如何理解歐盟MDR臨床評(píng)價(jià)要求

34/34如何理解歐盟MDR臨床評(píng)價(jià)要求BSI發(fā)布?xì)W盟MDR臨床評(píng)價(jià)白皮書(shū)，本白皮書(shū)由AmieSmirthwaite撰寫(xiě)，Amie是RQM+的臨床服務(wù)全球副總裁。在加入RQM+之前，Amie在BSI作為臨床法規(guī)負(fù)責(zé)人工作多年，也是歐盟委員會(huì)臨床試驗(yàn)和臨床評(píng)價(jià)專家組的成員，對(duì)MDCG指南的發(fā)布有很多貢獻(xiàn)。Amie還是現(xiàn)任的ISO/TC194和ISO/TC150的成員。本文針對(duì)白皮書(shū)進(jìn)行翻譯和整理，希望能幫助中國(guó)企業(yè)和行業(yè)更好的理解歐盟臨床評(píng)價(jià)的要求。

注：本文不代表BSI立場(chǎng)，少數(shù)內(nèi)容沒(méi)有進(jìn)行完整的翻譯，如有疑問(wèn)，請(qǐng)參見(jiàn)英文白皮書(shū)（下載鏈接參見(jiàn)文末）。

1Introductionandbackground

介紹和背景

歐盟對(duì)醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)在過(guò)去10-15年發(fā)生了很大的變化，特別是臨床評(píng)價(jià)的要求，這源自于一系列的醫(yī)療器械的失效和事件。這使得很多監(jiān)管當(dāng)局和臨床專家認(rèn)為，醫(yī)療器械的臨床證據(jù)沒(méi)有得到充分的審查。

其中最早的變化來(lái)自2007年對(duì)MDD（AIMD）第五版的修訂，這次修訂對(duì)臨床評(píng)價(jià)和上市后資料的收集影響巨大。其中包括：

新的“臨床數(shù)據(jù)ClinicalData”定義引入，以及明確了可接受的臨床證據(jù)ClinicalEvidence的來(lái)源。

將證實(shí)滿足基本要求EssentialRequirements所包括的臨床評(píng)價(jià)要求，從設(shè)計(jì)和構(gòu)造部分移到通用部分，這意味無(wú)論醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)和預(yù)期用途是什么，所有的醫(yī)療器械都需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

對(duì)附錄7/X臨床評(píng)價(jià)進(jìn)行了重大修訂，包括：

所有的III類和植入的器械都需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如果不進(jìn)行臨床試驗(yàn)需要有充分的理由。

臨床評(píng)價(jià)必須包括在技術(shù)文件中

臨床評(píng)價(jià)必須和上市后監(jiān)督所獲取的資料相關(guān)聯(lián)，并動(dòng)態(tài)更新。

上市后臨床跟蹤PMCF如果不適用的時(shí)候，需要有文件化的充分的理由。

在第五版指令（Directive2007/47/EC）發(fā)布之后，歐盟發(fā)布了一系列的指南和法規(guī)，旨在改善醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的質(zhì)量和審查的要求，見(jiàn)下表（未詳盡）。

年文件對(duì)臨床評(píng)價(jià)審核的影響2009MedDev2.7/1rev3對(duì)臨床評(píng)價(jià)過(guò)程、數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)和分析，以及結(jié)論的有效性提供了更詳細(xì)的內(nèi)容和要求（指南從19頁(yè)增加到46頁(yè)）2010NBOGCL2010-1公布更詳細(xì)的檢查表，用于主管當(dāng)局去審核公告機(jī)構(gòu)的能力，以及如何去進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)審核。2013ImplementingRegulation920/2013開(kāi)始增加公告機(jī)構(gòu)在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)符合性審核時(shí)需要有臨床經(jīng)驗(yàn)的要求2014NBOGBPG2014-22016MedDev2.7/1rev4對(duì)指南進(jìn)一步擴(kuò)充，強(qiáng)化了臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性的要求，以及結(jié)論的科學(xué)有效性（指南從46頁(yè)增加到65頁(yè)）2017Regulation(EU)2017/745新的歐盟法規(guī)（MDR）整合了臨床評(píng)價(jià)指南MedDev2.7/1第四版的幾乎所有要求。NBOGBPG2017-2進(jìn)一步增加和明確了公告機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)審核時(shí)所需相應(yīng)臨床經(jīng)驗(yàn)的要求。2020MDCG2020-5MDCG2020-6指南更加強(qiáng)化了臨床評(píng)價(jià)指南MedDev2.7/1第四版，以及歐盟MDR法規(guī)Article61和附錄14A部分關(guān)鍵的臨床評(píng)價(jià)的要求。MDCG2020-13公布公告機(jī)構(gòu)臨床評(píng)價(jià)審核報(bào)告的模板，以及明確最基本的內(nèi)容要求。

