中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)形式審查結(jié)果公布

中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)形式審查結(jié)果公布年份2018推薦獎(jiǎng)種醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)項(xiàng)目名稱膜蛋白的巖藻糖基化修飾對(duì)卵巢癌惡性生物學(xué)行為的影響及臨床意義推薦單位推薦單位：中國醫(yī)科大學(xué)推薦意見：我單位認(rèn)真審閱該項(xiàng)目推薦書及附件材料，確認(rèn)材料真實(shí)有效，相關(guān)項(xiàng)目符合填寫規(guī)范和要求。

該課題在國內(nèi)首次完成卵巢癌早期診斷及生物學(xué)治療的基礎(chǔ)研究，課題立論依據(jù)充分準(zhǔn)確，具有重要的科學(xué)指導(dǎo)意義和理論研究?jī)r(jià)值。

該課題在多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金的資助下，利用細(xì)胞體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)、結(jié)合卵巢癌臨床病人資料進(jìn)行研究。證明Lewisy作為一種含雙巖藻糖基的寡糖鏈，是細(xì)胞多種膜蛋白（包括EGFR、HE4、TGF-beta、整合素、CD44、CD147、ANXA2等）結(jié)構(gòu)上的一部分，其表達(dá)量隨卵巢癌細(xì)胞及組織惡性程度的增強(qiáng)而增加，其過表達(dá)能異常激活受體下游的信號(hào)通路（PI3K/Akt、Ras/ERK等），調(diào)控包括核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的等多種細(xì)胞因子的表達(dá)，形成正反饋環(huán)路進(jìn)一步促進(jìn)Lewisy的高表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，還最終促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展。研究成果為判斷卵巢癌耐藥、預(yù)后及卵巢癌的生物學(xué)治療提供理論依據(jù)。

上述系列研究瞄準(zhǔn)國際前沿，具有科學(xué)性、實(shí)用性強(qiáng)等特點(diǎn)。項(xiàng)目相關(guān)研究結(jié)果已在國內(nèi)外專業(yè)雜志上發(fā)表，20篇代表性論文累計(jì)影響因子值57.517，SCI他引總次數(shù)達(dá)137次，文獻(xiàn)他引總次數(shù)達(dá)260次。

對(duì)照中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)授獎(jiǎng)條件，推薦該項(xiàng)目申報(bào)2018年度中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。項(xiàng)目簡(jiǎn)介卵巢癌的病死率居?jì)D科惡性腫瘤之首，其主要原因是缺乏有效的早期診斷和耐藥復(fù)發(fā)等。糖蛋白是細(xì)胞膜的主要成分，具有重要的生物學(xué)功能。巖藻糖是末端糖，是糖鏈的重要組成部分，其中Lewisy是一種含有雙巖藻糖基的寡糖鏈，80%以上的卵巢癌組織中有其高表達(dá)，且表達(dá)增高的患者預(yù)后不良。由于糖鏈抗原位于細(xì)胞表面，其在生物檢測(cè)和生物治療方面有著廣闊的應(yīng)用遠(yuǎn)景。為此，課題組利用細(xì)胞體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)等方法，并結(jié)合大量卵巢癌臨床病人資料，在13項(xiàng)國家自然科學(xué)基金（8項(xiàng)結(jié)題、5項(xiàng)在研）等45項(xiàng)基金課題資助下，以闡明膜蛋白的巖藻糖基化修飾對(duì)卵巢癌惡性生物學(xué)行為的影響、機(jī)制及其臨床檢測(cè)意義，指導(dǎo)免疫治療為工作重點(diǎn)，開展了一系列研究，該項(xiàng)目相關(guān)研究結(jié)果已經(jīng)在國內(nèi)外專業(yè)雜志上發(fā)表，20篇代表性論文累計(jì)影響因子值57.517，SCI他引總次數(shù)達(dá)137次，文獻(xiàn)他引總次數(shù)達(dá)260次。

