2022ELCC(Durvalumab)肺癌治療更新匯總

III期不可切除NSCLC序貫放化療后度伐利尤單抗治療的安全性和療效(PACIFIC-6)SafetyandEfficacyOutcomeswithDurvalumabafterSequentialChemoradiotherapyinStageIII,UnresectableNSCLC(PACIFIC-6)108MOMarinaChiaraGarassino,1,2JulienMazieres,3MartinReck,4ChristosChouaid,5HelgeBischoff,6NielsReinmuth,7LauraCove-Smith,8TalalMansy,9DiegoCortinovis,10MariaR.Migliorino,11AngeloDelmonte,12JoséGarciaSánchez,13LuisEnriqueCharaVelarde,14ReyesBernabe,15LuisPaz-Ares,16IgnacioDiazPerez,17NataliyaTrunova,17KayhanForoutanpour,17CorinneFaivre-Finn181FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori,Milan,Italy;2DepartmentofHematology/Oncology,TheUniversityofChicago,Chicago,IL,USA;3InstitutUniversitaireduCancerdeToulouse,Toulouse,France;4LungClinicGrosshansdorf,AirwayResearchCenterNorth,GermanCenterforLungResearch,Grosshansdorf,Germany;5ServicedePneumologie,CentreHospitalierIntercommunaldeCréteil,Créteil,France;6ThoraxklinikHeidelberg,Heidelberg,Germany;7ThoracicOncology,AsklepiosFachklinikenMünchen-Gauting,Gauting,Germany;8TheChristieNHSFoundationTrustandManchesterUniversityHospitalsFoundationTrust,Manchester,UK;9SouthTeesHospitalsNHSFoundationTrust,Middlesbrough,UK;10OncologyUnit,ASST-Monza,SanGerardoHospital,Monza,20900Monza-Brianza,Italy;11SanCamillo-ForlaniniHospital,Rome,Italy;12IstitutoRomagnoloperloStudiodeiTumori(IRST)“DinoAmadori”IRCCS,Meldola,Italy;13MedicalOncologyDepartment,HospitalArnaudeVilanova,FundaciónparaelFomentodelaInvestigaciónSanitariaiBiomédicadelaComunidadValenciana(FISABIO),46020Valencia,Spain;14HospitalUniversitariodeGuadalajara,Guadalajara,Spain;15HospitalUniversitarioVirgendelRocio,Seville,Spain;16UniversidadComplutense,CiberOnc,CNIOandHospitalUniversitario12deOctubre,Madrid,Spain;17AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA;18TheUniversityofManchesterandTheChristieNHSFoundationTrust,Manchester,UK研究背景PACIFICIII期臨床研究結(jié)果公布后，cCRT后度伐利尤單抗治療（最長(zhǎng)12個(gè)月），已成III期不可切除NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在PACIFIC研究中，度伐利尤單抗較安慰劑顯著改善患者生存1,2

。5年隨訪數(shù)據(jù)顯示持續(xù)的獲益：PFS–HR:0.55(95%CI:0.45–0.68)；中位值：16.9vs5.6個(gè)月；12個(gè)月PFS率：55.7%vs34.5%3OS–HR:0.72(95%CI:0.59–0.89)；中位值：47.5vs29.1個(gè)月；12個(gè)月OS率：83.1%vs74.6%3與安慰劑相比，度伐利尤單抗安全性可管理，未對(duì)PROs造成不利影響1,4盡管sCRT相比cCRT的生存結(jié)局更差5,6，但患者仍可能因各種原因接受sCRT，包括擔(dān)心對(duì)cCRT的耐受性、高齡、合并癥和放療可及性的限制。PACIFIC-6II期研究(NCT03693300)評(píng)估了sCRT后度伐利尤單抗的安全性和耐受性本次報(bào)告PACIFIC-6研究的主要安全性結(jié)果和次要研究終點(diǎn)療效結(jié)果CI,置信區(qū)間;cCRT,同步放化療;HR,風(fēng)險(xiǎn)比;NSCLC,非小細(xì)胞肺癌;OS,總生存期;PD-L1,程序性細(xì)胞死亡配體-1;PFS,無(wú)進(jìn)展生存期;PROs,患者報(bào)告結(jié)局;sCRT,序貫放化療;SoC,標(biāo)準(zhǔn)治療1.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2017;377:1919-29;2.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2018;379:2342-50;3.Spigel,etal.JClinOncol2022;JCO.21.01308[ePubaheadofprint];4.HuiR,etal.LancetOncol2019;20:1670-80;5.Auperin,etal.JClinOncol2010;28:2181-90;6.Jazieh,etal.JThoracOncol2021;16:1733-44.PACIFIC-6：II期、開放標(biāo)簽、國(guó)際多中心研究采用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析AEs發(fā)生率(CTCAEv4.03)和ORR采用Kaplan-Meier法分析PFS和OS(估計(jì)中位值、12個(gè)月生存率和95%CIs)AE,不良事件;CI,置信區(qū)間;CTCAEv4.03,不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)v4.03;DoR,緩解持續(xù)時(shí)間;IV,靜脈注射;ORR,客觀緩解率;OS,總生存期;PFS,無(wú)進(jìn)展生存期;PRAE,研究治療潛在相關(guān)AE;PS,體能狀態(tài);Q4W,每4周一次;RECIST,實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn);sCRT,序貫放化療;TRAE,治療相關(guān)AE;WHO/ECOG,世界衛(wèi)生組織/美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組*定義為放療前含鉑化療≥2個(gè)周期，末次化療用藥與放療起始時(shí)間間隔≤6周。含鉑化療和放療重疊不超過(guò)1個(gè)周期的患者也符合入組條件。?或直至疾病進(jìn)展，選擇其他抗癌治療方案，不可接受毒性，撤回知情同意，或達(dá)到其他中止標(biāo)準(zhǔn)?基于研究者報(bào)告或病例報(bào)告中記錄的PRAEsIII期、不可切除NSCLC含鉑sCRT*后無(wú)進(jìn)展(N≤120)WHO/ECOGPS0/1隊(duì)列~100-120例患者WHO/ECOGPS2隊(duì)列

≤30例患者度伐利尤單抗

1500mgIVQ4W最長(zhǎng)24周期?

度伐利尤單抗

1500mgIVQ4W最長(zhǎng)24周期?

主要研究終點(diǎn)：度伐利尤單抗治療6個(gè)月內(nèi)的3/4級(jí)TRAEs?