這些累積的變化形成和強(qiáng)化了目前的實(shí)踐，特別是影響過(guò)程有效性和得出結(jié)論的參數(shù)(Parameters)：

臨床評(píng)價(jià)的策劃和范圍

數(shù)據(jù)的收集方法

數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)和分析

數(shù)據(jù)對(duì)比(DataMapping)、受益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和基于“充分臨床證據(jù)”的結(jié)論。

過(guò)往有很多關(guān)于系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法的文章和和解讀。但本白皮書(shū)重點(diǎn)關(guān)注臨床評(píng)價(jià)的目的，以及一些容易被制造商忽視，但對(duì)臨床評(píng)價(jià)策劃和范圍有非常重要的要求。

2Purposeofaclinicalevaluation

臨床評(píng)價(jià)的目的

根據(jù)MDRArticle61（1）制造商需策劃、實(shí)施并記錄臨床評(píng)價(jià)，并保證：

制造商需要基于臨床數(shù)據(jù)和充分的臨床證據(jù)，去證實(shí)器械按照預(yù)期使用，符合GSPR的要求…，并評(píng)價(jià)非預(yù)期的副作用，以及受益-風(fēng)險(xiǎn)比例可接受性…

Confirmationofconformitywithrelevantgeneralsafetyandperformancerequirements…underthenormalconditionsoftheintendeduseofthedevice,andtheevaluationoftheundesirableside-effectsandoftheacceptabilityofthebenefit-riskratio…shallbebasedonclinicaldataprovidingsufficientclinicalevidence

這個(gè)很好的體現(xiàn)了在Article2（48）對(duì)臨床數(shù)據(jù)clinicaldata的定義，也隱含了臨床評(píng)價(jià)的目的：驗(yàn)證按照制造商預(yù)期使用的時(shí)候，醫(yī)療器械的安全和性能，包括臨床受益。

然而，這不包括完整的內(nèi)容，結(jié)合MDRArticle61和附錄XIV，以及來(lái)自MDCG2020-5和2020-6的澄清，臨床評(píng)價(jià)還必須：

清楚的確認(rèn)器械的預(yù)期用途和相關(guān)的臨床受益，以及使用條件和特殊的禁忌癥，并且這些需要臨床證據(jù)的支持。

建立基于相同患者人群和治療適應(yīng)癥的其它治療方法的現(xiàn)有技術(shù)水平（SOTA）可達(dá)到的結(jié)果，并以此確定目標(biāo)器械的安全、性能和受益-風(fēng)險(xiǎn)的基準(zhǔn)（Benchmark）。

說(shuō)明使用數(shù)據(jù)來(lái)源，適當(dāng)時(shí)，包括使用等同和非臨床數(shù)據(jù)的理由。

不僅得出安全、性能、受益-風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論，還包括完整的證據(jù)和理由去支持：

所有的適應(yīng)癥（包括哪些廣泛預(yù)期用途描述所隱含的）

所有潛在的患者人群，包括高風(fēng)險(xiǎn)和弱勢(shì)群體

所有器械的變種及結(jié)合

適當(dāng)時(shí)，和附件或其它器械的結(jié)合使用

器械的使用壽命

通過(guò)制造商風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所確定的風(fēng)險(xiǎn)

剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性

簡(jiǎn)而言之，臨床評(píng)價(jià)的目的是，通過(guò)客觀及科學(xué)有效證據(jù)去證實(shí)，醫(yī)療器械按照預(yù)期使用，能達(dá)到其預(yù)期的臨床受益（直接或者間接的），并且相對(duì)于現(xiàn)有的治療和診斷方案的受益-風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論是可接受的。

3Overviewoftheclinicalevaluationprocess

臨床評(píng)價(jià)過(guò)程概述

歐盟MDR法規(guī)附錄14規(guī)定了臨床評(píng)價(jià)流程的要求。這些過(guò)程很大程度和AIMDD、MDD，以及擴(kuò)充的第四版MEDDEV2.7.1指南保持一致：策劃、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)生成（如果需要）、數(shù)據(jù)分析和結(jié)論，并在售后階段持續(xù)的收集數(shù)據(jù)，保持和更新臨床評(píng)價(jià)報(bào)告。

雖然評(píng)價(jià)流程常是一個(gè)清楚、有序、一步接一步的過(guò)程，但實(shí)際上，在臨床評(píng)價(jià)的循環(huán)之中包括很多相互關(guān)聯(lián)而產(chǎn)生的反饋環(huán)。這些關(guān)聯(lián)反饋環(huán)包括：

