卵巢癌的靶向治療新進(jìn)展課件1

卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展1a卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展1a目錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03阿帕替尼在卵巢癌的臨床應(yīng)用2a目錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03卵巢癌的全球流行病學(xué)狀況http://globocan.iarc.fr/Pages/Map.aspx數(shù)據(jù)來(lái)源：globocan20123a卵巢癌的全球流行病學(xué)狀況http://globocan.ia卵巢癌是發(fā)病率低，死亡率高的惡性腫瘤CACANCERJCLIN2015;65:5–29美國(guó)2015年統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，卵巢癌并不是女性發(fā)病率最高的前10位癌種，但是死亡率卻位居第5位。4a卵巢癌是發(fā)病率低，死亡率高的惡性腫瘤CACANCERJCACANCERJCLIN2015;65:5–29卵巢癌的惡性程度高，死亡率高美國(guó)2015年卵巢癌預(yù)計(jì)死亡與預(yù)計(jì)新發(fā)病例數(shù)之比高達(dá)66.6%5aCACANCERJCLIN2015;65:5–29卵中國(guó)卵巢癌的流行病學(xué)最新數(shù)據(jù)CACANCERJCLIN2016;66:115–132中國(guó)的卵巢癌新發(fā)病率為52.1/10萬(wàn)人，死亡率高達(dá)22.5/10萬(wàn)人。每年新增3.6萬(wàn)患者，死亡1.6萬(wàn)患者6a中國(guó)卵巢癌的流行病學(xué)最新數(shù)據(jù)CACANCERJCLIN卵巢癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療流程/美國(guó)NCCN指南2016版手術(shù)新輔助術(shù)后輔助一線：化療為主二線：化療為主標(biāo)準(zhǔn)治療方法：

初始治療以手術(shù)分期、細(xì)胞減滅術(shù)為主大部分患者接受術(shù)后化療化療藥物：卡鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱等內(nèi)分泌治療：芳香酶抑制劑類阿那曲唑、來(lái)曲唑等