發(fā)生率次要研究終點(diǎn)：PFS、ORR、DoR(由所有研究者評(píng)估；RECISTv1.1),OS和安全性基線特征至2021年7月15日，共入組117例患者：114例(97.4%)PS0/1、3例(2.6%)PS2中位年齡68.0歲(范圍：39.0-85.0)，62.4%為男性，53.8%為腺癌98.3%患者既往/現(xiàn)在有合并癥，主要為血管疾病(59.0%)、呼吸系統(tǒng)疾病(53.8%)和代謝性疾病(51.3%)PD-L1,程序性細(xì)胞死亡配體-1;PS,體能狀態(tài);SCC,鱗狀細(xì)胞癌;TC,腫瘤細(xì)胞;WHO/ECOG,世界衛(wèi)生組織/美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組特征(N=117)年齡分類，%<65/≥65歲34.2/65.8種族，%白人/未知88.9/11.1WHO/ECOGPS，%0/1/240.2/57.3/2.6疾病分期，%IIIA/IIIB/IIIC37.6/50.4/11.1腫瘤組織類型，%腺癌/SCC/其他53.8/38.5/7.7PD-L1表達(dá)水平，%TC<1%/≥1%/未知29.1/30.8/40.2CRT特征大多數(shù)患者前序化療和放療不重合(83.8%)*最常用的雙藥化療方案是卡鉑-長(zhǎng)春瑞濱(26.5%)、卡鉑-紫杉醇(19.7%)和卡鉑-培美曲塞(14.5%)?cCRT,同步放化療;CR,完全緩解;CRT,放化療;Gy,戈端;PR,部分緩解;RT,放療;SD,疾病穩(wěn)定*19例患者(16.2%)的CT和RT≥1次周期重合；1例患者接受cCRT報(bào)告屬于方案違背

?使用≥5%患者的其他方案為順鉑-培美曲塞(11.1%)、順鉑-長(zhǎng)春瑞濱(6.8%)、卡鉑-吉西他濱(6.0%)和順鉑-吉西他濱(6.0%)

?9例患者(7.7%)最佳緩解不可評(píng)估/不可用特征(N=117)既往化療周期數(shù)中位值(范圍)，周期4.0(1.0–9.0)既往放療總劑量≥54-≤60Gy，%>60-≤66Gy，%66.731.6自放療至度伐利尤單抗啟用時(shí)間<14/≥14天，%中位值(范圍)，天4.3/95.726.0(8.0–67.0)既往CRT最佳緩解CR/PR/SD,%0.9/64.1/27.4?患者分布所有117例患者均接受≥1次度伐利尤單抗治療中位總治療時(shí)間為32.0周(范圍：4.0–105.0周)*在數(shù)據(jù)截至?xí)r，37.6%的患者仍在接受治療停用度伐利尤單抗的最常見原因是PD(29.9%)和AEs(21.4%)AE,不良事件;PD,疾病進(jìn)展中位隨訪持續(xù)時(shí)間=56.1周(范圍：6.0–111.0)*包括延遲用藥；中位實(shí)際治療持續(xù)時(shí)間(即排除延遲用藥時(shí)間)=28.4周(范圍：0.0–104.0)不良事件22例(18.8%)出現(xiàn)所有原因3/4級(jí)AEs，5例(4.3%)出現(xiàn)3/4級(jí)PRAEs*5例3/4級(jí)PRAEs均在度伐利尤單抗起始6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)：發(fā)生率：4.3%(95%CI:1.4–9.7)?–主要終點(diǎn)事件包括肺炎(n=2)、甲狀腺功能減退(n=1)、腎上腺功能不全(n=1)和白細(xì)胞減少(n=1)25例(21.4%)和19例(16.2%)發(fā)生所有原因AEs和PRAEs導(dǎo)致停用度伐利尤單抗12例(10.3%)因肺炎(任意級(jí)別)而停藥，是最常見的導(dǎo)致停藥不良事件所有導(dǎo)致停藥的肺炎事件均為PRAEsAE,不良事件;AESI,特別關(guān)注的不良事件;CI,置信區(qū)間;PRAE,研究治療潛在相關(guān)AE;SAE,嚴(yán)重不良事件;TRAE,治療相關(guān)AE*PRAE是TRAE的另一個(gè)術(shù)語(yǔ)，此處與研究者使用的病例報(bào)告表保持一致.?使用Clopper–Pearson方法計(jì)算CI.

?2例患者發(fā)生3/4級(jí)肺炎，均為PRAEs.

§導(dǎo)致死亡的AE為肺炎(n=1;PRAE)和肺膿毒癥(n=1;非PRAE).AE類型(N=117)所有原因PRAE*任意AE,n(%)111(94.9)90(76.9)3/4級(jí)?22(18.8)5(4.3)SAE23(19.7)6(5.1)導(dǎo)致死亡§2(1.7)1(0.9)導(dǎo)致治療暫停25(21.4)19(16.2)AESI86(73.5)73(62.4)療效CI,置信區(qū)間;NC,不可計(jì)算;ORR,客觀緩解率;OS,總生存期;PFS,無(wú)進(jìn)展生存期;PS,體能狀態(tài)*PFS/OS數(shù)據(jù)刪失患者的中位隨訪時(shí)間=11.0個(gè)月(范圍：<0.1–22.3)/13.3個(gè)月(范圍：4.4–25.6).

?在PS0/1隊(duì)列，47/114例(41.2%)患者PS0，67/114例(58.8%)患者PS1；PS2隊(duì)列因樣本量過(guò)小未報(bào)告(n=3).?另外6例(5%)患者未確認(rèn)緩解狀態(tài)(均為PS0/1).§使用Clopper–Pearson方法計(jì)算CI研究終點(diǎn)(N=117)所有患者(N=117)*PS0/1隊(duì)列(n=114)?PFS中位值，月(95%CI)12個(gè)月PFS率，%(95%CI)10.9(7.3–15.6)49.6(39.5–58.9)13.1(7.4–16.7)50.1(39.9–59.5)OS中位值，月(95%CI)12個(gè)月OS率，%(95%CI)25.0(25.0–NC)84.1(75.6–89.9)25.0(25.0–NC)84.6(76.0–90.3)確認(rèn)的ORRn(%)[95%CI]§20(17.1)?[11.1–25.8]20(17.5)?[11.4–26.4]1.00.20.0036912151821242711788664932198501.00.20.003691215182124271171131038564453015300PFS(所有人群)OS(所有人群)12個(gè)月PFS率：49.6%12個(gè)月OS率：84.1%PFS率OS率開始治療時(shí)間(月)開始治療時(shí)間(月)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)結(jié)論sCRT后度伐利尤單抗治療與PACIFIC研究中cCRT后使用度伐利尤單抗的安全性相似，并且在虛弱和老年人群中顯示出令人鼓舞的初步療效1,2*117例患者中僅5例(4.3%)在開始治療的6個(gè)月內(nèi)發(fā)生了3/4級(jí)PRAEs，表明sCRT后度伐利尤單抗鞏固治療具有良好的耐受性PS0/1隊(duì)列的中位PFS為13.1個(gè)月，度伐利尤單抗治療下~50%患者無(wú)進(jìn)展生存超過(guò)1年本研究結(jié)果優(yōu)于單獨(dú)sCRT治療的歷史數(shù)據(jù)，歷史數(shù)據(jù)中大多數(shù)患者在一年內(nèi)進(jìn)展3,4上述結(jié)果與PACIFIC-R研究中sCRT亞組良好的真實(shí)世界結(jié)局一致5PACIFIC-5(NCT03706690)這項(xiàng)進(jìn)行中的III期研究，正在評(píng)估cCRT或sCRT后度伐利尤單抗鞏固治療的療效與安全性c/sCRT,同步/序貫放化療;PFS,無(wú)進(jìn)展生存期;PRAE,研究治療潛在相關(guān)AE;PS,體能狀態(tài);rwPFS,真實(shí)世界無(wú)進(jìn)展生存期*在PACIFIC研究中，度伐利尤單抗組PS0和PS1的患者比例為49.2%和50.4%21.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2017;377:1919-29;2.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2018;379:2342-50;3.Auperin,etal.JClinOncol2010;28:2181-90;4.Jazieh,etal.JThoracOncol2021;16:1733-44_(TableS5).5.GirardN,etal.ESMOCongress2021;1171MO[oralpresentation].不可切III期NSCLC患者放化療后度伐利尤單抗治療的真實(shí)世界臨床結(jié)局(SPOTLIGHT)Real-worldoutcomeswithdurvalumabafterchemoradiotherapyinpatientswithunresectablestageIIINSCLC(SPOTLIGHT)116PMeghanJMooradian,1AllisonAllen,2LingCai,2YangXiao,2PratibhaChander2