現(xiàn)有公認(rèn)技術(shù)水平（SOTA）評(píng)價(jià)的輸出，可能顯示在進(jìn)一步收集售后數(shù)據(jù)之前，就要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估或者臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃進(jìn)行更新。

可能在數(shù)據(jù)收集階段，沒(méi)有識(shí)別到相關(guān)的數(shù)據(jù)，也需要對(duì)臨床評(píng)價(jià)或臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃進(jìn)行重新評(píng)估。

通過(guò)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)，可能明顯的提示沒(méi)有充分的文獻(xiàn)去進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，這也可能需要更新臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃。

臨床評(píng)價(jià)的結(jié)論可能提示需要更新臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃，比如需要更多的上市前的臨床試驗(yàn)，或者改變使用適應(yīng)癥，或者調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)分析和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理文件。

臨床評(píng)價(jià)流程和潛在關(guān)聯(lián)反饋環(huán)-圖1：

4Clinicalevaluationplanning

臨床評(píng)價(jià)的策劃

策劃是臨床評(píng)價(jià)的關(guān)鍵。去證實(shí)一個(gè)器械能達(dá)到它預(yù)期的性能、臨床受益和安全標(biāo)準(zhǔn)，第一步需要去確定這些參數(shù)Parameters。制造商需要解釋這些參數(shù)如何測(cè)量和如何滿足（如：相關(guān)的終點(diǎn)Endpoints是什么）。因此，必須從一個(gè)清晰并充分詳細(xì)的器械預(yù)期用途的描述，以及預(yù)期用途相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)治療規(guī)范standardofcare開(kāi)始（否則引用“現(xiàn)有技術(shù)水平SOTA”）。

4.1

Intendedpurpose,indications,contraindications預(yù)期用途、適應(yīng)癥、禁忌癥

器械預(yù)期用途和適應(yīng)癥的定義是第一個(gè)關(guān)鍵步驟，它影響后續(xù)評(píng)價(jià)的各個(gè)方面：它確定了臨床評(píng)價(jià)的目標(biāo)、相關(guān)文件檢索的范圍、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的范圍、挑選現(xiàn)有公認(rèn)技術(shù)水平器械和替代治療方案的準(zhǔn)則、以及最終臨床證據(jù)充分性的評(píng)價(jià)。

歐盟AIMDD和MDD指令都有預(yù)期用途的定義，但沒(méi)有提及適應(yīng)癥，而只有一次引用到禁忌癥。這導(dǎo)致很多制造商將預(yù)期用途簡(jiǎn)單理解成“器械所進(jìn)行的活動(dòng)”或者“器械如何使用的”，沒(méi)有考慮到其它參數(shù)，如預(yù)期患者人群、治療適應(yīng)癥、疾病嚴(yán)重程度和階段等。例如：腰椎融合器的預(yù)期目的理論上可以定義為"在與自體和/或同種異體骨移植材料一起使用時(shí)，提供穩(wěn)定并允許或?qū)崿F(xiàn)兩個(gè)相鄰腰椎體之間的融合"。然而，如果沒(méi)有對(duì)腰椎融合器適應(yīng)證的定義，就很難證明一個(gè)令人滿意的受益風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論。比如，當(dāng)權(quán)衡因IV級(jí)脊柱滑脫而導(dǎo)致頑固性疼痛和殘疾的患者的益處時(shí)，與脊柱手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)可能是可以接受的，而輕度至中度退行性椎間盤(pán)疾病患者，可能對(duì)侵入性較小的治療選擇會(huì)更好。預(yù)期目的陳述必須明確無(wú)誤，并且僅包括那些已經(jīng)證明有正面的受益風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論的適應(yīng)癥。

雖然MDRArticle2(12)使用了和指令一樣的“預(yù)期用途”的定義，但附錄I第23.4條指出預(yù)期用途包括適應(yīng)癥，見(jiàn)如下：

使用說(shuō)明書(shū)必須包括以下所有內(nèi)容：

（b）器械的預(yù)期用途，以及清晰的適應(yīng)癥、禁忌癥、目標(biāo)患者人群、以及適當(dāng)?shù)念A(yù)期使用者規(guī)范。

根據(jù)MDCG2020-6里對(duì)“適應(yīng)癥“的定義，并不是所有的醫(yī)療器械都有適應(yīng)癥：

適應(yīng)癥或使用適應(yīng)癥：可以由醫(yī)療器械對(duì)臨床狀況進(jìn)行診斷、預(yù)防、監(jiān)測(cè)、治療、緩解、補(bǔ)償、替換、修改及控制。它和預(yù)期用途有不同，是指器械的效果。所有的醫(yī)療器械都有預(yù)期用途，但并不是所有的醫(yī)療器械都有適應(yīng)癥（如：消毒滅菌的器械）

‘indication’,‘indicationforuse’:referstotheclinicalconditionthatistobediagnosed,prevented,monitored,treated,alleviated,compensatedfor,replaced,modifiedorcontrolledbythemedicaldevice.Itshouldbedistinguishedfrom‘intendedpurpose/intendeduse’,whichdescribestheeffectofadevice.Alldeviceshaveanintendedpurpose/intendeduse,butnotalldeviceshaveanindication(e.g.medicaldeviceswithanintendedpurposeofdisinfectionorsterilisationofdevices).

