中藥改劑型仿制的立題依據(jù)及臨床研究的技術(shù)要求課件-002

中藥改劑型、仿制的立題依據(jù)及臨床試驗技術(shù)要求

主講人：王海南講習(xí)組成員：李攻戍、馬秀璟、黃芳華

藥品審評中心2008.5.231中藥改劑型、仿制的立題依據(jù)及臨床試驗技術(shù)要求主要內(nèi)容前言第一部分立題依據(jù)第二部分臨床試驗技術(shù)要求結(jié)語2主要內(nèi)容前言2前言

近5年來，中藥改劑型、仿制品種大量申報，這雖然對促進(jìn)中藥制劑的發(fā)展、豐富市場品種或許有一定的意義，但是不可否認(rèn)的是，低水平重復(fù)的態(tài)勢十分明顯3前言近5年來，中藥改劑型、仿制品種大量申報，前言

新的《藥品注冊管理辦法》和《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》提高了改劑型中藥制劑研發(fā)的技術(shù)門檻，更加強(qiáng)調(diào)立題依據(jù)，突出臨床的應(yīng)用優(yōu)勢對于仿制中藥而言，更強(qiáng)調(diào)與被仿品種的一致性，而非與被仿品種標(biāo)準(zhǔn)的一致性4前言新的《藥品注冊管理辦法》和《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》提高

第一部分立題依據(jù)

一、中藥改劑型的立題依據(jù)二、中藥仿制的立題依據(jù)5第一部分立題依據(jù)

一、中藥改劑型的立題依據(jù)5

附件1資料3—立題依據(jù)的總體要求中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較6附件1資料3—立題依據(jù)的總體要求6

辦法第四十七條

對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢補(bǔ)充規(guī)定第十條

對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)提供充分依據(jù)說明其科學(xué)合理性。應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢一、中藥改劑型的立題依據(jù)7辦法第四十七條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途

附件1對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢和特點目的：鼓勵創(chuàng)新，遏制低水平重復(fù)8附件1對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、

中藥改劑型的立題依據(jù)1、突出臨床應(yīng)用優(yōu)勢增加有效性提高安全性

9中藥改劑型的立題依據(jù)1、突出臨床應(yīng)用優(yōu)勢

中藥改劑型的立題依據(jù)提供國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述（同類品種的信息；原劑型的有效性、安全性）10中藥改劑型的立題依據(jù)提供國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情

中藥改劑型的立題依據(jù)2、提高藥物的質(zhì)量

采用新技術(shù)充分考慮藥物性質(zhì)及生物學(xué)特性明確和固定藥材基原

11中藥改劑型的立題依據(jù)2、提高藥物的質(zhì)量11

中藥改劑型的立題依據(jù)

充分考慮藥物性質(zhì)及生物學(xué)特性-原料的多樣性和藥物成分的復(fù)雜性-

藥材處理工藝與劑型的適應(yīng)性問題-中藥處方量較大的問題

12中藥改劑型的立題依據(jù)充分考慮藥物性質(zhì)及生物學(xué)特性

舉例：口服液改分散片口服液：一次10ml分散片：一次12片（0.5g/片）存在問題：1、藥物成分性質(zhì)與劑型的矛盾2、載藥量問題13舉例：口服液改分散片口服液：一次10ml存在問題：1

中藥改劑型的立題依據(jù)

-

緩控釋制劑應(yīng)以普通制劑的人體藥代動力學(xué)參數(shù)作為主要的立題依據(jù)之一，提供臨床前的對比研究資料（1）明確起主要藥效的有效部位或主要有效成分的性質(zhì)及其人體藥代規(guī)律（吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄）（2）了解已上市普通制劑的PK-PD研究結(jié)果14中藥改劑型的立題依據(jù)-緩控釋制劑應(yīng)以普通制劑的人

中藥改劑型的立題依據(jù)3、其他立題依據(jù)生產(chǎn)單位的技術(shù)水平和生產(chǎn)條件辦法第四十七條

改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外15中藥改劑型的立題依據(jù)3、其他立題依據(jù)15

中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-

關(guān)注原劑型是否在監(jiān)測期內(nèi)辦法第六十六條監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口16中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-關(guān)注原劑型是否

中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-

臨床試驗的難度—適應(yīng)癥極其寬泛附件1

新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗證實的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料17中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-臨床試驗的難度

中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)舉例：清腦復(fù)神液功能主治：清心安神，化痰醒腦，活血通絡(luò)。用于神經(jīng)衰弱，失眠，頑固性頭痛，腦震蕩后遺癥所致頭痛、眩暈、健忘、失眠等癥18中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)舉例：清腦復(fù)神液功

