B淋巴細(xì)胞課件

第九章B淋巴細(xì)胞第九章B淋巴細(xì)胞來源：是由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中淋巴樣干細(xì)胞分化成熟而來。分布：骨髓中的淋巴細(xì)胞主要是B細(xì)胞脾中的淋巴細(xì)胞，50%淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞，25%外周血淋巴細(xì)胞，5%-25%來源：是由哺乳動物骨髓或鳥類法氏囊中淋巴樣干細(xì)胞分化成熟而來第一節(jié)B細(xì)胞的分化發(fā)育第一節(jié)B細(xì)胞的分化發(fā)育BCR是表達(dá)于B細(xì)胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（membraneimmunoglobulin,mIg）。B細(xì)胞通過BCR識別抗原，接受抗原刺激，啟動體液免疫應(yīng)答。

編碼BCR重鏈或輕鏈的基因是以數(shù)個分隔開的基因片段的形式成簇存在的。在B細(xì)胞的分化過程中，只有經(jīng)過基因重排，才能形成有功能的BCR。（一）BCR的基因結(jié)構(gòu)、重排及其多樣性BCR是表達(dá)于B細(xì)胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)第九章B淋巴細(xì)胞(共47張)課件443015402p1112962540HBCRCJDV染色體定位肽鏈

人BCR染色體定位和功能性基因片段編碼可變區(qū)編碼恒定區(qū)443015402p11129625VH（variable）:

人VH基因片段為40個，根據(jù)同源性分為7個家族，編碼H鏈的信號序列和V區(qū)1-98aa，包括CDR1和CDR2

D（diversity）：

人D基因片段為25個，編碼V區(qū)中大部分CDR3

JH（joining）：

人JH基因片段為6個，編碼CDR3其余部分和第4個骨架，15-17aa重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VCVDJCBCR的基因結(jié)構(gòu)（一）重鏈V區(qū)基因VH（variable）:重鏈重鏈CH：人CH基因片段含多個外顯子，在大多數(shù)情況下C區(qū)中每個結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)是由單獨外顯子編碼。重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VCVDJC（二）重鏈C區(qū)基因重鏈重鏈基因CDR1CDR2CDR3VV：人V基因片段為40個，根據(jù)同源性可分7個家族，編碼1-95aa，包括CDR1、CDR2和部分CDR3

J：人J基因片段為5個，編碼96-108aa,包括部分CDR3和第4個骨架區(qū)

C：人C基因片段為1個，編碼109-214aa輕鏈輕輕基因CDR1CDR2CDR3VCVJC（三）輕鏈的結(jié)構(gòu)V：人V基因片段為40個，根據(jù)同

人Vλ約有30個，根據(jù)同源性可分10個家族；Jλ和Cλ各4個，并成對排列輕鏈輕輕基因CDR1CDR2CDR3VCVJC（四）λ輕鏈的結(jié)構(gòu)輕鏈輕輕基因CDR1CDR2（一）重組信號序列(recombinationsignalsequence,RSS)

重排過程主要由一組重組酶來識別V、（D）、J基因片段兩側(cè)的重組信號序列，通過切斷、修復(fù)DNA而實現(xiàn)的RSS

結(jié)構(gòu)：回文結(jié)構(gòu)七聚體富含A/T的九聚體分布：V片段3、J片段

5和D片段的兩側(cè)RSS與重鏈VDJ基因重排：D+JDJV+DJVDJRSS與輕鏈VJ基因重排：V+JVJBCR的基因重排（一）重組信號序列(recombinationsignal（二）V(D)J重組酶(recombinase)

RAG-1/RAG-2復(fù)合物（重組激活酶復(fù)合物）

性質(zhì)：內(nèi)切酶

表達(dá)：T/B淋巴細(xì)胞發(fā)育早期階段

作用：識別RSS，切斷七聚體一側(cè)末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（TdT）

表達(dá)：B細(xì)胞前體

作用：通過非模板的方式將數(shù)個核苷酸加到DNA斷端

其它：內(nèi)切酶、DNA外切酶、DNA合成酶等（三）BCR重排順序

H（二）V(D)J重組酶(recombinase)重鏈可變區(qū)基因重排示意圖重鏈可變區(qū)基因重排示意圖

BCR胚系基因重排發(fā)生具有明顯的程序化形式，首先是重鏈進(jìn)行基因重排，隨后才是輕鏈重排。

經(jīng)過胚系基因的重排，B細(xì)胞的DNA序列與其他體細(xì)胞有很大不同，這是存在于B細(xì)胞和T細(xì)胞中非常獨特的現(xiàn)象。BCR胚系基因重排發(fā)生具有明顯的程序化形式，首（四）等位排斥和同型排斥

等位排斥(allelicexclusion)：

在B細(xì)胞中的一對同源染色體上，只有一條染色體上的H或L基因可得到有效表達(dá)。抑制另一條染色體H基因重排14號染色體有效H基因重排啟動2號染色體鏈基因重排失敗另一條染色體H基因重排

同型排斥(isotypeexclusion)：

Ig和兩型中擇一表達(dá)；先表達(dá)鏈基因，如鏈基因重排失敗，才開始鏈基因表達(dá)。

小鼠：=95:5，人：=65:35（四）等位排斥和同型排斥BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制

胚系中眾多V、D、J基因片段（組合多樣性，combinatorialdiversity）人重鏈：VH(40)D(25)JH(6)=6000人輕鏈：V(40)J(5)=200人輕鏈：V(30)J(4)=120