然而，當(dāng)一個(gè)器械有適應(yīng)癥時(shí)，確認(rèn)符合附錄1GSPR的要求，必須包括和適應(yīng)癥相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，附錄14第1a部分明確臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃必須包括“一個(gè)清晰的適應(yīng)癥和禁忌癥，以及預(yù)期目標(biāo)人群的規(guī)范“。

基于現(xiàn)有醫(yī)學(xué)技術(shù)水平，使用一個(gè)指示清單和參數(shù)規(guī)格去判定器械的不同適應(yīng)癥和預(yù)期用途的受益-風(fēng)險(xiǎn)比例的可接受性

anindicativelistandspecificationofparameterstobeusedtodetermine,basedonthestateoftheartinmedicine,theacceptabilityofthebenefit-riskratioforthevariousindicationsandfortheintendedpurposeorpurposesofthedevice

因此，針對(duì)多數(shù)醫(yī)療器械，一個(gè)泛泛的預(yù)期用途申明并不能滿足MDR的要求。

制造商可能并不清楚預(yù)期用途、適應(yīng)癥和禁忌癥需要詳盡的程度。如：對(duì)于縫合線來(lái)說(shuō)是否需要明確其所有的可使用的解剖部位？經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換需要明確的主動(dòng)脈瓣狹窄等級(jí)及嚴(yán)重程度？CT掃描是否需要明確可用于支持診斷的每種疾病的狀況？

一個(gè)非常有用的原則，不是只考慮器械的預(yù)期用途、設(shè)計(jì)原理和作用機(jī)理，還有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，以及和風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的適應(yīng)癥和應(yīng)用。未知和潛在風(fēng)險(xiǎn)越多，預(yù)期用途的描述就需要更詳細(xì)。

4.2

Intended/expectedclinicalbenefit預(yù)期臨床受益

4.2.1RegulatoryContext法規(guī)背景

一個(gè)和預(yù)期用途及適應(yīng)癥相關(guān)的重要考慮是臨床受益。MDRArticle2（53）給出了臨床受益的定義

器械對(duì)個(gè)人健康的正面影響，可表述的有意義的，可測(cè)量的，病人相關(guān)的臨床結(jié)果，包括診斷結(jié)果，或?qū)Σ∪斯芾砘蚬步】档恼嬗绊憽?/p>

thepositiveimpactofadeviceonthehealthofanindividual,expressedintermsofameaningful,measurable,patient-relevantclinicaloutcome(s),includingoutcome(s)relatedtodiagnosis,orapositiveimpactonpatientmanagementorpublichealth.

MDRArticle2(44）臨床評(píng)價(jià)的定義不僅包括對(duì)安全和性能，還包括臨床受益的確認(rèn)。換而言之，制造商只證實(shí)器械能安全的達(dá)到預(yù)期用途是不充分的，還需要證實(shí)使用器械是有意義的，有可量化的臨床受益。這點(diǎn)在附錄14里面進(jìn)行了強(qiáng)化，要求臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃包括：

“一個(gè)具體的，包括相關(guān)和具體的臨床結(jié)果參數(shù)，針對(duì)患者的預(yù)期臨床受益的詳細(xì)描述，以及分析所有相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，從而得出安全、臨床性能和臨床受益結(jié)論的臨床評(píng)價(jià)。adetaileddescriptionofintendedclinicalbenefitstopatientswithrelevantandspecifiedclinicaloutcomeparameters’,andtheclinicalevaluationto‘a(chǎn)nalyseallrelevantclinicaldatainordertoreachconclusionsaboutthesafetyandclinicalperformanceofthedeviceincludingitsclinicalbenefits“。

4.2.2Directvsindirectclinicalbenefits直接和間接臨床受益

臨床受益包括直接的臨床受益和間接的臨床受益。有些時(shí)候，一個(gè)器械的臨床受益是間接的，也就是器械本身不會(huì)直接對(duì)病人產(chǎn)生正面的影響，但它能幫助一個(gè)手術(shù)的完成，一個(gè)治療的實(shí)現(xiàn)，或配合另外一個(gè)器械去實(shí)現(xiàn)它的預(yù)期用途。白皮書(shū)給出了如下的例子：