1MassachusettsGeneralHospitalCancerCenterandHarvardMedicalSchool,Boston,MA,USA;2AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA研究摘要基于PACIFIC研究III期臨床研究1,2，度伐利尤單抗被批準(zhǔn)用于放化療后無(wú)疾病進(jìn)展的不可手術(shù)III期NSCLC患者。SPOTLIGHT研究旨在探討在常規(guī)臨床實(shí)踐中應(yīng)用度伐利尤單抗是否與臨床試驗(yàn)中獲益相當(dāng)。因此，本研究在美國(guó)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)(FlatironHealth)中收集放化療后給予度伐利尤單抗治療的III期NSCLC患者數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估SPOTLIGHT研究中12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)存活且未接受后續(xù)治療的患者比例為70.0%和52.9%；12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)存活且無(wú)轉(zhuǎn)移的患者比例為67.4%和55.7%；均與PACIFIC研究相似。此外，SPOTLIGHT研究12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)無(wú)進(jìn)展生存患者比例為58.1%和44.6%，中位PFS17.5月，與PACIFIC研究相當(dāng)。最后，SPOTLIGHT研究12個(gè)月、24個(gè)月OS率為84.5%和71.6%，與PACIFIC研究亦相似。結(jié)合SPOTLIGHT研究既往報(bào)告的安全性數(shù)據(jù)3，這提示PACIFIC注冊(cè)研究中觀察到度伐利尤單抗的獲益可以在日常臨床實(shí)踐中實(shí)現(xiàn)。該研究由阿斯利康贊助1.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2017;377:1919–29.2.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2018;379:2342–50.3.MooradianMJ,etal.AnnOncol2021;32(Suppl_7):S1417–18(abstract).研究背景&目的研究背景PACIFICIII期臨床研究，確立了度伐利尤單抗用于不可切除III期NSCLCCRT后無(wú)進(jìn)展患者鞏固治療的標(biāo)準(zhǔn)治療地位1-3更新的5年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步印證了度伐利尤單抗顯著改善PFS和OS，且安全性可控3此外，最近一項(xiàng)源自國(guó)際EAP項(xiàng)目的觀察性研究(PACIFIC-R)驗(yàn)證了PACIFIC方案(CRT后行度伐利尤單抗治療)的有效性4真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)于理解度伐利尤單抗治療在臨床實(shí)踐與臨床試驗(yàn)中的獲益是否相當(dāng)、優(yōu)化這一患者群體的管理至關(guān)重要。研究目的一項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的回顧性、觀察性隊(duì)列研究(SPOTLIGHT)，旨在評(píng)估真實(shí)世界中不可切III期NSCLC患者放化療后應(yīng)用度伐利尤單抗治療的療效1.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2017;377:1919-29.2.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2018;379:2342-50.3.SpigelD,etal.JClinOncol2022;JCO.21.01308[ePubaheadofprint].4.GirardN,etal.AnnOncol2021;32(Suppl_5):S939–40(abstract)研究設(shè)計(jì)*SPOTLIGHT是一項(xiàng)回顧性、觀察性隊(duì)列研究，去識(shí)別化患者數(shù)據(jù)來(lái)自于美國(guó)腫瘤病歷數(shù)據(jù)庫(kù)(FlatironHealth)在數(shù)據(jù)庫(kù)中隨機(jī)收集接受CRT治療的III期NSCLC患者數(shù)據(jù)兩個(gè)預(yù)先設(shè)定的隊(duì)列：隊(duì)列1：接受度伐利尤單抗治療的患者隊(duì)列2：未接受度伐利尤單抗治療的患者隊(duì)列1中的患者必須在2018年2月1日至2019年6月30日期間接受CRT后的度伐利尤單抗治療*在2011年1月1日至2019年6月30日診斷為不可切III期非小細(xì)胞肺癌的患者納入本研究。此外，這些患者必須在2018年2月1日至2019年6月30日期間開始度伐利尤單抗治療(CRT后)，確保在數(shù)據(jù)截止日期(2020年9月30日)前有≥15個(gè)月的隨訪時(shí)間。2017ON

D2

01

8JFMAMJJASOND2

01

9JFMAMJJASOND2020JFMAMJJASOND數(shù)據(jù)截止日期≥15個(gè)月隨訪期隊(duì)列1：2018年2月1日至2019年6月30日期間，CRT后開始度伐利尤單抗治療研究方法入組標(biāo)準(zhǔn)≥18歲、初始診斷為III期(A、B、C或未知)NSCLC，在2011年1月1日及之后接受過(guò)CRT且在Flatiron