靶向治療：貝伐單抗、奧拉帕尼、帕唑帕尼7a卵巢癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療流程/美國(guó)NCCN指南2016版手術(shù)新卵巢癌治療面臨的困境JIntObstetGynecol，August2014，Vol.41，No.4早期診斷難：無(wú)成熟的早期診斷方法晚期患者多：就診時(shí)僅25%位I期或II期，>75%為III期-IV期治愈率低：長(zhǎng)期徘徊，改善不大復(fù)發(fā)率高：治療后70%將復(fù)發(fā)8a卵巢癌治療面臨的困境JIntObstetGynecol目錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03阿帕替尼在卵巢癌的臨床應(yīng)用9a目錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03卵巢癌治療的熱門靶點(diǎn)10a卵巢癌治療的熱門靶點(diǎn)10a卵巢癌的靶向治療藥物的最新研發(fā)狀態(tài)藥物名稱原研公司最高開發(fā)狀態(tài)適應(yīng)癥奧拉帕尼AZ上市（FDA，2014）BRCA突變卵巢癌患者貝伐單抗羅氏上市（FDA，2014）二線聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌西地尼布AZ上市（EMA，2014）二線聯(lián)合化療復(fù)發(fā)性卵巢癌帕唑帕尼GSKEMA上市申請(qǐng)，撤回一線單藥維持治療卵巢癌尼達(dá)尼布BIIII期完成復(fù)發(fā)性卵巢癌Trebananib安進(jìn)III期完成復(fù)發(fā)性卵巢癌索拉非尼拜耳II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌舒尼替尼輝瑞II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌曲妥珠單抗羅氏II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌拉帕替尼GSKII期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌11a卵巢癌的靶向治療藥物的最新研發(fā)狀態(tài)藥物名稱原研公司最高開發(fā)狀Olaparib為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等）抑制劑，PARP酶與腫瘤細(xì)胞的自動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)，如DNA轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞周期調(diào)控及DNA修復(fù)。2014年底FDA批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)3種及以上化療失敗的乳腺癌，及BRCA突變的晚期卵巢癌患者。PARP酶的作用機(jī)制12aOlaparib為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌LancetOncology2015年發(fā)表LancetOncology2015,16:87-97.13a奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌LancetOnco總?cè)虢M人數(shù)：162主要終點(diǎn)：PFS奧拉帕尼+紫杉醇+卡鉑(81人)(200mgbid）紫杉醇+卡鉑（81人）R既往接受過(guò)大于3周期的鉑類化療進(jìn)展的晚期卵巢癌患者，PFS時(shí)間≥6個(gè)月奧拉帕尼維持（400mgBid）LancetOncology2015,16:87-97.奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌研究一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心的2期臨床研究次要研究終點(diǎn)：OS、ORR、CA-12514a總?cè)虢M人數(shù)：162奧拉帕尼+紫杉醇+卡鉑(81人)紫杉醇+卡全部患者的PFS結(jié)果主要研究結(jié)果：全部患者的PFS試驗(yàn)組別PFSP值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n=81）12.2（95%CI9.7-15.0）P=0.0012化療組（n=81）9.6（95%CI9.1-9.7）15a全部患者的PFS結(jié)果主要研究結(jié)果：全部患者的PFS試驗(yàn)組別P主要研究結(jié)果：BRCA突變患者（41例）的PFS試驗(yàn)組別PFSP值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n=20）NR（95%CI9.6-NR）P=0.0015化療組（n=21）9.7（95%CI7.3-10.0）16a主要研究結(jié)果：BRCA突變患者（41例）的PFS試驗(yàn)組別PF與單純紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療相比，Olaparib聯(lián)合紫杉醇+卡鉑化療后以O(shè)laparib維持治療顯著延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者PFS這種優(yōu)勢(shì)在存在BRCA突變的卵巢癌患者更加明顯。研究結(jié)論17a與單純紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療相比，Olaparib聯(lián)合紫杉醇+奧拉帕尼單藥維持治療的最新進(jìn)展2016年9月8日LancetOncology在線發(fā)表18a奧拉帕尼單藥維持治療的最新進(jìn)展2016年9月8日Lance總?cè)虢M人數(shù)：265主要終點(diǎn)：PFS奧拉帕尼400mgbid維持治療(n=136）安慰劑維持治療（n=129）R既往接受過(guò)大于2周期的鉑類化療進(jìn)展的晚期卵巢癌患者，PFS時(shí)間≥6個(gè)月，患者對(duì)前期化療的療效評(píng)價(jià)為CR或PR一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲、多中心的2期臨床研究本篇文章報(bào)告的主要結(jié)果為OSLancetOncology2016.奧拉帕尼單藥維持治療的研究設(shè)計(jì)19a總?cè)虢M人數(shù)：265奧拉帕尼400mgbid維持治療安慰劑維主要研究結(jié)果：OS試驗(yàn)組別OSP值奧拉帕尼組（n=136）29.8（95%CI26.9-35.7）P=0.025安慰劑組（n=129）27.8（95%CI24.9-33.7）20a主要研究結(jié)果：OS試驗(yàn)組別OSP值奧拉帕尼組（n=136）2主要研究結(jié)果：BRCA突變患者的生存獲益更加顯著LancetOncology2016.21a主要研究結(jié)果：BRCA突變患者的生存獲益更加顯著Lancet血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制，

抗血管生成是目前卵巢癌治療的最熱門靶點(diǎn)HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制持續(xù)血管生成血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制，