用于化療藥物輸液的靜脈輸液管路，它并不能直接治療癌癥。

關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用的切割導(dǎo)向器，能幫助準(zhǔn)確的骨頭切割，這能改善植入物的臨床效果，但它并不能直接減少疼痛或增加運(yùn)動(dòng)的范圍和能力。

輸送導(dǎo)管可以將支架輸送到具體部位，但不能直接治療冠心病及癥狀。

針對(duì)這些器械確定臨床受益是一個(gè)非常難的工作，白皮書(shū)給出了一些思路和示例，請(qǐng)參見(jiàn)英文白皮書(shū)。

4.2.3Boardorgenericclinicalbenefits廣泛和通用的臨床受益

有些器械使用非常廣泛，去確定和所有預(yù)期用途有關(guān)的臨床受益不是非?，F(xiàn)實(shí)和有幫助。比如：手術(shù)刀可以用于腫瘤切除，這會(huì)有很多直接的臨床受益，但是歐盟從來(lái)沒(méi)有要求制造商去列出需要使用手術(shù)刀的所有手術(shù)。同樣的，CT掃描儀可用于各種不同的成像應(yīng)用，縫合線可用在各種軟組織中的縫合。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于這些類型的器械，受益是它們執(zhí)行其預(yù)期的功能（隱含著它們這樣做有臨床受益）。至于一些具有間接臨床受益的器械，將"相關(guān)臨床結(jié)果"解釋為證明該設(shè)備安全，并按預(yù)期運(yùn)行所需的證據(jù)是可接受的，但需要結(jié)合設(shè)計(jì)驗(yàn)證、符合標(biāo)準(zhǔn)和上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。但是，對(duì)于器械有特定風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎行事。比如，存在高風(fēng)險(xiǎn)較的特定預(yù)期用途，或者需要特定設(shè)計(jì)特性，而這些特征不是器械的通用功能，則這些用途可能需要明確禁忌癥，或者有相關(guān)的臨床證據(jù)（具有相關(guān)的臨床結(jié)果），以證明該器械適用于這些特定適應(yīng)癥。

4.3

Clinicalclaims臨床宣稱

“宣稱Claim“并沒(méi)有在MDR里面直接定義，但從上下文里面隱含了這個(gè)術(shù)語(yǔ)如何使用。在大多數(shù)情況下，“宣稱“和預(yù)期用途、安全、性能和臨床受益（如臨床宣稱）所關(guān)聯(lián)。如：

Article2（52）“臨床性能”的定義：器械有能力去實(shí)現(xiàn)按照制造商所宣稱的預(yù)期用途。

Article7包含制造商不能使用和器械預(yù)期用途、安全和性能相關(guān)的，誤導(dǎo)使用者和患者的宣稱。

附錄15第2.1條要求臨床試驗(yàn)必須按照確認(rèn)或者否認(rèn)制造商針對(duì)器械安全、性能和受益-風(fēng)險(xiǎn)所做宣稱而進(jìn)行。

臨床宣稱不僅是器械預(yù)期去做的，還包括制造商所提供的信息，比如它能達(dá)到多好和多安全。該術(shù)語(yǔ)并不是去限制推廣宣稱或者優(yōu)越性的宣稱，按照Article2(12)預(yù)期用途的定義，可以包括這些。

預(yù)期用途：是指根據(jù)制造商提供在標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)、或者在推廣銷售材料、或者申明、以及和制造商在臨床評(píng)價(jià)中所描述的預(yù)期的器械使用

‘intendedpurpose’meanstheuseforwhichadeviceisintendedaccordingtothedatasuppliedbythemanufactureronthelabel,intheinstructionsforuseorinpromotionalorsalesmaterialsorstatementsandasspecifiedbythemanufacturerintheclinicalevaluation.

最重要的是確保臨床評(píng)價(jià)要包括對(duì)臨床宣稱的確認(rèn)。要避免沒(méi)有充分臨床證據(jù)的隱含的臨床宣稱，這可能受到挑戰(zhàn)。比如：預(yù)期用途沒(méi)有排除兒科患者，那么臨床證據(jù)需要包括該器械也適用于兒科患者。某些設(shè)計(jì)特性可能隱含特殊的性能和臨床受益，即使制造商并沒(méi)有明確申明這些，比如：

一個(gè)帶有抗菌涂層的血管通路，隱含該器械有相對(duì)沒(méi)有此涂層的血管通路更好的減低感染的風(fēng)險(xiǎn)，即使制造商沒(méi)有明確的宣稱它。

膝關(guān)節(jié)置換包括了一個(gè)旋轉(zhuǎn)平臺(tái)的設(shè)計(jì)，這隱含了相對(duì)于固定平臺(tái)有更好的運(yùn)動(dòng)性，需要有和改進(jìn)功能相關(guān)的臨床受益。