necwork有≥2次臨床隨訪記錄的患者排除標(biāo)準(zhǔn)從最初診斷到首次臨床活動(dòng)(如用藥、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等)間隔>90天，在開始度伐利尤單抗治療前進(jìn)行過(guò)肺部手術(shù)，或在CRT結(jié)束前參加臨床試驗(yàn)的患者被排除在外終點(diǎn)評(píng)估評(píng)估真實(shí)世界有效性的主要終點(diǎn)包括TFST和TTM，定義如下：TFST：自開始度伐利尤單抗治療至首次后續(xù)抗癌治療或死亡的時(shí)間TTM：自開始度伐利尤單抗治療至首次發(fā)生轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間探索性終點(diǎn)包括rwPFS和OS，定義如下：rwPFS：自開始度伐利尤單抗治療至進(jìn)展或全因死亡的時(shí)間。如果患者有進(jìn)展或轉(zhuǎn)移記錄，則認(rèn)為疾病進(jìn)展。若無(wú)該記錄，如果患者開始后續(xù)抗癌治療且由于毒性作用以外的原因停用度伐利尤單抗，也被認(rèn)為疾病進(jìn)展OS：自開始度伐利尤單抗治療至全因死亡的時(shí)間所有終點(diǎn)均采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行分析研究結(jié)果患者和治療共分析332例接受度伐利尤單抗治療的患者中位年齡為68.0歲，其中64.2%的患者≥65歲。大多數(shù)患者為白人、既往吸煙者、ECOGPS0-1和IIIA/IIIB期/未知1大多數(shù)患者接受了同步放化療(93.1%)1約50%的患者在CRT結(jié)束后42天內(nèi)開始度伐利尤單抗治療，40.5%的患者度伐利尤單抗治療≥11個(gè)月1中位隨訪時(shí)間為17.5個(gè)月(范圍：0.2-32.0)1.MooradianMJ,etal.AnnOncol2021;32(Suppl_7):S1417–18(abstract).真實(shí)世界有效性中位TFST未達(dá)到在12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)，有70.0%和52.9%的患者存活且未開始后續(xù)治療中位TTM同樣未達(dá)到在12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)，有67.4%和55.7%的患者無(wú)轉(zhuǎn)移生存中位rwPFS為17.5個(gè)月，12個(gè)月rwPFS率58.1%，24個(gè)月rwPFS率44.6%注：15例患者在開始CRT后和度伐利尤單抗治療前出現(xiàn)進(jìn)展。對(duì)于rwPFS，只有在開始度伐利尤單抗治療后發(fā)生進(jìn)展才被視為該終點(diǎn)事件。TFST：自開始度伐利尤單抗治療至首次后續(xù)抗癌治療或死亡的時(shí)間3322622041266390.000.250.500.751.000612182430TFST(月)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)事件數(shù)/總體患者數(shù)(%)中位TFST(95%CI),月12個(gè)月TFST率(95%CI),%24個(gè)月TFST率(95%CI),%134/332(40.4)Notreached70.0(64.5–74.8)52.9(46.4–59.0)TFST3322541991306490.000.250.500.751.000612182430TTM(月)處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)至轉(zhuǎn)移或死亡事件數(shù)/總體患者數(shù)(%)中位TTM(95%CI),月12個(gè)月TTM率(95%CI),%24個(gè)月TTM率(95%CI),%131/332(39.5)Notreached67.4(61.9–72.3)55.7(49.4–61.5)TTMrwPFS3322341721095360.000.250.500.751.000612182430處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)rwPFS(月)rwPFS事件數(shù)/總體患者數(shù)(%)中位rwPFS(95%CI),月12個(gè)月rwPFS率(95%CI),%24個(gè)月rwPFS率(95%CI),%166/332(50.0)17.5(14.2–24.8)58.1(52.4–63.4)44.6(38.6–50.5)70.0%52.9%67.4%55.7%58.1%44.6至首次后續(xù)治療或死亡首次進(jìn)展時(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡事件的患者(n=166)90例(54.2%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(伴或不伴有局部疾病進(jìn)展)63例(38.0%)首次進(jìn)展僅發(fā)生了局部疾病進(jìn)展12例(7.2%)死亡而未發(fā)生疾病進(jìn)展1例患者因接受了后續(xù)抗癌治療，并非因毒性作用停用度伐利尤單抗而被認(rèn)定為疾病進(jìn)展首次進(jìn)展最常見轉(zhuǎn)移部位為腦(34.4%)，其次是骨(18.9%)和肺(15.6%)*包括遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(n=7)、胸膜(n=5)、其他(n=3)、腎臟(n=2)、腹膜(n=1)和軟組織(n=1)。患者可分為多個(gè)類別。腦轉(zhuǎn)移是指腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的任意部位，包括顳葉、枕葉、額葉或頂葉。肺轉(zhuǎn)移指轉(zhuǎn)移到對(duì)側(cè)肺。轉(zhuǎn)移部位，n(%)度伐利尤單抗(n=90)腦31(34.4)骨17(18.9)肺14(15.6)腎上腺13(14.4)肝9(10.0)其他*19(21.1)OS中位OS未達(dá)到，12月OS率84.5%，24月OS率為71.6%3320.000.250.500.751.000612182430處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)OS(月)OS率事件數(shù)/總體患者數(shù)(%)中位OS(95%CI),月12個(gè)月OS率(95%CI),%24個(gè)月OS率(95%CI),%86/332(25.9)Notreached84.5(79.9–88.1)71.6(65.7–76.7)84.5%71.6%332332332332332停藥后的抗癌治療停用度伐利尤單抗后，103例患者接受后續(xù)抗癌治療所有患者(n=103)<3個(gè)月(n=37)3-<6個(gè)月(n=21)6-<12個(gè)月

(n=34)≥12月

(n=11)首次后續(xù)治療，n(%)化療71(68.9)23(62.2)17(81.0)22(64.7)9(81.8)免疫治療39(37.9)16(43.2)3(14.3)15(44.1)5(45.5)靶向治療23(22.3)7(18.9)8(38.1)6(17.6)2(18.2)手術(shù)3(2.9)1(2.7)01(2.9)1(9.1)結(jié)論SPOTLIGHT這項(xiàng)回顧性、觀察性研究結(jié)果與PACIFIC1-3研究一致，證實(shí)了度伐利尤單抗在真實(shí)世界中的有效性中位rwPFS

17.5個(gè)月，與PACIFIC5年隨訪數(shù)據(jù)中位PFS

16.9個(gè)月一致3由于中位隨訪時(shí)間較短(17.5個(gè)月)，TFST、TTM和OS數(shù)據(jù)尚不成熟(中位值未達(dá)到)。但是landmark率與PACIFIC研究結(jié)果一致結(jié)合既往報(bào)告的安全性數(shù)據(jù)4，SPOTLIGHT研究顯示，CRT后行度伐利尤單抗治療不可切除III期NSCLC患者療效及耐受性良好，提示PACIFIC研究中觀察到的治療獲益可以在美國(guó)日常臨床實(shí)踐中得到轉(zhuǎn)化。1.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2017;377:1919-29.2.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2018;379:2342-50.3.SpigelD,etal.JClinOncol2022;JCO.21.01308[ePubaheadofprint].4.MooradianMJ,etal.AnnOncol2021;32(Suppl_7):S1417–18(abstract).≥2級(jí)肺炎對(duì)不可切除III期NSCLC放化療(CRT)后接受度伐利尤單抗的患者報(bào)告結(jié)局(PROs)影響Impactofgrade≥2pneumonitisonpatientreportedoutcomes(PROs)withdurvalumabafterchemoradiotherapy(CRT)inunresectablestageIIINSCLC118PRinaHui,1

JarushkaNaidoo,2-4MarinaC.Garassino,5,6HelenBroadhurst,7NikunjPatel,8MichaelNewton,9