抗血管生成是目前卵巢癌治療的貝伐單抗III期研究-AURELIA研究多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對(duì)照III期臨床研究組織學(xué)確診的表皮卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者完成4個(gè)周期及以上含鉑化療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展18歲以上，ECOG≤2肝、腎、骨髓功能正常N=361R單藥化療組（n=182)1:1單藥化療+貝伐珠單抗（n=179)JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR、OS、安全性、耐受性、生活質(zhì)量隨機(jī)分組前為每位患者選擇了首選化療方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(PLD)或拓?fù)涮婵?3a貝伐單抗III期研究-AURELIA研究多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.貝伐單抗AURELIA研究：PFS顯著延長(zhǎng)3.3月含貝伐組的中位PFS較不含貝伐組可延長(zhǎng)3.3個(gè)月（P＜0.001）24aJClinOncol.2014May1;32(13貝伐單抗AURELIA研究：OS未獲得顯著延長(zhǎng)JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.含貝伐組的中位OS較不含貝伐組可延長(zhǎng)3.3個(gè)月（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）25a貝伐單抗AURELIA研究：OS未獲得顯著延長(zhǎng)JClin貝伐單抗AURELIA研究：ORR得到顯著提高評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療組化療+貝伐組P值RECIST11.8%27.3%P=0.001GCIGCA-12511.6%31.8%P＜0.001JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.26a貝伐單抗AURELIA研究：ORR得到顯著提高評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療組FDA據(jù)此研究批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、PEG化多柔比星脂質(zhì)體或拓?fù)涮婵涤糜谥委熌豌K的、復(fù)發(fā)性表皮卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌研究結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合化療能顯著提高卵巢癌的PFS及ORR，對(duì)OS無(wú)顯著影響.貝伐單抗AURELIA研究結(jié)論27aFDA據(jù)此研究批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、PEG化多柔比星脂質(zhì)西地尼布在復(fù)發(fā)型鉑敏感型卵巢癌的3期臨床研究2016年4月21日Lancet在線發(fā)表Lancet2016,387:1066-74.28a西地尼布在復(fù)發(fā)型鉑敏感型卵巢癌的3期臨床研究2016年4月2西地尼布III期研究-ICON6研究一線接受鉑類為基礎(chǔ)的化療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者隨機(jī)分組2:3:3對(duì)照組同步用藥組維持用藥組共有來(lái)自63個(gè)中心的456例患者入組，所有患者都是化療和手術(shù)后首次復(fù)發(fā)6周期的鉑類為基礎(chǔ)的化療+安慰劑6周期的鉑類為基礎(chǔ)的化療+西地尼布20mg/d6周期的鉑類為基礎(chǔ)的化療+西地尼布20mg/d安慰劑維持安慰劑維持西地尼布維持20mg/d隨訪每3個(gè)月進(jìn)行隨訪直至疾病進(jìn)展，隨后-5年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行隨訪，5年后每年隨訪主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期次要終點(diǎn)包括總生存期、毒性反應(yīng)和生活質(zhì)量。國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、三組對(duì)照研究Lancet2016,387:1066-74.29a西地尼布III期研究-ICON6研究一線接受鉑類為基礎(chǔ)的化療主要研究終點(diǎn):PFSLancet2016,387:1066-74.試驗(yàn)組別PFSP值對(duì)照組（n=118）8.7（95%CI7.7-9.4）同步用藥組（n=174）9.9（95%CI9.4-10.5）維持用藥組（n=164）11.0（95%CI10.4-11.7）P<0.0001與對(duì)照組相比30a主要研究終點(diǎn):PFSLancet2016,387:106次要研究終點(diǎn):OSLancet2016,387:1066-74.試驗(yàn)組別OSP值對(duì)照組（n=118）21.0（95%CI17.7-27.6）維持用藥組（n=164）26.3（95%CI23.8-30.0）P=0.1131a次要研究終點(diǎn):OSLancet2016,387:1066西地尼布III期研究-ICON6研究安全性：維持組中更為常見的副反應(yīng)為高血壓、腹瀉、甲狀腺功能減退、嘶啞、出血、蛋白尿和疲勞。Lancet2016,387:1066-74.研究結(jié)論：西地尼布能顯著提高卵巢癌二線治療的PFS，對(duì)OS無(wú)顯著影響.首個(gè)在卵巢癌中應(yīng)用口服VEGF酪氨酸激酶抑制劑后明顯提高無(wú)進(jìn)展生存的臨床試驗(yàn)。32a西地尼布III期研究-ICON6研究安全性：維持組中更為常見帕唑帕尼III期研究：一線維持治療JClinOncol.2014Oct20;32(30):3374-82主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、安全性、生活質(zhì)量治療直至PD或不可耐受的毒性組織學(xué)確診為卵巢，輸卵管或腹膜癌癥國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）II-IV期首次接受外科手術(shù)和至少五個(gè)療程的鉑-紫杉醇化療之后無(wú)進(jìn)展N=940R帕唑帕尼:800mg/dN=4721:1安慰劑N=468多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對(duì)照III期臨床研究33a帕唑帕尼III期研究：一線維持治療JClinOncol.主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期——ΔmPFS為5.6個(gè)月（17.9mvs12.3m），顯著提高次要終點(diǎn)：總生存期——無(wú)顯著差異