小尺寸導(dǎo)管隱含可進(jìn)入更小直徑的血管，或者減低對(duì)血管的損害，這將有對(duì)預(yù)期用途和臨床受益直接的影響。

最佳的方法是確保預(yù)期用途是完整和準(zhǔn)確，不包含這些隱含的宣稱。另外非常重要的是解釋這些特殊設(shè)計(jì)的意圖，特別是一個(gè)產(chǎn)品類別包括不同變種類型。需要提供一個(gè)對(duì)這些器械的清晰關(guān)聯(lián)和異同的說(shuō)明，包括預(yù)期用途、安全要求、臨床受益、證實(shí)達(dá)到預(yù)期的臨床證據(jù)的來(lái)源。

4.4

Durationofuse使用壽命

一個(gè)非常容易犯的錯(cuò)誤是如何考慮使用壽命。雖然我們常假定臨床跟蹤必須覆蓋醫(yī)療器械的使用壽命，但有很多例外，包括超過(guò)器械壽命的跟蹤是必須的例子。見(jiàn)表2.

器械名使用壽命影響跟蹤時(shí)長(zhǎng)的考慮椎體融合器病人壽命典型的骨骼重建需要在手術(shù)后18-24個(gè)月內(nèi)完成，但很多臨床受益在3-6月就可以體現(xiàn)。18-24個(gè)月的數(shù)據(jù)（包括期間恰當(dāng)?shù)碾S訪間隔）應(yīng)該對(duì)于初次的CE認(rèn)證是充分的，因?yàn)樵趥€(gè)時(shí)間點(diǎn)，大家的認(rèn)識(shí)是臨床的結(jié)果能反應(yīng)長(zhǎng)效的受益和風(fēng)險(xiǎn)。然而，有些不良事件會(huì)在融合之后的數(shù)年之后才出現(xiàn)，這也會(huì)影響受益-風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。因此，在售后監(jiān)督過(guò)程中，對(duì)結(jié)果進(jìn)行更長(zhǎng)期的跟蹤會(huì)更合適。房顫射頻消融短暫的雖然器械的壽命就是手術(shù)的時(shí)長(zhǎng)，但手術(shù)的成功并不能完整體現(xiàn)這種治療器械的安全和臨床受益?？赡苣壳皩?duì)這種器械的跟蹤期限沒(méi)有共識(shí)。因此，跟蹤的時(shí)限必須根據(jù)該治療期望持續(xù)的有效時(shí)間，以及相對(duì)于SOTA治療方案比較去證實(shí)一個(gè)正面的受益風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論而確定。糖尿病潰瘍新型敷料7天雖然單個(gè)敷料的使用期限是7天，但會(huì)使用新鮮的敷料進(jìn)行替換，故此累計(jì)的使用時(shí)間可能是幾周。和上面房顫射頻的例子類似，隨訪的期限必須根據(jù)傷口治愈的累計(jì)時(shí)間，以及相對(duì)于現(xiàn)有公認(rèn)的治療方案所期望證實(shí)得出一個(gè)正面的受益和風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論而定。髖關(guān)節(jié)患者壽命髖關(guān)節(jié)理想的壽命是病人的壽命，10年是大家通用的去證實(shí)長(zhǎng)效安全的跟蹤周期。這是基于有些機(jī)構(gòu)的指南（如NICE:NationalInstituteforHealthandCareExcellence），以及關(guān)節(jié)登記系統(tǒng)（如SwedishHipArthroplastyRegistryandUKNationalJointRegistry）的報(bào)告結(jié)果。對(duì)于新的置換關(guān)節(jié)，一個(gè)更短的周期是可能被接受的（當(dāng)然，需要有理由證實(shí)，這種長(zhǎng)效的結(jié)論是怎么基于短期的跟蹤而得出的）。

5EstablishingtheSOTAandbenchmarksforsafetyandperformance

對(duì)安全和性能建立SOTA和基準(zhǔn)

5.1

PurposeoftheSOTAevaluation現(xiàn)有技術(shù)水平評(píng)價(jià)的目的

在臨床評(píng)價(jià)的策劃和臨床評(píng)價(jià)報(bào)告的完成時(shí)都需要考慮現(xiàn)有技術(shù)水平（SOTA）。歐盟MDR附錄14第1a條款要求其作為臨床評(píng)價(jià)策劃的一部分。

基于現(xiàn)有醫(yī)學(xué)技術(shù)水平，使用一個(gè)指示清單和參數(shù)規(guī)格去判定器械不同適應(yīng)癥和預(yù)期用途的受益-風(fēng)險(xiǎn)比例的可接受性

anindicativelistandspecificationofparameterstobeusedtodetermine,basedonthestateoftheartinmedicine,theacceptabilityofthebenefit-riskratioforthevariousindicationsandfortheintendedpurposeorpurposesofthedevice.