中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-處方中是否含瀕危藥材-市場需求-

方便運輸、貯藏、攜帶19中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-處方中是否含瀕

總結(jié)

避免為改劑型而改劑型以臨床為出發(fā)和歸宿點寓創(chuàng)新于改劑型之中20總結(jié)避免為改劑型而改劑型20

附件1對于“注冊分類9”仿制藥應(yīng)與被仿制品種一致二、中藥仿制的立題依據(jù)1、遵循仿制藥研發(fā)規(guī)律，認(rèn)真選擇被仿品種21附件1對于“注冊分類9”仿制藥應(yīng)與被仿制品種一致

辦法第七十四條

仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究中藥仿制的立題依據(jù)22辦法第七十四條仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性

-

原則上應(yīng)該選擇原研發(fā)企業(yè)生產(chǎn)的品種-無法確定原研發(fā)企業(yè)者，應(yīng)該綜合考慮，通過同品種間的比較研究，擇優(yōu)選擇被仿品種，并需要提交支持?jǐn)M仿制品種的相關(guān)依據(jù)和資料

中藥仿制的立題依據(jù)（市場占有率、療效、不良反應(yīng)、質(zhì)量控制、系統(tǒng)的上市前臨床有效性和安全性評價、規(guī)范的上市后再評價資料、規(guī)格的合理性）23-原則上應(yīng)該選擇原研發(fā)企業(yè)生產(chǎn)的品種中藥仿制的立題

中藥仿制的立題依據(jù)2、系統(tǒng)收集、整理、分析被仿品種的上市后信息（安全性、有效性）-

關(guān)注有安全性擔(dān)憂的品種

24中藥仿制的立題依據(jù)2、系統(tǒng)收集、整理、分析被仿品種的

辦法第八十三條已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請中藥仿制的立題依據(jù)25辦法第八十三條已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品

補(bǔ)充規(guī)定第十一條

仿制藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致中藥仿制的立題依據(jù)3、保證藥材基原的一致性26補(bǔ)充規(guī)定第十一條仿制藥的注冊申請

辦法第七十六條

已申請中藥品種保護(hù)的，自中藥品種保護(hù)申請受理之日起至作出行政決定期間，暫停受理同品種的仿制藥申請辦法第六十六條監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口中藥仿制的立題依據(jù)4、其他立題依據(jù)27辦法第七十六條已申請中藥品種保護(hù)的，自中藥品種保

中藥仿制的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-生產(chǎn)單位的技術(shù)水平和生產(chǎn)條件補(bǔ)充規(guī)定第十一條

仿制藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品28中藥仿制的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-生產(chǎn)單位的技術(shù)水

總結(jié)仿制藥必須與被仿品種一致29總結(jié)仿制藥必須與被仿品種一致29第二部分臨床試驗技術(shù)要求一、改劑型藥物的臨床試驗二、仿制藥的臨床試驗30第二部分臨床試驗技術(shù)要求一、改劑型藥物的臨床試驗30一、改劑型藥物的臨床試驗臨床試驗（狹義）生物等效性試驗藥代動力學(xué)試驗改劑型藥物臨床試驗涉及的幾種類型31一、改劑型藥物的臨床試驗臨床試驗（狹義）改劑型藥物臨床試驗涉改劑型藥物的臨床試驗1、臨床試驗（狹義）附件1臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合

統(tǒng)計學(xué)要求和最低病例數(shù)要求32改劑型藥物的臨床試驗1、臨床試驗（狹義）附件1臨床試改劑型藥物的臨床試驗附件1

改劑型品種應(yīng)根據(jù)工藝變化的情況和藥品的特點，……進(jìn)行不少于100對的臨床試驗33改劑型藥物的臨床試驗附件1改劑型品種應(yīng)根據(jù)工藝變3改劑型藥物的臨床試驗

依據(jù)改變劑型后物質(zhì)基礎(chǔ)的改變程度、對藥物吸收利用的影響情況制定了相應(yīng)的要求34改劑型藥物的臨床試驗依據(jù)改變劑型后物質(zhì)基礎(chǔ)的改變程3改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十條

（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料，并應(yīng)進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對35改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十條35改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十條

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究及II、III期臨床試驗資料36改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十條36改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十七條

處方中含有毒性藥材或無法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊申請，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I期臨床試驗37改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十七條處方中含有毒性藥材或改劑型藥物的臨床試驗附件1