JClinOncol.2014Oct20;32(30):3374-82帕唑帕尼III期研究：一線維持治療34a主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期——ΔmPFS為5.6個(gè)月（17.9mGSK撤回帕唑帕尼用于卵巢癌的申請(qǐng)1.http:///article/2014/03/31/us-glaxosmithkline-brief-idUSBREA2U0PB201403312./article/7168035aGSK撤回帕唑帕尼用于卵巢癌的申請(qǐng)1.http://www.尼達(dá)尼布III期研究：AGO-OVAR12研究國(guó)際性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)?zāi)徇_(dá)尼布200mgbid,D2-21,q3w+紫杉醇175mg/m2,D1,q3w+卡鉑AUC=5/6,D1,q3wx6cycles(n=911)安慰劑+紫杉醇175mg/m2,D1,q3w+卡鉑AUC=5/6,D1,q3wx6cycles(n=455)治療直至PD或毒性不可耐受女性年齡≥18歲上皮卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌FIGOstageIIB-IVECOGPS0-2

（n=1366）R2:1尼達(dá)尼布200mgbid(n=911)安慰劑(n=455)LancetOncol2015PublishedOnlineNovember15,2015主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、CA-125進(jìn)展時(shí)間、生活質(zhì)量36a尼達(dá)尼布III期研究：AGO-OVAR12研究國(guó)際性隨機(jī)、尼達(dá)尼布III期研究：AGO-OVAR12研究研究結(jié)果：mPFS：17.2

vs

16.6m（HR0.84([95%CI0.72,0.98];p=0.0239）LancetOncol2015PublishedOnlineNovember15,201537a尼達(dá)尼布III期研究：AGO-OVAR12研究研究結(jié)果：L小結(jié)卵巢癌治療目前的熱門研究靶點(diǎn)主要集中在血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGFR、PDGFR、FGFR與腫瘤細(xì)胞的PI3K/AKT/mTOR通路、EGFR/HER2、Ras/Rat/MEK通路以及PARP抑制劑。目前已經(jīng)獲批的靶向藥物主要為奧拉帕尼、貝伐單抗、西地尼布，其中貝伐單抗與西地尼布都具有抗血管生成靶點(diǎn)。抗血管生成靶點(diǎn)是目前卵巢癌治療的熱門靶點(diǎn)38a小結(jié)卵巢癌治療目前的熱門研究靶點(diǎn)主要集中在血管內(nèi)皮細(xì)胞的VE目錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03阿帕替尼在卵巢癌的臨床應(yīng)用39a目錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03謝謝40a謝謝40a卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展41a卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展1a目錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03阿帕替尼在卵巢癌的臨床應(yīng)用42a目錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03卵巢癌的全球流行病學(xué)狀況http://globocan.iarc.fr/Pages/Map.aspx數(shù)據(jù)來(lái)源：globocan201243a卵巢癌的全球流行病學(xué)狀況http://globocan.ia卵巢癌是發(fā)病率低，死亡率高的惡性腫瘤CACANCERJCLIN2015;65:5–29美國(guó)2015年統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，卵巢癌并不是女性發(fā)病率最高的前10位癌種，但是死亡率卻位居第5位。44a卵巢癌是發(fā)病率低，死亡率高的惡性腫瘤CACANCERJCACANCERJCLIN2015;65:5–29卵巢癌的惡性程度高，死亡率高美國(guó)2015年卵巢癌預(yù)計(jì)死亡與預(yù)計(jì)新發(fā)病例數(shù)之比高達(dá)66.6%45aCACANCERJCLIN2015;65:5–29卵中國(guó)卵巢癌的流行病學(xué)最新數(shù)據(jù)CACANCERJCLIN2016;66:115–132中國(guó)的卵巢癌新發(fā)病率為52.1/10萬(wàn)人，死亡率高達(dá)22.5/10萬(wàn)人。每年新增3.6萬(wàn)患者，死亡1.6萬(wàn)患者46a中國(guó)卵巢癌的流行病學(xué)最新數(shù)據(jù)CACANCERJCLIN卵巢癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療流程/美國(guó)NCCN指南2016版手術(shù)新輔助術(shù)后輔助一線：化療為主二線：化療為主標(biāo)準(zhǔn)治療方法：