課題組研究成果在國際上首次建立了抗fucosy1asialoGM1單克隆抗體；克隆小鼠α1,2-巖藻糖轉(zhuǎn)移酶基因MFUT-I、MFUT-II（首次）及MFUT-III并研究基因產(chǎn)物的調(diào)控規(guī)律；首次證明卵巢癌細(xì)胞中Lewisy抗原增加，影響其他糖脂糖鏈減少，證明Lewisy在評(píng)估患者預(yù)后等方面優(yōu)于Lewis(x)及SialylLex；首次證明Lewisy是細(xì)胞多種膜蛋白（EGFR、整合素、TGF-βR、IGFR-1、CD44、CD147、HE4、ANXA2、ANXA4、MUC1等）結(jié)構(gòu)上的一部分，其表達(dá)量隨卵巢癌細(xì)胞及組織惡性程度的增強(qiáng)而增加，是化療耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其過表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞泛素化水平和糜蛋白酶體活性，異常激活受體下游眾多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（PI3K/Akt、Ras/ERK、p38MAPK、FAK、Smad、β-catenin、NF-KBp50等），進(jìn)而抑制細(xì)胞周期蛋白p27表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞粘附性，介導(dǎo)細(xì)胞粘附耐藥，調(diào)控細(xì)胞因子E2F3、E2F2、p-gp、VEGF、Bcl-2、Bcl-XL、自噬因子Beclin1、LC3II及免疫抑制因子TGF-β1、PGE2、IL-6等表達(dá)，影響細(xì)胞增殖、凋亡、耐藥、自噬、EMT、免疫逃逸等生物學(xué)行為；首次證明α1,2-FT啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)存在AP-1反應(yīng)元件，TGF-β1通過MAPK信號(hào)通路激活c-Fos、c-Jun表達(dá)，促進(jìn)α1,2-FT轉(zhuǎn)錄，增加Lewisy抗原的表達(dá)，進(jìn)而形成了“Lewisy/膜蛋白/信號(hào)通路/細(xì)胞因子/轉(zhuǎn)錄因子/Lewisy”正反饋環(huán)路最終促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展。