工藝路線、溶媒等有明顯改變的改劑型品種，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行IV期臨床試驗38改劑型藥物的臨床試驗附件1工藝路線、溶媒等有明顯改變的3改劑型藥物的臨床試驗假設(shè)檢驗：應(yīng)根據(jù)研究目的合理確定相應(yīng)的假設(shè)檢驗對照藥：需選擇原劑型藥品作為對照藥39改劑型藥物的臨床試驗假設(shè)檢驗：對照藥：39改劑型藥物的臨床試驗劑量：不能拿新劑型的高劑量去和原劑型的低劑量比40改劑型藥物的臨床試驗劑量：不能拿新劑型的高劑量去和原劑型的低改劑型藥物的臨床試驗分析臨床試驗的有效性結(jié)果時，應(yīng)注意：

臨床試驗方法是否正確？臨床試驗過程是否符合GCP要求？

P>0.05時，尚不能作出結(jié)論41改劑型藥物的臨床試驗分析臨床試驗的有效性結(jié)果時，應(yīng)注意：改劑型藥物的臨床試驗分析臨床試驗的安全性時，應(yīng)注意區(qū)分：

不良反應(yīng)是由藥物所含的成份引起的還是由劑型因素引起的？42改劑型藥物的臨床試驗分析臨床試驗的安全性時，應(yīng)注意區(qū)分：改劑型藥物的臨床試驗既往臨床試驗存在的主要問題-

適應(yīng)癥驗證不全-樣本量不夠-劑量設(shè)置不合理-療程偏短-有效性結(jié)論缺乏生物統(tǒng)計學(xué)方法支持43改劑型藥物的臨床試驗既往臨床試驗存在的主要問題-適應(yīng)癥驗證改劑型藥物的臨床試驗2、生物等效性試驗有效成份制劑的改劑型—采用生物等效性試驗例如，燈盞花素類制劑44改劑型藥物的臨床試驗2、生物等效性試驗有效成份制劑的改劑型—改劑型藥物的臨床試驗3、藥代動力學(xué)試驗緩控釋制劑需進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗補(bǔ)充規(guī)定第十條（三）

緩釋、控釋制劑臨床研究包括人體藥代動力學(xué)和臨床有效性及安全性的對比研究試驗資料，以說明此類制劑特殊釋放的特點及其優(yōu)勢45改劑型藥物的臨床試驗緩控釋制劑需進(jìn)行人體藥代動力學(xué)試驗補(bǔ)充規(guī)

二、仿制藥的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十一條

仿制藥……如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應(yīng)進(jìn)行對比研究，以保證與被仿制藥品質(zhì)量的一致性，并進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗或人體生物等效性研究附件1

仿制藥視情況需要，進(jìn)行不少于100對的臨床試驗46二、仿制藥的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十一條仿制藥…

仿制藥的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十七條處方中含有毒性藥材或無法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊申請，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I期臨床試驗附件1臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計學(xué)要求和最低病例數(shù)要求47仿制藥的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十七條處方中含有毒仿制藥的臨床試驗假設(shè)檢驗：應(yīng)根據(jù)研究目的合理確定相應(yīng)的假設(shè)檢驗對照藥：需選擇被仿品種作為對照藥辦法第七十四條

仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用48仿制藥的臨床試驗假設(shè)檢驗：應(yīng)根據(jù)研究目的合理確定相應(yīng)的假對照結(jié)語

新的《藥品注冊管理辦法》與《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》對中藥改劑型、仿制提出了更高的技術(shù)要求。在今后的研發(fā)中要更加重視立題依據(jù)，進(jìn)一步加大研究力度，努力遏制低水平重復(fù)的發(fā)生49結(jié)語Thanks!50Thanks!50中藥改劑型、仿制的立題依據(jù)及臨床試驗技術(shù)要求

主講人：王海南講習(xí)組成員：李攻戍、馬秀璟、黃芳華

藥品審評中心2008.5.2351中藥改劑型、仿制的立題依據(jù)及臨床試驗技術(shù)要求主要內(nèi)容前言第一部分立題依據(jù)第二部分臨床試驗技術(shù)要求結(jié)語52主要內(nèi)容前言2前言

近5年來，中藥改劑型、仿制品種大量申報，這雖然對促進(jìn)中藥制劑的發(fā)展、豐富市場品種或許有一定的意義，但是不可否認(rèn)的是，低水平重復(fù)的態(tài)勢十分明顯53前言近5年來，中藥改劑型、仿制品種大量申報，前言