初始治療以手術(shù)分期、細(xì)胞減滅術(shù)為主大部分患者接受術(shù)后化療化療藥物：卡鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱等內(nèi)分泌治療：芳香酶抑制劑類阿那曲唑、來(lái)曲唑等

靶向治療：貝伐單抗、奧拉帕尼、帕唑帕尼47a卵巢癌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療流程/美國(guó)NCCN指南2016版手術(shù)新卵巢癌治療面臨的困境JIntObstetGynecol，August2014，Vol.41，No.4早期診斷難：無(wú)成熟的早期診斷方法晚期患者多：就診時(shí)僅25%位I期或II期，>75%為III期-IV期治愈率低：長(zhǎng)期徘徊，改善不大復(fù)發(fā)率高：治療后70%將復(fù)發(fā)48a卵巢癌治療面臨的困境JIntObstetGynecol目錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03阿帕替尼在卵巢癌的臨床應(yīng)用49a目錄01卵巢癌的診療現(xiàn)狀與困境02卵巢癌的靶向研究新進(jìn)展03卵巢癌治療的熱門靶點(diǎn)50a卵巢癌治療的熱門靶點(diǎn)10a卵巢癌的靶向治療藥物的最新研發(fā)狀態(tài)藥物名稱原研公司最高開發(fā)狀態(tài)適應(yīng)癥奧拉帕尼AZ上市（FDA，2014）BRCA突變卵巢癌患者貝伐單抗羅氏上市（FDA，2014）二線聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌西地尼布AZ上市（EMA，2014）二線聯(lián)合化療復(fù)發(fā)性卵巢癌帕唑帕尼GSKEMA上市申請(qǐng)，撤回一線單藥維持治療卵巢癌尼達(dá)尼布BIIII期完成復(fù)發(fā)性卵巢癌Trebananib安進(jìn)III期完成復(fù)發(fā)性卵巢癌索拉非尼拜耳II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌舒尼替尼輝瑞II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌曲妥珠單抗羅氏II期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌拉帕替尼GSKII期完成，未開展III期復(fù)發(fā)性卵巢癌51a卵巢癌的靶向治療藥物的最新研發(fā)狀態(tài)藥物名稱原研公司最高開發(fā)狀Olaparib為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等）抑制劑，PARP酶與腫瘤細(xì)胞的自動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)，如DNA轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞周期調(diào)控及DNA修復(fù)。2014年底FDA批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)3種及以上化療失敗的乳腺癌，及BRCA突變的晚期卵巢癌患者。PARP酶的作用機(jī)制52aOlaparib為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌LancetOncology2015年發(fā)表LancetOncology2015,16:87-97.53a奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌LancetOnco總?cè)虢M人數(shù)：162主要終點(diǎn)：PFS奧拉帕尼+紫杉醇+卡鉑(81人)(200mgbid）紫杉醇+卡鉑（81人）R既往接受過(guò)大于3周期的鉑類化療進(jìn)展的晚期卵巢癌患者，PFS時(shí)間≥6個(gè)月奧拉帕尼維持（400mgBid）LancetOncology2015,16:87-97.奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)型鉑敏感卵巢癌研究一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心的2期臨床研究次要研究終點(diǎn)：OS、ORR、CA-12554a總?cè)虢M人數(shù)：162奧拉帕尼+紫杉醇+卡鉑(81人)紫杉醇+卡全部患者的PFS結(jié)果主要研究結(jié)果：全部患者的PFS試驗(yàn)組別PFSP值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n=81）12.2（95%CI9.7-15.0）P=0.0012化療組（n=81）9.6（95%CI9.1-9.7）55a全部患者的PFS結(jié)果主要研究結(jié)果：全部患者的PFS試驗(yàn)組別P主要研究結(jié)果：BRCA突變患者（41例）的PFS試驗(yàn)組別PFSP值奧拉帕尼聯(lián)合化療組（n=20）NR（95%CI9.6-NR）P=0.0015化療組（n=21）9.7（95%CI7.3-10.0）56a主要研究結(jié)果：BRCA突變患者（41例）的PFS試驗(yàn)組別PF與單純紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療相比，Olaparib聯(lián)合紫杉醇+卡鉑化療后以O(shè)laparib維持治療顯著延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者PFS這種優(yōu)勢(shì)在存在BRCA突變的卵巢癌患者更加明顯。研究結(jié)論57a與單純紫杉醇+卡鉑聯(lián)合化療相比，Olaparib聯(lián)合紫杉醇+奧拉帕尼單藥維持治療的最新進(jìn)展2016年9月8日LancetOncology在線發(fā)表58a奧拉帕尼單藥維持治療的最新進(jìn)展2016年9月8日Lance總?cè)虢M人數(shù)：265主要終點(diǎn)：PFS奧拉帕尼400mgbid維持治療(n=136）安慰劑維持治療（n=129）R既往接受過(guò)大于2周期的鉑類化療進(jìn)展的晚期卵巢癌患者，PFS時(shí)間≥6個(gè)月，患者對(duì)前期化療的療效評(píng)價(jià)為CR或PR一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲、多中心的2期臨床研究本篇文章報(bào)告的主要結(jié)果為OSLancetOncology2016.奧拉帕尼單藥維持治療的研究設(shè)計(jì)59a總?cè)虢M人數(shù)：265奧拉帕尼400mgbid維持治療安慰劑維主要研究結(jié)果：OS試驗(yàn)組別OSP值奧拉帕尼組（n=136）29.8（95%CI26.9-35.7）P=0.025安慰劑組（n=129）27.8（95%CI24.9-33.7）60a主要研究結(jié)果：OS試驗(yàn)組別OSP值奧拉帕尼組（n=136）2主要研究結(jié)果：BRCA突變患者的生存獲益更加顯著LancetOncology2016.61a主要研究結(jié)果：BRCA突變患者的生存獲益更加顯著Lancet血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制，