PirunthaThiyagarajah,8JohanF.Vansteenkiste101WestmeadHospitalandtheUniversityofSydney,Sydney,NSW,Australia;2SidneyKimmelComprehensiveCancerCenteratJohnHopkinsUniversity,Baltimore,MD,USA;3Bloomberg–KimmelInstituteforCancerImmunotherapyatJohnHopkinsUniversity,Baltimore,MD,USA;4BeaumontHospitalandRCSIUniversityofHealthSciences,Dublin,Ireland;5FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledei

Tumori,Milan,Italy;6DepartmentofHematology/Oncology,TheUniversityofChicago,Chicago,IL,USA;7Plus-ProjectLtd,AlderleyPark,UK;8AstraZeneca,Cambridge,UK;9AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA;10UniversityHospitalsKULeuven,Leuven,Belgium概述基于PACIFIC研究結(jié)果，度伐利尤單抗被批準(zhǔn)用于同步放化療后無(wú)進(jìn)展的III期不可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者。肺炎是放療和免疫治療常見的并發(fā)癥。在PACIFIC研究中，度伐利尤單抗組（33.9%）肺炎的發(fā)生率較安慰劑組（24.8%）更高。我們的目的是調(diào)查在研究中，從病人角度評(píng)估發(fā)生≥2級(jí)肺炎是否影響度伐利尤單抗的耐受性。

患者報(bào)告結(jié)局包含研究中幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)完成的對(duì)癥狀、功能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量（QoL）的問卷評(píng)分。在研究中，度伐利尤單抗組患者有19.7%出現(xiàn)了≥2級(jí)的肺炎（包括放射性肺炎），安慰劑組發(fā)生率為13.9%。2級(jí)以上肺炎通常發(fā)生在開始使用度伐利尤單抗/安慰劑的3個(gè)月內(nèi)。無(wú)論兩組患者是否發(fā)生≥2級(jí)肺炎，在16周或者24周（從治療開始），PRO評(píng)分都沒有出現(xiàn)有臨床意義的變化。另外，與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組患者健康相關(guān)生活質(zhì)量無(wú)惡化的維持時(shí)間更長(zhǎng)，當(dāng)調(diào)整≥2級(jí)肺炎發(fā)生率后，這一情況仍然存在。

總之，無(wú)論是否發(fā)生≥2級(jí)肺炎，與安慰劑組相比，放化療后長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的度伐利尤單抗治療對(duì)患者的生活質(zhì)量都沒有不利影響。

背景在PACIFIC3期臨床研究中，與安慰劑相比，度伐利尤單抗治療顯著改善了放化療后無(wú)進(jìn)展的不可切除III期NSCLC患者的OS和PFS（主要終點(diǎn)）1,2與安慰劑相比，度伐利尤單抗具有可控的安全性，且不損害PROs（癥狀、功能和整體健康狀況/生活質(zhì)量）1-3基于此，更新了5年隨訪結(jié)果的PACIFIC方案(鉑類為基礎(chǔ)的CRT后度伐利尤單抗)已成為不可切除III期NSCLC患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。4-6PACIFIC研究中的大多數(shù)患者至少經(jīng)歷了一次AE（度伐利尤單抗96.8%;安慰劑94.9%）；1,2最常見的AE是任何級(jí)別的肺炎（包括放射性肺炎），度伐利尤單抗和安慰劑組肺炎發(fā)生率分別是33.9%和24.8%。2大多數(shù)肺炎是輕度的，2此前PACIFIC研究的探索性分析表明，無(wú)論是否發(fā)生肺炎，給予度伐利尤單抗的治療都能獲益。7隨著PACIFIC方案的廣泛應(yīng)用，有必要更好地了解肺炎的影響，特別是≥2級(jí)肺炎（有癥狀的）對(duì)PROs的影響。1.AntoniaSJ,etal.NewEnglJMed2018;379:2342–50；2.AntoniaSJ,etal.NewEnglJMed2017;377:1919–29；3.HuiR,etal.LancetOncol2019;20:1670–80；4.SpigelDR,etal.JClinOncol2022;JCO2101308.doi:10.1200/JCO.21.01308(ePubaheadofprint)；5.DalyME,etal.JClinOncol2021;JCO2102528.doi:10.1200/JCO.21.02528(ePubaheadofprint)；6.RemonJ,etal.AnnOncol2021;32:1637–42；7.Vansteenkiste,etal.AnnOncol2019;30(suppl_5):V592–3PACIFIC（NCT02125461）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際多中心III期研究*放療劑量為60-66Gy/30-33f

?采用VentanaSP263免疫組化檢測(cè)

?定義為從隨機(jī)化到客觀的疾病進(jìn)展或無(wú)進(jìn)展情況下因任何原因死亡的時(shí)間研究設(shè)計(jì)RcCRT后1-42天2：1隨機(jī)化分層因素：年齡，性別，吸煙史接受含鉑化療同步放療(cCRT*)(≥2療程)未進(jìn)展的不可切除III期NSCLC18歲以上WHOPS評(píng)分0或1在cCRT之前獲得的存檔腫瘤組織(如果可用)提供用于PD-L1?檢測(cè)入組人群無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平N=713隨機(jī)化安慰劑q2w治療最長(zhǎng)12個(gè)月N=237度伐利尤單抗10mg/kgq2w治療最長(zhǎng)12個(gè)月N=476主要終點(diǎn)PFS(BICR)，基于RECIST1.1?OS關(guān)鍵次要終點(diǎn)ORR，DoR，根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的TTDM

(BICR)

安全性患者報(bào)告結(jié)局(PROs)排除既往CRT>2級(jí)毒性（CTCAEv4.03）未恢復(fù)，或≥2級(jí)肺炎的患者評(píng)估1.HuiR,etal.LancetOncol2019;20:1670–80肺炎定義為肺實(shí)質(zhì)的局灶性或彌漫性炎癥，由研究者依據(jù)CTCAEv4.03標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，包括：急性間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺病、肺炎、肺纖維化、肺泡炎、彌漫性肺泡損傷和放射性肺炎。研究方案推薦進(jìn)行血清學(xué)、免疫學(xué)和組織學(xué)檢查，以排除其它可能的病因。研究中發(fā)生的肺炎定義為在研究治療中新發(fā)生的事件，或研究前已存在的1級(jí)AE在研究過(guò)程中惡化，在研究治療結(jié)束90天內(nèi)或開始后續(xù)的抗腫瘤治療之前發(fā)生的事件(以發(fā)生更早者為準(zhǔn))。在隨機(jī)化時(shí)(基線)、第4周、第8周時(shí)，每8周一次直至第48周，然后每12周至進(jìn)展，使用紙質(zhì)問卷(EORTCQLQ-C30[v3]和QLQ-LC13)評(píng)估PROs。1對(duì)因病情進(jìn)展而停止研究治療的患者，在研究治療末次用藥后的第30天進(jìn)行最后一次評(píng)估。