研究成果已居國內(nèi)領(lǐng)先、且部分內(nèi)容已達(dá)國際先進(jìn)水平，為建立新型的卵巢癌早期診斷及預(yù)后的判定指標(biāo)、針對(duì)抗Lewisy與HE4-ANXA2結(jié)合點(diǎn)的靶向藥物的開發(fā)提供依據(jù)，科技成果轉(zhuǎn)化合成HE4-ANXA2單克隆抗體，最終提高患者的五年生存率。知識(shí)產(chǎn)權(quán)證明目錄序號(hào)類別國別授權(quán)號(hào)授權(quán)時(shí)間知識(shí)產(chǎn)權(quán)具體名稱發(fā)明人無代表性論文目錄序號(hào)論文名稱刊名年,卷(期)及頁碼影響因子通訊作者（含共同）SCI他引次數(shù)他引總次數(shù)通訊作者單位是否含國外單位1Humanepididymisprotein4inassociationwithAnnexinIIpromotesinvasionandmetastasisofovariancancercellsMolecularCancer2014;13(1):2434.257林蓓812否2Lewis(y)antigenstimulatesthegrowthofovariancancercellsviaregulationoftheepidermalgrowthfactorreceptorpathwayONCOLOGYREPORTS2010;23(3):833-8411.686林蓓1534否3Lewisyantigenpromotestheproliferationofovariancarcinoma-derivedRMG-IcellsthroughthePI3K/AktsignalingpathwayJournalofExperimental＆ClinicalCancerResearch2009;28:154-1661.274林蓓1529否4c-Juntranscriptionallyregulatesalpha1,2-fucosyltransferase1(FUT1)inovariancancerBiochimie2014;107PtB:286-2922.963林蓓47否5ThefucosylatedCD147enhancestheautophagyinepithelialovariancancercellsOncotarget2016;7(50):82921-829325.168林蓓11否6EnhancementoftheadhesiveandspreadingpotentialsofovariancarcinomaRMG-1cellsduetoincresedexpressionofintegrinalpha5beta1withthelewisY-structureontransfectionofthealpha1.2-fucosyltransferasegeneBiochimie2010;92(7):852-8573.787林蓓1335否7LewisyenhancesCAM-DRinovariancancercellsbyactivatingtheFAKsignalingpathwayandupregulatingBcl-2/Bcl-XLexpressionBiochimie2015;113:17-253.017林蓓58否8Autophagy-independentenhancingeffectsofBeclin1oncytotoxicityofovariancancercellsmediatedbyproteasomeinhibitorsBMCcance2012;12:622-6333.333林蓓1314否9OverexpressionofLewisyantigenpromoteshumanepididymisprotein4-mediatedinvasionandmetastasisofovariancancercellsBiochimie2014;105:91-82.963林蓓48否10OverexpressionofHE4(humanepididymisprotein4)enhancesproliferation,invasionandmetastasisofovariancancerOncotarget2016;7(1):729-7445.168林蓓26否11MembranousexpressionsofLewisyandCAM-DR-relatedmarkersareindependentfactorsofchemotherapyresistanceandpoorprognosisinepithelialovariancancerAmJCancerRes2015;5(2):830-433.425林蓓916否12Analysisofthegeneexpressionprofileinresponsetohumanepididymisprotein4inepithelialovariancancercellsOncolRep2016Sep;36(3):1592-6042.662林蓓11否13LewisYantigenmodifiedCD47isanindependentriskfactorforpoorprognosisandpromotesearlyovariancancermetastasisAmJCancerRes2015;5(9):2777-873.425林蓓34否14PromotiveroleofrecombinantHE4proteininproliferationandcarboplatinresistanceinovariancancercellsOncolRep2015;33(1):403-4122.486林蓓69否15Co-expressionofLewisyantigenwithhumanepididymisprotein4inovarianepithelialcarcinomaPlosOne2013;8(7):1-83.534林蓓415否16Expressionoflewisyantigenandintegrinalphav,beta3inovariancancerandtheirrelationshipwithchemotherapeuticdrugresistanceJournalofExperimental＆ClinicalCancerResearch2013;32:363.271林蓓59否17LewisyregulatecellcyclerelatedfactorsinovariancarcinomacellRMG-IinvitroviaERKandAktsignalingpathwaysInternationalJournalofMolecularSciences2012;13(1):828-8392.464林蓓1923否18ExpressionofCD147andLewisyantigeninovariancancerandtheirrelationshiptodrugresistance.MedicalOncology2014；31（5）:9202.634林蓓1013否19α1,2-巖藻糖轉(zhuǎn)移酶基因轉(zhuǎn)染增加卵巢癌細(xì)胞系RMG-ILewisy抗原的表達(dá)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2008;30(3):284-2890林蓓02否20小鼠3種α1,2巖藻糖轉(zhuǎn)移酶的底物特異性中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2005;27(6):761-7660林蓓00否主要完成人和主要完成單位情況主要完成人情況姓名：林蓓排名：1職稱：教授,主任醫(yī)師行政職務(wù)：婦產(chǎn)科副主任工作單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：α1,2-FT是Lewis(y)合成調(diào)控的關(guān)鍵酶，以小鼠為研究對(duì)象建立兩種巖藻糖基化抗原的單克隆抗體，克隆并證明小鼠基因MFUT-I、MFUT-II、MFUT-III與人類相關(guān)基因具有序列同源性。證明α1.2-FT基因轉(zhuǎn)染增加α1.2-FT活性的同時(shí)，增加卵巢癌細(xì)胞中Lewis(y)抗原表達(dá)，影響其他糖鏈改變，提示Lewis(y)在評(píng)估患者預(yù)后等方面優(yōu)于Lewis(x)及SialylLex。細(xì)胞系的建立為研究巖藻糖基化修飾與卵巢癌生物學(xué)行為提供了細(xì)胞模型【對(duì)應(yīng)四（一）】。負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)、理論和技術(shù)指導(dǎo)，為本項(xiàng)目主要論文列表中論文第1-20的通訊作者，論文1、2的第一作者。