抗血管生成是目前卵巢癌治療的最熱門靶點(diǎn)HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無(wú)限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制持續(xù)血管生成血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制，

抗血管生成是目前卵巢癌治療的貝伐單抗III期研究-AURELIA研究多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對(duì)照III期臨床研究組織學(xué)確診的表皮卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者完成4個(gè)周期及以上含鉑化療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展18歲以上，ECOG≤2肝、腎、骨髓功能正常N=361R單藥化療組（n=182)1:1單藥化療+貝伐珠單抗（n=179)JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR、OS、安全性、耐受性、生活質(zhì)量隨機(jī)分組前為每位患者選擇了首選化療方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(PLD)或拓?fù)涮婵?3a貝伐單抗III期研究-AURELIA研究多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.貝伐單抗AURELIA研究：PFS顯著延長(zhǎng)3.3月含貝伐組的中位PFS較不含貝伐組可延長(zhǎng)3.3個(gè)月（P＜0.001）64aJClinOncol.2014May1;32(13貝伐單抗AURELIA研究：OS未獲得顯著延長(zhǎng)JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.含貝伐組的中位OS較不含貝伐組可延長(zhǎng)3.3個(gè)月（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）65a貝伐單抗AURELIA研究：OS未獲得顯著延長(zhǎng)JClin貝伐單抗AURELIA研究：ORR得到顯著提高評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療組化療+貝伐組P值RECIST11.8%27.3%P=0.001GCIGCA-12511.6%31.8%P＜0.001JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.66a貝伐單抗AURELIA研究：ORR得到顯著提高評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療組FDA據(jù)此研究批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、PEG化多柔比星脂質(zhì)體或拓?fù)涮婵涤糜谥委熌豌K的、復(fù)發(fā)性表皮卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌研究結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合化療能顯著提高卵巢癌的PFS及ORR，對(duì)OS無(wú)顯著影響.貝伐單抗AURELIA研究結(jié)論67aFDA據(jù)此研究批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、PEG化多柔比星脂質(zhì)西地尼布在復(fù)發(fā)型鉑敏感型卵巢癌的3期臨床研究2016年4月21日Lancet在線發(fā)表Lancet2016,387:1066-74.68a西地尼布在復(fù)發(fā)型鉑敏感型卵巢癌的3期臨床研究2016年4月2西地尼布III期研究-ICON6研究一線接受鉑類為基礎(chǔ)的化療的復(fù)發(fā)卵巢癌患者隨機(jī)分組2:3:3對(duì)照組同步用藥組維持用藥組共有來(lái)自63個(gè)中心的456例患者入組，所有患者都是化療和手術(shù)后首次復(fù)發(fā)6周期的鉑類為基礎(chǔ)的化療+安慰劑6周期的鉑類為基礎(chǔ)的化療+西地尼布20mg/d6周期的鉑類為基礎(chǔ)的化療+西地尼布20mg/d安慰劑維持安慰劑維持西地尼布維持20mg/d隨訪每3個(gè)月進(jìn)行隨訪直至疾病進(jìn)展，隨后-5年內(nèi)每6個(gè)月進(jìn)行隨訪，5年后每年隨訪主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期次要終點(diǎn)包括總生存期、毒性反應(yīng)和生活質(zhì)量。國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、三組對(duì)照研究Lancet2016,387:1066-74.69a西地尼布III期研究-ICON6研究一線接受鉑類為基礎(chǔ)的化療主要研究終點(diǎn):PFSLancet2016,387:1066-74.試驗(yàn)組別PFSP值對(duì)照組（n=118）8.7（95%CI7.7-9.4）同步用藥組（n=174）9.9（95%CI9.4-10.5）維持用藥組（n=164）11.0（95%CI10.4-11.7）P<0.0001與對(duì)照組相比70a主要研究終點(diǎn):PFSLancet2016,387:106次要研究終點(diǎn):OSLancet2016,387:1066-74.試驗(yàn)組別OSP值對(duì)照組（n=118）21.0（95%CI17.7-27.6）維持用藥組（n=164）26.3（95%CI23.8-30.0）P=0.1171a次要研究終點(diǎn):OSLancet2016,387:1066西地尼布III期研究-ICON6研究安全性：維持組中更為常見的副反應(yīng)為高血壓、腹瀉、甲狀腺功能減退、嘶啞、出血、蛋白尿和疲勞。Lancet2016,387:1066-74.研究結(jié)論：西地尼布能顯著提高卵巢癌二線治療的PFS，對(duì)OS無(wú)顯著影響.首個(gè)在卵巢癌中應(yīng)用口服VEGF酪氨酸激酶抑制劑后明顯提高無(wú)進(jìn)展生存的臨床試驗(yàn)。72a西地尼布III期研究-ICON6研究安全性：維持組中更為常見帕唑帕尼III期研究：一線維持治療JClinOncol.2014Oct20;32(30):3374-82主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、安全性、生活質(zhì)量治療直至PD或不可耐受的毒性組織學(xué)確診為卵巢，輸卵管或腹膜癌癥國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）II-IV期首次接受外科手術(shù)和至少五個(gè)療程的鉑-紫杉醇化療之后無(wú)進(jìn)展N=940R帕唑帕尼:800mg/dN=4