CTCAEv4.03：不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)v4.03;統(tǒng)計(jì)分析基于ITT人群進(jìn)行探索性、事后性分析，數(shù)據(jù)截止OS主要研究終點(diǎn)分析時(shí)（2018年3月22日)。描述性統(tǒng)計(jì)≥2級(jí)肺炎的發(fā)生率和發(fā)生時(shí)間。根據(jù)研究中是否存在≥2級(jí)肺炎，分析PRO評(píng)分相對(duì)于基線的變化。增加≥10分（癥狀惡化；功能和整體健康狀況/生活質(zhì)量改善）或減少≥10分（癥狀改善；功能和整體健康狀況/生活質(zhì)量惡化）定義為有臨床意義的差異2在PACIFIC肺炎發(fā)生的主要時(shí)間，第16周和第24周時(shí)評(píng)估評(píng)分的變化。使用多變量Cox模型，根據(jù)研究中≥2級(jí)肺炎的時(shí)間依賴性發(fā)生率調(diào)整，對(duì)durvalumab與安慰劑組預(yù)先指定和事后分析PROs的至惡化時(shí)間（TTD）進(jìn)行分析。使用兩組協(xié)變量來(lái)解釋≥2級(jí)肺炎與基線因素的可能相關(guān)性：模型1（基礎(chǔ)模型）：研究分層因素(年齡、性別、吸煙史)。模型2：基礎(chǔ)模型+附加基線預(yù)后因素。TTD至PROs惡化時(shí)間。1.OsobaD,etal.JClinOncol1998;16:139?44患者和≥2級(jí)肺炎1.EuropeanMedicinesAgency.Durvalumab(Imfinzi).SmPC2021.Availablefrom:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imfinzi-epar-product-information_en.pdf[Accessed09March2022]截至2018年3月22日，研究中隨機(jī)分入度伐利尤單抗和安慰組的患者，分別有94/476(19.7%)和33/237(13.9%)發(fā)生了≥2級(jí)肺炎(中位隨訪25.2個(gè)月；范圍0.2-43.1)。3/4級(jí)肺炎在PACIFIC研究中少見，在接受度伐利尤單抗和安慰劑的患者中發(fā)生率分別為3.4%和3.0%。1附錄中總結(jié)了發(fā)生過(guò)、未發(fā)生過(guò)≥2級(jí)肺炎患者的亞組基線特征大多數(shù)患者≥2級(jí)肺炎發(fā)生在度伐利尤單抗（76/94;80.9%）和安慰劑（26/33;78.8%）起始后的90天內(nèi)度伐利尤單抗組中位肺炎發(fā)生時(shí)間為53.5天(范圍2-406)，安慰劑組為55.0天(范圍14-253)。度伐利尤單抗組肺炎恢復(fù)或死亡的中位時(shí)間為57.5天(范圍2-588)，安慰劑為52.0天(范圍4-186)。

EORTCQLQ-C30和QLQ-LC13依從性無(wú)論分配的研究治療和研究中≥2級(jí)肺炎的發(fā)生情況如何，從基線到第48周中的大多數(shù)時(shí)間點(diǎn)，EORTC問卷的依從性都>70%在度伐利尤單抗和安慰劑組中，從第8周起出現(xiàn)≥2級(jí)肺炎患者(與無(wú)≥2級(jí)肺炎患者相比)的依從性普遍較低完成%完成%有≥2級(jí)肺炎無(wú)≥2級(jí)肺炎基線第4周第8周第16周第24周第32周第40周第48周度伐利尤單抗QLQ-C30安慰劑QLQ-C30度伐利尤單抗QLQ-LC13安慰劑QLQ-LC13第16周和第24周預(yù)先指定的PRO分?jǐn)?shù)改變與ITT分析一致，無(wú)論是否發(fā)生2級(jí)以上的肺炎，在度伐利尤單抗和安慰劑組中，PRO評(píng)分均保持穩(wěn)定(即平均分與基線相比變化<10)無(wú)論是否發(fā)生≥2級(jí)肺炎，第16周、第24周與基線時(shí)評(píng)分的差異不具有臨床意義(≥10分)平均分自基線改變平均分自基線改變有≥2級(jí)肺炎無(wú)≥2級(jí)肺炎咳嗽(LC13)呼吸困難(LC13)胸痛(LC13)疲勞(C30)食欲減退(C30)軀體功能(C30)全球健康狀況/QoL

(C30)咳嗽(LC13)呼吸困難(LC13)胸痛(LC13)疲勞(C30)食欲減退(C30)軀體功能(C30)全球健康狀況/QoL

(C30)分?jǐn)?shù)增加表明癥狀惡化分?jǐn)?shù)增加表明癥狀惡化分?jǐn)?shù)增加表明癥狀改善分?jǐn)?shù)增加表明癥狀改善臨床意義改變閾值臨床意義改變閾值第16周度伐利尤單抗改變第24周度伐利尤單抗改變第16周安慰劑改變第24周安慰劑改變特別關(guān)注的PRO量表評(píng)分的至惡化時(shí)間在兩種校正了≥2級(jí)肺炎發(fā)生的時(shí)間依賴性因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型中，確認(rèn)的TTD與的ITT結(jié)果一致，具有相似的HR和重疊的95%CI每種模型中，使用度伐利尤單抗vs安慰劑的患者在軀體功能(C30)、咳嗽(LC13)或呼吸困難(LC13)的TTD方面均未觀察到顯著差異(即，HR95%CI跨過(guò)1)。同時(shí)，兩種模型中，度伐利尤單抗組的TTD更長(zhǎng):全球健康狀態(tài)/QoL(C30)模型1：HR0.72(95%CI0.57–0.91)模型2：HR0.70(95%CI0.56–0.89)胸痛(LC13)模型1：HR0.74(95%CI0.57–0.95)模型2：HR0.74(95%CI0.56–0.96)咯血(LC13)模型1：HR0.62(95%CI0.45–0.86)模型2：HR0.59(95%CI0.43–0.83)在ITT分析中，PRO的TTD使用分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估(估計(jì)HR和95%CI)，并根據(jù)試驗(yàn)分層因素進(jìn)行了調(diào)整。除了軀體功能(C30)，圖中顯示的PRO與為TTD的ITT分析預(yù)先指定的那些一致。模型1(基本模型)是一個(gè)多變量Cox模型，考慮了試驗(yàn)分層因素(用于ITT分析)和≥2級(jí)肺炎發(fā)生的時(shí)間依賴性。模型2是基礎(chǔ)模型加上其它基線因素：疾病分期(IIIAvsIIIB)、組織學(xué)(鱗狀細(xì)胞vs非鱗狀細(xì)胞)、對(duì)既往治療的最佳緩解(完全緩解vs部分緩解vs疾病穩(wěn)定)、WHO體能狀態(tài)(0vs1)、地區(qū)(亞洲/歐洲/北美/南美)和種族(白人對(duì)黑人/非裔美國(guó)人/亞洲/其他人)0.20.611.41.8安慰劑更優(yōu)度伐利尤單抗更優(yōu)ITT模型1模型2事件數(shù)/