新的《藥品注冊管理辦法》和《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》提高了改劑型中藥制劑研發(fā)的技術(shù)門檻，更加強(qiáng)調(diào)立題依據(jù)，突出臨床的應(yīng)用優(yōu)勢對于仿制中藥而言，更強(qiáng)調(diào)與被仿品種的一致性，而非與被仿品種標(biāo)準(zhǔn)的一致性54前言新的《藥品注冊管理辦法》和《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》提高

第一部分立題依據(jù)

一、中藥改劑型的立題依據(jù)二、中藥仿制的立題依據(jù)55第一部分立題依據(jù)

一、中藥改劑型的立題依據(jù)5

附件1資料3—立題依據(jù)的總體要求中藥、天然藥物制劑應(yīng)當(dāng)提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較56附件1資料3—立題依據(jù)的總體要求6

辦法第四十七條

對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢補(bǔ)充規(guī)定第十條

對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應(yīng)提供充分依據(jù)說明其科學(xué)合理性。應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢一、中藥改劑型的立題依據(jù)57辦法第四十七條對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途

附件1對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢和特點目的：鼓勵創(chuàng)新，遏制低水平重復(fù)58附件1對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、

中藥改劑型的立題依據(jù)1、突出臨床應(yīng)用優(yōu)勢增加有效性提高安全性

59中藥改劑型的立題依據(jù)1、突出臨床應(yīng)用優(yōu)勢

中藥改劑型的立題依據(jù)提供國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述（同類品種的信息；原劑型的有效性、安全性）60中藥改劑型的立題依據(jù)提供國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情

中藥改劑型的立題依據(jù)2、提高藥物的質(zhì)量

采用新技術(shù)充分考慮藥物性質(zhì)及生物學(xué)特性明確和固定藥材基原

61中藥改劑型的立題依據(jù)2、提高藥物的質(zhì)量11

中藥改劑型的立題依據(jù)

充分考慮藥物性質(zhì)及生物學(xué)特性-原料的多樣性和藥物成分的復(fù)雜性-

藥材處理工藝與劑型的適應(yīng)性問題-中藥處方量較大的問題

62中藥改劑型的立題依據(jù)充分考慮藥物性質(zhì)及生物學(xué)特性

舉例：口服液改分散片口服液：一次10ml分散片：一次12片（0.5g/片）存在問題：1、藥物成分性質(zhì)與劑型的矛盾2、載藥量問題63舉例：口服液改分散片口服液：一次10ml存在問題：1

中藥改劑型的立題依據(jù)

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緩控釋制劑應(yīng)以普通制劑的人體藥代動力學(xué)參數(shù)作為主要的立題依據(jù)之一，提供臨床前的對比研究資料（1）明確起主要藥效的有效部位或主要有效成分的性質(zhì)及其人體藥代規(guī)律（吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄）（2）了解已上市普通制劑的PK-PD研究結(jié)果64中藥改劑型的立題依據(jù)-緩控釋制劑應(yīng)以普通制劑的人

中藥改劑型的立題依據(jù)3、其他立題依據(jù)生產(chǎn)單位的技術(shù)水平和生產(chǎn)條件辦法第四十七條

改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊申請，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外65中藥改劑型的立題依據(jù)3、其他立題依據(jù)15

中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-

關(guān)注原劑型是否在監(jiān)測期內(nèi)辦法第六十六條監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口66中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-關(guān)注原劑型是否

中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-

臨床試驗的難度—適應(yīng)癥極其寬泛附件1

新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗證實的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料67中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-臨床試驗的難度

中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)舉例：清腦復(fù)神液功能主治：清心安神，化痰醒腦，活血通絡(luò)。用于神經(jīng)衰弱，失眠，頑固性頭痛，腦震蕩后遺癥所致頭痛、眩暈、健忘、失眠等癥68中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)舉例：清腦復(fù)神液功

中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-處方中是否含瀕危藥材-市場需求-

方便運輸、貯藏、攜帶69中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-處方中是否含瀕

總結(jié)

避免為改劑型而改劑型以臨床為出發(fā)和歸宿點寓創(chuàng)新于改劑型之中70總結(jié)避免為改劑型而改劑型20

附件1對于“注冊分類9”仿制藥應(yīng)與被仿制品種一致二、中藥仿制的立題依據(jù)1、遵循仿制藥研發(fā)規(guī)律，認(rèn)真選擇被仿品種71附件1對于“注冊分類9”仿制藥應(yīng)與被仿制品種一致

辦法第七十四條

仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究中藥仿制的立題依據(jù)72辦法第七十四條仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性