“Indicative”如何翻譯和理解？在SOTA評(píng)估完成之前，參數(shù)很難完整確定，因此，在最開(kāi)始的臨床評(píng)價(jià)策劃的階段，不同的用于證實(shí)器械安全、性能或者臨床受益的結(jié)果參數(shù)可能已經(jīng)確認(rèn)。對(duì)SOTA進(jìn)行評(píng)估，以確保這個(gè)指示清單更加精煉，并且建立基準(zhǔn)。這是SOTA分析主要目的：針對(duì)已知患者人群，確認(rèn)可接受的標(biāo)準(zhǔn)。并能將該器械和安全、性能、受益風(fēng)險(xiǎn)決定的證據(jù)和這些結(jié)果參數(shù)和基準(zhǔn)進(jìn)行比較，去證實(shí)他們是否達(dá)到滿意的結(jié)果。見(jiàn)圖2.

針對(duì)醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中SOTA的定義，不能和字典里面的定義相混淆。牛津英文詞典里面，SOTA定義成使用最現(xiàn)代和最先進(jìn)的技術(shù)和方法，在現(xiàn)階段是最好的。然而IMDRF/GRRPWG/N47和MDCG2020-6有如下的定義（和ISO14971:2019風(fēng)險(xiǎn)管理的標(biāo)準(zhǔn)里面的定義稍有差異）：

根據(jù)相關(guān)科學(xué)、技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的綜合考慮，在特定時(shí)間內(nèi)對(duì)產(chǎn)品、工藝和患者管理所應(yīng)達(dá)到的技術(shù)能力水平和可接受的臨床實(shí)踐。

備注：現(xiàn)有技術(shù)水平體現(xiàn)了當(dāng)前和普遍接受的技術(shù)和醫(yī)學(xué)的良好實(shí)踐?，F(xiàn)有技術(shù)并不一定意味著是最先進(jìn)的技術(shù)和解決方案。這里描述的現(xiàn)有技術(shù)水平有時(shí)被稱為“普遍公認(rèn)的技術(shù)水平”。

Developedstageofcurrenttechnicalcapabilityand/oracceptedclinicalpracticeinregardtoproducts,processesandpatientmanagement,basedontherelevantconsolidatedfindingsofscience,technologyandexperience.

Note:Thestate-of-the-artembodieswhatiscurrentlyandgenerallyacceptedasgoodpracticeintechnologyandmedicine.Thestate-of-the-artdoesnotnecessarilyimplythemosttechnologicallyadvancedsolution.Thestate-of-the-artdescribedhereissometimesreferredtoasthe‘generallyacknowledgedstate-of-the-art’.

SOTA，當(dāng)適用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的時(shí)候，也可以和“標(biāo)準(zhǔn)治療方法Standardofcare”意思相同。

5.2

Deviceswithdirectclinicalbenefits有直接臨床受益的器械

對(duì)于有治療適應(yīng)癥和直接臨床受益的器械，臨床評(píng)價(jià)的目的是證實(shí)該器械的受益風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果和SOTA治療方案一致或者更優(yōu)。因此，SOTA必須和器械的特定的患者人群以及治療適應(yīng)癥相關(guān)。如：植入神經(jīng)調(diào)節(jié)器只用于嚴(yán)重的持續(xù)性神經(jīng)疼痛，并且是對(duì)保守治療方案無(wú)效的，故此相對(duì)于非甾體類抗炎藥治療或者物理治療有效果的就沒(méi)有意義了。另一方面，經(jīng)皮電刺激器（TENS）適用于治療未嚴(yán)重分級(jí)的腰痛、筋膜和關(guān)節(jié)疼痛、交感神經(jīng)疼痛、膀胱失禁、神經(jīng)痛、內(nèi)臟疼痛、手術(shù)后疼痛，故此，更廣泛的替代治療方案必須包括在SOTA的評(píng)估中。

有些時(shí)候，有可能引用臨床或者其它最佳實(shí)踐指南去確定臨床性能的基準(zhǔn)。如：NICE技術(shù)評(píng)價(jià)指南推薦完整髖關(guān)節(jié)相對(duì)于初次置換生存10年的翻新率是5%。如果能夠證實(shí)該指南也適用于歐洲臨床和法規(guī)，它可以引用作為結(jié)果參數(shù)的基準(zhǔn)。