患者數(shù)(%)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)度伐利尤單抗安慰劑208/470(44.3)118/232(50.9)190/472(40.3)94/232(40.5)203/442(45.9)108/216(50.0)276/467(59.1)134/230(58.3)162/463(35.0)94/229(41.0)95/472(20.1)63/232(27.2)0.74(0.59–0.94)0.72(0.57–0.91)0.70(0.56–0.89)0.95(0.75–1.23)0.91(0.71–1.17)0.91(0.71–1.18)0.84(0.66–1.07)0.82(0.65–1.04)0.80(0.63–1.03)0.93(0.75–1.14)0.90(0.73–1.11)0.89(0.72–1.10)0.75(0.58–0.97)0.74(0.57–0.95)0.74(0.56–0.96)0.65(0.47–0.90)0.62(0.45–0.86)0.59(0.43–0.83)全球健康狀態(tài)/QoL(C30)軀體功能(C30)咳嗽癥狀(L13)呼吸困難癥狀(LC13)胸痛癥狀(LC13)咯血癥狀(LC13)針對(duì)時(shí)間依賴性≥2級(jí)肺炎調(diào)整的特別關(guān)注PRO的確認(rèn)TTD結(jié)論在PACIFIC研究中，與安慰劑(13.9%)相比，≥2級(jí)肺炎在度伐利尤單抗組(19.7%)更常見，且通常發(fā)生在開始治療的3個(gè)月內(nèi)。先前的探索性分析表明，無(wú)論是否發(fā)生肺炎，度伐利尤單抗的治療獲益均保持一致。PRO結(jié)果表明，與安慰劑相比，無(wú)論患者是否出現(xiàn)≥2級(jí)肺炎，度伐利尤單抗對(duì)患者的生活質(zhì)量沒有不利影響。這些數(shù)據(jù)表明，對(duì)符合條件的患者，醫(yī)生無(wú)需因擔(dān)心發(fā)生≥2級(jí)肺炎的可能性而不使用PACIFIC方案；若發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)遵循指南治療。度伐利尤單抗聯(lián)合SBRT治療不可切除的I/II期，淋巴結(jié)陰性NSCLC的3期研究(PACIFIC-4/RTOG3515)Phase3studyofdurvalumabwithSBRTforunresectedstageI/II,lymph-nodenegativeNSCLC(PACIFIC-4/RTOG3515)122TiPCliffordRobinson,1LigangXing,2HiroshiTanaka,3SadatomoTasaka,4ShahedN.Badiyan,1HaitamNasrallah,5TithiBiswas,6MikhailShtivelband,7WolfgangSchuette,8AnhuiShi,9AdrianaHepner,10KarenBarrett,11JamesR.Rigas,10HaiyiJiang,10StevenH.Lin121DepartmentofRadiationOncology,WashingtonUniversityinSt.Louis/SitemanCancerCenter,St.Louis,MO,USA;2DepartmentofRadiationOncology,ShandongCancerHospital,ShandongFirstMedicalUniversity,Jinan,ShandongProvince,China;3NiigataCancerCenterHospital,Niigata,Japan;4HirosakiUniversitySchoolofMedicineandHospital,Hirosaki,Japan;5RambamHealthCareCampus,Haifa,Israel;6DepartmentofRadiationOncology,UniversityHospitalsClevelandMedicalCenter,CaseWesternReserveUniversity,Cleveland,OH,USA;7IronwoodCancerandResearchCenters,Chandler,AZ,USA;8St?dtischesKrankenhausMartha-MariaHalle-D?laugGmbH,Halle,Germany;9BeijingCancerHospital,Beijing,China;10AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA;11AstraZeneca,Cambridge,UK;12DepartmentofRadiationOncology,DivisionofRadiationOncology,TheUniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenter,Houston,TX,USA背景目前SBRT是不可切除的、淋巴結(jié)陰性的I/II期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療1，SBRT的耐受性較好（尤其是≤2級(jí)AEs），而且對(duì)腫瘤有較高的控制率（i.e.5年控制率＞90%）。1-5然而，約三分之一的患者仍會(huì)發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4，腫瘤大小增加，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大；例如，Timmerman等報(bào)道了接受SBRT后患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率，T1

18.2%

vsT245.5%。5盡管這些患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和高復(fù)發(fā)率，但目前尚無(wú)輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案。對(duì)于以SBRT作為主要治療手段的I/II期NSCLC患者，出于安全性和體力狀態(tài)的考慮無(wú)法接受細(xì)胞毒性化療。Durvalumab（PD-L1抗體）已被批準(zhǔn)用于放化療后未進(jìn)展的不可切除III期NSCLC患者的鞏固治療。Osimertinib（EGFR-TKI）已被批準(zhǔn)用于EGFR突變型NSCLC術(shù)后輔助治療，但還沒有將其用于SBRT治療后的相關(guān)研究。因此，對(duì)于無(wú)法切除的早期NSCLC患者接受根治性SBRT后，如何通過(guò)有效且耐受性良好的系統(tǒng)性治療的方法降低復(fù)發(fā)率、提高生存率，是一項(xiàng)未被滿足的臨床需求。1.WegnerRE,etal.LungCancerManag2018;2.KumarSS,etal.TranslLungCancerRes2019;3.OgawaY,etal.RadiatOncol2018;4.TimmermanR,etal.JAMA2010;5.TimmermanRD,etal.JAMAOncol2018CliffordRobinson早期NSCLC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑：durvalumabDurvalumab是一種選擇性的、高親和力的、全人源化的IgG1單克隆抗體，可以阻斷PD-L1與PD-1/CD80的結(jié)合。1基于一項(xiàng)在cCRT后未進(jìn)展的III期不可切除的NSCLC患者進(jìn)行的安慰劑對(duì)照的III期PACIFIC臨床研究2-4，PACIFIC方案（CRT后Durvalumab鞏固治療）已經(jīng)成為這類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。5，6PACIFIC研究的5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，Durvalumab組42.9%的患者仍存活，其中33.1%的患者疾病未進(jìn)展。4PACIFIC研究結(jié)果強(qiáng)烈支持進(jìn)一步探究Durvalumab治療早期NSCLC。近期的一項(xiàng)Durvalumab單藥對(duì)比Durvalumab+SBRT新輔助治療早期NSCLC的單中心、隨機(jī)化、開放標(biāo)簽的II期研究中，durvalumab+SBRT具有良好的耐受性，而且獲得53.3%的主要病理學(xué)緩解率（對(duì)比Durvalumab單藥的6.7%）。7這些數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步評(píng)估durvalumab聯(lián)合SBRT治療早期NSCLC。1.StewartR,etal.CancerImmunoRes2015;2.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2017;3.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2018;4.SpigelDR,etal.JClinOncol2022;5.DalyME,etal.JClinOncol2021;6.RemonJ,etal.AnnOncol2021;7.AltorkiNK,etal.LancetOncol2021Osimertinib是一種三代、不可逆性的、有CNS活性的EGFRTKI，能夠選擇性地抑制攜帶EGFR突變的NSCLC。1,2,3在安慰劑對(duì)照的3期ADAURA研究中，納入可切除的IB-IIIA期EGFR突變的NSCLC，osimertinib對(duì)比安慰劑在DFS上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善（HR0.20[99.12%CI，0.14-0.30]，P＜0.001）。4基于ADAURA研究結(jié)果數(shù)據(jù)，osimertinib已獲批用于攜帶EGFR突變（exon19缺失突變或exon21L858R突變）的早期NSCLC術(shù)后輔助治療。5ADAURA研究結(jié)果為進(jìn)一步探究SBRT后使用奧希替尼治療早期不可切除的EGFRm