-

原則上應(yīng)該選擇原研發(fā)企業(yè)生產(chǎn)的品種-無法確定原研發(fā)企業(yè)者，應(yīng)該綜合考慮，通過同品種間的比較研究，擇優(yōu)選擇被仿品種，并需要提交支持?jǐn)M仿制品種的相關(guān)依據(jù)和資料

中藥仿制的立題依據(jù)（市場占有率、療效、不良反應(yīng)、質(zhì)量控制、系統(tǒng)的上市前臨床有效性和安全性評價、規(guī)范的上市后再評價資料、規(guī)格的合理性）73-原則上應(yīng)該選擇原研發(fā)企業(yè)生產(chǎn)的品種中藥仿制的立題

中藥仿制的立題依據(jù)2、系統(tǒng)收集、整理、分析被仿品種的上市后信息（安全性、有效性）-

關(guān)注有安全性擔(dān)憂的品種

74中藥仿制的立題依據(jù)2、系統(tǒng)收集、整理、分析被仿品種的

辦法第八十三條已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請中藥仿制的立題依據(jù)75辦法第八十三條已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品

補(bǔ)充規(guī)定第十一條

仿制藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致中藥仿制的立題依據(jù)3、保證藥材基原的一致性76補(bǔ)充規(guī)定第十一條仿制藥的注冊申請

辦法第七十六條

已申請中藥品種保護(hù)的，自中藥品種保護(hù)申請受理之日起至作出行政決定期間，暫停受理同品種的仿制藥申請辦法第六十六條監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口中藥仿制的立題依據(jù)4、其他立題依據(jù)77辦法第七十六條已申請中藥品種保護(hù)的，自中藥品種保

中藥仿制的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-生產(chǎn)單位的技術(shù)水平和生產(chǎn)條件補(bǔ)充規(guī)定第十一條

仿制藥的注冊申請，應(yīng)與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品78中藥仿制的立題依據(jù)-其他立題依據(jù)-生產(chǎn)單位的技術(shù)水

總結(jié)仿制藥必須與被仿品種一致79總結(jié)仿制藥必須與被仿品種一致29第二部分臨床試驗技術(shù)要求一、改劑型藥物的臨床試驗二、仿制藥的臨床試驗80第二部分臨床試驗技術(shù)要求一、改劑型藥物的臨床試驗30一、改劑型藥物的臨床試驗臨床試驗（狹義）生物等效性試驗藥代動力學(xué)試驗改劑型藥物臨床試驗涉及的幾種類型81一、改劑型藥物的臨床試驗臨床試驗（狹義）改劑型藥物臨床試驗涉改劑型藥物的臨床試驗1、臨床試驗（狹義）附件1臨床試驗的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合

統(tǒng)計學(xué)要求和最低病例數(shù)要求82改劑型藥物的臨床試驗1、臨床試驗（狹義）附件1臨床試改劑型藥物的臨床試驗附件1

改劑型品種應(yīng)根據(jù)工藝變化的情況和藥品的特點，……進(jìn)行不少于100對的臨床試驗83改劑型藥物的臨床試驗附件1改劑型品種應(yīng)根據(jù)工藝變3改劑型藥物的臨床試驗

依據(jù)改變劑型后物質(zhì)基礎(chǔ)的改變程度、對藥物吸收利用的影響情況制定了相應(yīng)的要求84改劑型藥物的臨床試驗依據(jù)改變劑型后物質(zhì)基礎(chǔ)的改變程3改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十條

（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料，并應(yīng)進(jìn)行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對85改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十條35改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十條

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究及II、III期臨床試驗資料86改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十條36改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十七條

處方中含有毒性藥材或無法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊申請，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行I期臨床試驗87改劑型藥物的臨床試驗補(bǔ)充規(guī)定第十七條處方中含有毒性藥材或改劑型藥物的臨床試驗附件1

工藝路線、溶媒等有明顯改變的改劑型品種，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行IV期臨床試驗88改劑型藥物的臨床試驗附件1工藝路線、溶媒等有明顯改變的3改劑型藥物的臨床試驗假設(shè)檢驗：應(yīng)根據(jù)研究目的合理確定相應(yīng)的假設(shè)檢驗對照藥：需選擇原劑型藥品作為對照藥89改劑型藥物的臨床試驗假設(shè)檢驗：對照藥：39改劑型藥物的臨床試驗劑量：不能拿新劑型的高劑量去和原劑型的低劑量比90改劑型藥物的臨床試驗劑量：不能拿新劑型的高劑量去和原劑型的低改劑型藥物的臨床試驗分析臨床試驗的有效性結(jié)果時，應(yīng)注意：

臨床試驗方法是否正確？臨床試驗過程是否符合GCP要求？

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