姓名：劉娟娟排名：2職稱：講師行政職務(wù)：無工作單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：主要進(jìn)行膜蛋白的巖藻糖基化修飾增加卵巢癌細(xì)胞增殖方面的影響、分子機(jī)制及臨床意義的研究，發(fā)現(xiàn)Lewis(y)高表達(dá)卵巢癌細(xì)胞中磷酸化Akt的表達(dá)顯著增高；ZD1839和抗Lewis(y)抗體分別能顯著降低轉(zhuǎn)染后細(xì)胞中磷酸化Akt的表達(dá)水平，但對(duì)Lewis(y)低表達(dá)卵巢癌細(xì)胞的影響不大【對(duì)應(yīng)四（二）1、5】，負(fù)責(zé)部分實(shí)驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)整理、論文撰寫，是論文2、3的第一作者。姓名：朱連成排名：3職稱：副教授,副主任醫(yī)師行政職務(wù)：無工作單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：進(jìn)行膜蛋白的巖藻糖基化修飾增加卵巢癌細(xì)胞增殖方面；細(xì)胞粘附、轉(zhuǎn)移及粘附介導(dǎo)的耐藥方面的影響、分子機(jī)制及臨床意義的研究，證明HE4與Lewis(y)抗原在卵巢癌組織中共定位，HE4的Lewis(y)修飾進(jìn)一步影響卵巢癌的惡性生物學(xué)行為。HE4、Lewis(y)抗原是與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；在化療耐藥組織中的表達(dá)明顯高于敏感組，多因素分析顯示，HE4、Lewis(y)抗原為卵巢癌化療耐藥密切相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素【對(duì)應(yīng)四（二）1、4】。是論文10、11、12的第一作者。姓名：張淑蘭排名：4職稱：教授,主任醫(yī)師行政職務(wù)：原婦產(chǎn)科主任工作單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：證明Lewis(y)作為一種含雙巖藻糖基的寡糖鏈，是細(xì)胞多種膜蛋白結(jié)構(gòu)上的一部分，其表達(dá)量隨卵巢癌細(xì)胞及組織惡性程度的增強(qiáng)而增加，是化療耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子【對(duì)應(yīng)四（二）1、2、4、5】。參與本項(xiàng)研究成果的設(shè)計(jì)、實(shí)施、資料總結(jié)分析及論文撰寫，承擔(dān)并指導(dǎo)項(xiàng)目組成員保證研究工作的順利進(jìn)行，是本項(xiàng)目主要論文列表中論文2、3、6、7、16、17、19的作者。姓名：劉大我排名：5職稱：講師,主治醫(yī)師行政職務(wù)：無工作單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：證明Lewis(y)作為膜蛋白上的重要結(jié)構(gòu)，通過激活下游的信號(hào)通路影響卵巢癌的生物學(xué)行為，抗Lewis(y)抗體聯(lián)合信號(hào)通路抑制劑有望成為治療卵巢癌的新途徑【對(duì)應(yīng)四（二）1、5】，是論文17的第一作者。姓名：劉川排名：6職稱：副主任醫(yī)師,副教授行政職務(wù)：無工作單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：證實(shí)Lewis(y)高表達(dá)促進(jìn)卵巢細(xì)胞基礎(chǔ)水平自噬活性，又能抑制細(xì)胞在內(nèi)外惡劣環(huán)境應(yīng)激而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，包括自噬性死亡。證實(shí)Lewis(y)通過PI3K/Akt-mTOR-EIF4G2信號(hào)通路抑制細(xì)胞過度自噬而降解，從而維持了卵巢癌細(xì)胞生存能力【對(duì)應(yīng)四（二）3】，是論文8的第一作者。姓名：嚴(yán)麗梅排名：7職稱：主治醫(yī)師行政職務(wù)：無工作單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：證明卵巢癌組織中Lewis(y)和整合素α5的高表達(dá)是卵巢癌患者化療耐藥的高危因素，Lewis(y)和整合素α5可作為判斷卵巢癌耐藥預(yù)測(cè)及預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)，首次檢測(cè)了α1,2-FT基因轉(zhuǎn)染前后卵巢癌細(xì)胞及裸鼠移植瘤組織中Bcl-2基因及蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)抗凋亡蛋白Bcl-2在Lewis(y)高表達(dá)卵巢癌細(xì)胞及組織中的表達(dá)都明顯高于未轉(zhuǎn)染組【對(duì)應(yīng)四（二）2、4】，是論文6、7的第一作者。姓名：李瀟排名：8職稱：醫(yī)師行政職務(wù)：無工作單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：研究HE4、Lewis(y)在卵巢惡性腫瘤中的表達(dá)情況，是卵巢癌化療耐藥密切相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HE4和膜聯(lián)蛋白A2相互結(jié)合后，通過MAPK通路相關(guān)蛋白和LAMB2相關(guān)通路蛋白促進(jìn)了卵巢癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移【對(duì)應(yīng)四（二）1、4】，是論文10、12的作者。姓名：莊慧宇排名：9職稱：醫(yī)師行政職務(wù)：無工作單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：發(fā)現(xiàn)了HE4的互作蛋白--膜聯(lián)蛋白A2，證實(shí)HE4與膜聯(lián)蛋白A2的結(jié)合位點(diǎn)。構(gòu)建了膜聯(lián)蛋白A2低表達(dá)的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系，研究發(fā)現(xiàn)HE4與膜聯(lián)蛋白A2相互結(jié)合后能促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。證實(shí)HE4表面Lewis(y)抗原的高表達(dá)進(jìn)一步促進(jìn)了卵巢癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。證明HE4與Lewis(y)抗原在卵巢癌組織中共定位，卵巢癌中Lewis(y)表達(dá)與HE4明顯相關(guān)，進(jìn)一步說明HE4的Lewis(y)修飾進(jìn)一步影響卵巢癌的惡性生物學(xué)行為【對(duì)應(yīng)四（二）4】，是論文1、9、15的第一作者。姓名：高嵩排名：10職稱：副教授行政職務(wù)：無工作單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：發(fā)現(xiàn)CD47與Lewis(y)有空間位置上的重疊，協(xié)同高表達(dá)促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移；二者在卵巢癌及交界性卵巢腫瘤組的陽性表達(dá)率及高表達(dá)率明顯增高并呈正相關(guān)性，高表達(dá)CD47是卵巢癌預(yù)后的相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素【對(duì)應(yīng)四（二）2、4】，是論文6、10、13、16的作者。姓名：高健排名：11職稱：講師行政職務(wù)：無工作單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院對(duì)本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：證明Lewis(y)結(jié)構(gòu)主要存在于CD147分子的高度糖基化形式上。證實(shí)高度糖基化CD147能抑制細(xì)胞過度自噬死亡。CD147和Lewis(y)在鉑類耐藥卵巢癌組織中的表達(dá)均明顯高于敏感組，二者