NSCLC提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。1.RemonJ,etal.AnnOncol2021;

2.Crossetal.CancerDiscov2014;3.Moketal.NEnglJMed2017;4.WuY-L,etal.NEnglJMed2020;5.Tagrisso(Osimertinib)prescribinginformation.AstraZenecaPharmaceuticalsLPEGFR酪氨酸激酶抑制劑用于早期NSCLC：Osimertinib基于durvalumab和Osimertinib用于早期NSCLC患者的數(shù)據(jù)，開展了PACIFIC-4（RTOG3515；NCT03833154）用于評(píng)價(jià)以下治療的療效和安全性：Durvalumab聯(lián)合SBRT（對(duì)比安慰劑聯(lián)合SBRT）治療I/II期不可切除的NSCLCSBRT治療后使用Osimertinib治療攜帶EGFRm的不可切除的I/II期NSCLC研究目的PACIFIC-4(NCT03833154)

一項(xiàng)III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際、多中心研究在PACIFIC-4研究中，主隊(duì)列~630例患者基于腫瘤大小(T1vsT2/3)和部位(中央vs外周)分層，隨機(jī)(1:1)雙盲接受同步SoCSBRT聯(lián)合度伐利尤單抗(1500mgIV)或安慰劑Q4W治療，最多26個(gè)周期原方案經(jīng)修訂(第4版)為：從主要隊(duì)列中排除經(jīng)當(dāng)?shù)卦u(píng)估為EGFRm的患者新增單獨(dú)隊(duì)列，60例確診的EGFRm(L858R或Ex19del)患者將在SoCSBRT后接受口服奧希替尼80mgQD，最長(zhǎng)36個(gè)月本次更新后的方案預(yù)計(jì)將于2022年6月底在大多數(shù)國(guó)家開放1:1分層：

?T1vs.T2/3

?中央vs.外周根治性SBRT(SoC)RSBRT+安慰劑：

Q4W(IV)

最多24個(gè)月奧希替尼：

80mg口服QD最多36個(gè)月主要終點(diǎn)：

PFS(BICR)

次要終點(diǎn)：

OS(關(guān)鍵終點(diǎn))

肺癌死亡率主要隊(duì)列關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：I/II期(T1–T3N0M0)不可手術(shù)或拒絕手術(shù)ECOG0–2所有患者進(jìn)行組織學(xué)檢查和PD-L1檢查奧希替尼組關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)?shù)貦z測(cè)已知EGFRTKI敏感突變I/II期(T1–T3N0M0)不可手術(shù)或拒絕手術(shù)ECOG0–2主要終點(diǎn)：4年P(guān)FS(ICR)

次要終點(diǎn)：

安全性(關(guān)鍵終點(diǎn)) TTPOS(關(guān)鍵終點(diǎn)) CNS進(jìn)展時(shí)間

PFS 進(jìn)展部位肺癌死亡率 PFS2SBRT+度伐利尤單抗：

1500mgIVQ4W最多24個(gè)月全球患者分布正在招募患者美國(guó)加拿大比利時(shí)法國(guó)德國(guó)荷蘭日本俄羅斯韓國(guó)波多黎各土耳其中國(guó)意大利波蘭西班牙英國(guó)以色列年齡≥18歲且體重＞30kg預(yù)計(jì)接受SoCSBRT（方案允許3，4，5和8fraction的劑量）作為根治性治療組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的I-II期（T1-T3，N0，M0；根據(jù)AJCCv8）1不可切除的NSCLC中央型或周圍型病灶都可納入WHO/ECOG體力狀態(tài)評(píng)分0-2既往有異時(shí)性NSCLC病史的患者如果滿足以下條件也可納入：I/II期（T1-T3N0M0）NSCLC只接受過(guò)根治性手術(shù)治療，且距入組時(shí)間＞1年I-III期NSCLC接受過(guò)根治性治療方案，且距入組時(shí)間≥3年可以納入≤2個(gè)胸內(nèi)病灶的同時(shí)性NSCLC患者鼓勵(lì)提供腫瘤組織（例如≤6個(gè)月的固定腫瘤組織標(biāo)本或近期[≤3個(gè)月]的腫瘤活檢標(biāo)本）。允許任何方式取得的縱隔淋巴結(jié)標(biāo)本，但不是必須。對(duì)于osimertinib組：須經(jīng)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)確認(rèn)腫瘤至少攜帶有兩種常見突變的任何一種，或同時(shí)合并其他EGFR突變，包括原發(fā)性的T790M突變1.AmericanJointCommitteeonCancer.CancerStagingManual,8thEdition,AJCC,2016主要入組標(biāo)準(zhǔn)混合型小細(xì)胞和非小細(xì)胞的組織學(xué)類型超中央型肺癌活動(dòng)性或先前記錄的自身免疫性或炎癥性疾病既往接受過(guò)免疫介導(dǎo)治療（僅在主要隊(duì)列）或任何同時(shí)進(jìn)行的用于抗腫瘤的化療、研究藥物、生物療法或內(nèi)分泌治療。其他原發(fā)惡性腫瘤病史，除以下情況：已經(jīng)接受根治性治療并在過(guò)去3年內(nèi)無(wú)活動(dòng)性疾病/未接受治療。非黑色素瘤的皮膚腫瘤或惡性雀斑樣痣接受充分治療且無(wú)病灶殘留。原位癌接受充分治療且無(wú)病灶殘留。經(jīng)過(guò)當(dāng)?shù)貦z測(cè)腫瘤攜帶EGFRm的患者將被從主要隊(duì)列（durvalumab）中排除，且可能適合進(jìn)入osimertinib組。對(duì)于osimertinib組，QTc＞470毫秒，靜息心電圖上有臨床意義的異常改變，有可能導(dǎo)致QT延長(zhǎng)或心律不齊的因素。主要排除標(biāo)準(zhǔn)研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)：主要隊(duì)列：PFS（BICRperRECISTv1.1）[亞組]Osimertinib隊(duì)列：4年P(guān)FS率（ICRperRECISTv1.1）次要研究終點(diǎn)：OS、PFS2（當(dāng)?shù)卦u(píng)估）、肺癌死亡率、TTP、SoCSBRT后最長(zhǎng)3年的安全性和耐受性（pe