽署的知情同意書(shū)。十五、檢查急救設(shè)備和急救藥品，并確保它們處于可用狀態(tài)。試驗(yàn)中一、臨床試驗(yàn)小組嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖，并按時(shí)檢查。二、試驗(yàn)研究人員不得在試驗(yàn)中隨意修改試驗(yàn)方案。案需報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的修改方案應(yīng)與原方案一同保存在檔案文件中。四、試驗(yàn)中研究人員不得進(jìn)行調(diào)整或變動(dòng)。如有變化應(yīng)報(bào)告主要研究者和主辦單位。五、試驗(yàn)藥品的使用應(yīng)處于嚴(yán)格的控制中，藥品的使用情況應(yīng)由研究者給予明確的記錄。特點(diǎn)，從而可以確定試驗(yàn)時(shí)數(shù)據(jù)的質(zhì)量及確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給研究方案規(guī)定的地方藥政管理部門(mén)。八、研究者應(yīng)與監(jiān)視員或CRO人員按照GCP指導(dǎo)原則的要求保持密切接觸。九、試驗(yàn)中按期召開(kāi)臨床試驗(yàn)協(xié)作會(huì)議。后期進(jìn)行。十一、研究者應(yīng)隨時(shí)準(zhǔn)備接受來(lái)自主辦者或藥政管理部門(mén)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的檢查或?qū)彶?。試?yàn)結(jié)束后一、每一臨床試驗(yàn)單位(小組)必須總結(jié)出在本單位(小組)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)報(bào)告，并連同所有的病例報(bào)告表、臨床分離菌呈交給主