5.3

Deviceswithindirect,broadorgenericclinicalbenefits間接和廣泛臨床受益的器械

按照MDR附錄14第1(a)條款，如果SOTA的目的是建立相關(guān)和明確的臨床結(jié)果參數(shù)的基準(zhǔn)，那么相對(duì)于間接的、有廣泛和通用的臨床受益的器械如何考慮？對(duì)于這種器械，臨床結(jié)果參數(shù)有時(shí)可以理解成按照臨床安全和性能推理得出的非臨床的參數(shù)。這種理解在MDCG2020-6里面得到體現(xiàn)。

雖然臨床數(shù)據(jù)應(yīng)支持直接臨床受益，但間接臨床受益可通過(guò)其他證據(jù)證明，例如

臨床前和臺(tái)架測(cè)試數(shù)據(jù)（例如，符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或通用規(guī)范）

真實(shí)世界數(shù)據(jù)，如登記系統(tǒng)、保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)記錄所生產(chǎn)的信息

和該器械一起使用的其它器械所得的直接臨床數(shù)據(jù)（如：支架的數(shù)據(jù)支持導(dǎo)絲的安全和性能）

…whiledirectclinicalbenefitsshouldbesupportedbyclinicaldata,indirectclinicalbenefitsmaybedemonstrablebyotherevidencesuchas:

pre-clinicalandbenchtestdata(pliancetoproductstandardsorcommonspecifications)

realworlddatasuchasregistries,informationderivingfrominsurancedatabaserecords,etc.

datafromanotherdevicethatisusedwiththesubjectdevicewhichdoeshavedirectclinicaldata(e.g.datafromastentusedtojustifysafetyandperformanceofaguidewire)

根據(jù)這些例子，基于SOTA的基準(zhǔn)可以通過(guò)不同的方法建立，包括：

技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、有性能測(cè)試要求的藥典和最佳實(shí)踐指南

風(fēng)險(xiǎn)管理和設(shè)計(jì)過(guò)程確認(rèn)的輸出

評(píng)估同類器械的經(jīng)驗(yàn)，包括文獻(xiàn)和不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)

投訴趨勢(shì)和指征的分析

總之，基準(zhǔn)的建立必須基于并考慮器械的預(yù)期用途、創(chuàng)新、風(fēng)險(xiǎn)。

6.Therestoftheclinicalevaluationprocess臨床評(píng)價(jià)的其它流程

如果已經(jīng)建立了一個(gè)完善的臨床評(píng)價(jià)計(jì)劃，明確了相關(guān)結(jié)果參數(shù)，并根據(jù)SOTA建立了恰當(dāng)?shù)幕鶞?zhǔn)，臨床評(píng)價(jià)的流程相對(duì)直接和容易。

在本文開(kāi)頭介紹，對(duì)于系統(tǒng)評(píng)價(jià)、文件檢索方法、數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)和分析已經(jīng)大量的文章和解讀，本文不再做過(guò)多的重復(fù)。

重點(diǎn)是創(chuàng)建一個(gè)符合法規(guī)的臨床評(píng)價(jià)報(bào)告，了解如下的內(nèi)容會(huì)非常有幫助。

6.1

Datacollection數(shù)據(jù)的收集

各種各樣的數(shù)據(jù)來(lái)源可以用于支持證實(shí)產(chǎn)品的安全、性能和臨床受益，MDCG2020-6附錄3羅列了臨床證據(jù)的12個(gè)等級(jí)。

針對(duì)幾乎所有的器械，一定程度的文件檢索是需要的；對(duì)風(fēng)險(xiǎn)非常低，有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的器械，文獻(xiàn)檢索的目的是確認(rèn)有沒(méi)有影響SOTA的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、性能和臨床受益的新的信息。

然而，需要指出的是，在MEDDEV2.7.1第四版里面描述的可接受文獻(xiàn)檢索來(lái)源仍適用于MDR，包括

通過(guò)WHO國(guó)際臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)（ICTRP）和ClinicalT公布的試驗(yàn)

植入器械登記系統(tǒng)的報(bào)告

以及相對(duì)于SOTA的評(píng)價(jià)

Meta分析和健康技術(shù)評(píng)估(HTA)協(xié)會(huì)和網(wǎng)絡(luò)的評(píng)估

專業(yè)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的專家文件

包括臨床性能和臨床安全的協(xié)調(diào)性標(biāo)準(zhǔn)和其它標(biāo)準(zhǔn)

在歐盟MDR下，未來(lái)的信息來(lái)源可能包括：

歐盟數(shù)據(jù)庫(kù)EUDAMED臨床試驗(yàn)?zāi)K公布的臨床試驗(yàn)

包含臨床性能和臨床安全的通用規(guī)范

CECP專家組公布的觀點(diǎn)和意見(jiàn)

6.2

Dataappraisalandanalysis數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)和分析

MDR附錄14第1c條要求制造商對(duì)所有相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，以判定他們對(duì)建立器械安全和有效性的適宜性。

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