輕、重鏈不同配對6103

102+6103

102106

V（D）J連接的多樣性（junctionaldiversity）

體細(xì)胞高頻突變（somatichypermutation）BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制胚系中眾多V、D、B細(xì)胞雙重抗原識別模式圖BCR復(fù)合體介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式圖6103102+6103102106CD81：連接CD19和CD21，穩(wěn)定復(fù)合物結(jié)構(gòu)。CDR1CDR2CDR3Ig(CD79a)人Vλ約有30個，根據(jù)同源性可分10個家族；B細(xì)胞抗原受體(BCR)復(fù)合物B7：CD80/CD86CD80/CD86：活化B細(xì)胞表達(dá)，與T細(xì)胞上CD28和CTLA-4結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的第二信號；CD80/CD86：活化B細(xì)胞表達(dá)，與T細(xì)胞上CD28和CTLA-4結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的第二信號；CDR1CDR2CDR3功能：參與固有免疫（二）B細(xì)胞的發(fā)育和分化B細(xì)胞雙重抗原識別模式圖（二）B細(xì)胞的發(fā)育和分化B細(xì)胞的發(fā)育階段B細(xì)胞的發(fā)育階段B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成

克隆清除：

未成熟B細(xì)胞表面表達(dá)的mIgM與骨髓中的自身抗原結(jié)合，會導(dǎo)致該細(xì)胞的凋亡。

受體編輯：

mIgM對自身抗原的識別導(dǎo)致RAG基因重新活化，發(fā)生輕鏈VJ的再次重排，合成新的輕鏈。

失能：

mIgM與自身抗原的結(jié)合引起mIgM表達(dá)下調(diào)，進(jìn)入外周淋巴器官后對抗原刺激不應(yīng)答。B細(xì)胞中樞免疫耐受的形成克隆清除：第二節(jié)B淋巴細(xì)胞的表面分子及其作用第二節(jié)B淋巴細(xì)胞的第九章B淋巴細(xì)胞(共47張)課件B細(xì)胞的膜表面分子

B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物

B細(xì)胞共受體協(xié)同刺激分子

其他表面分子B細(xì)胞的膜表面分子B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物一.B細(xì)胞抗原受體(BCR)復(fù)合物

mIgIg(CD79a)Ig(CD79b)BCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)模式圖BCR復(fù)合物結(jié)構(gòu)模式圖BCR復(fù)合體介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式圖BCR復(fù)合體介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式圖二、B細(xì)胞共受體（coreceptor）

CD19/CD21/CD81

多分子活化共受體，增強(qiáng)B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。

CD19：胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號；CD21(CR2)：可結(jié)合補(bǔ)體C3d；CD81：連接CD19和CD21，穩(wěn)定復(fù)合物結(jié)構(gòu)。第九章B淋巴細(xì)胞(共47張)課件B細(xì)胞雙重抗原識別模式圖B細(xì)胞雙重抗原識別模式圖三、協(xié)同刺激分子（co-stimulatorymolecules）

CD40：組成性表達(dá)，與活化T細(xì)胞CD40L結(jié)合，傳遞B細(xì)胞活化第二信號；

CD80/CD86：活化B細(xì)胞表達(dá)，與T細(xì)胞上CD28和CTLA-4結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的第二信號；

其他黏附分子：ICAM-1（CD54），LFA-1等。第九章B淋巴細(xì)胞(共47張)課件ICAM-1LFA-1ICAM-1LFA-1協(xié)同刺激分子B淋巴細(xì)胞重要的表面分子示意圖協(xié)同刺激分子B淋巴細(xì)胞重要的表面分子示意圖第九章B淋巴細(xì)胞(共47張)課件四、其他表面分子

CD20：調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖與分化，B細(xì)胞特異性標(biāo)志CD22：胞漿含ITIM基序，負(fù)調(diào)節(jié)CD19/CD20/CD81CD32：負(fù)反饋調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化及抗體的分泌第九章B淋巴細(xì)胞(共47張)課件一、B-1細(xì)胞

表面標(biāo)記：CD5＋

分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層

功能：參與固有免疫第三節(jié)B細(xì)胞的亞群一、B-1細(xì)胞第三節(jié)B細(xì)胞的亞群免疫應(yīng)答特點：

多反應(yīng)性（polyreactivity）—指B細(xì)胞抗原受體或其所產(chǎn)生的抗體，以相對較低的親和力與多種不同抗原表位結(jié)合的現(xiàn)象。產(chǎn)生IgM為主的低親和力抗體自發(fā)分泌針對微生物脂多糖的天然抗體無免疫記憶免疫應(yīng)答特點：二、B-2細(xì)胞

產(chǎn)生各類（亞類）特異性Ig作為抗原提呈細(xì)胞對抗原進(jìn)行加工處理及呈遞分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答二、B-2細(xì)胞多反應(yīng)性（polyreactivity）—指B細(xì)胞抗原受成對排列重鏈可變區(qū)基因重排示意圖性質(zhì)：內(nèi)切酶B7：CD80/CD86信號序列和V區(qū)1-98aa，包括CDR1和CDR2B細(xì)胞抗原受體(BCR)復(fù)合物B細(xì)胞抗原受體復(fù)合物CDR1CDR2CDR3V：人V基因片段為40個，根據(jù)同源性可分7個家族，編碼1-人Vλ約有30個，根據(jù)同源性可分10個家族；M0-M、DC不能有效捕獲可溶性抗原CD19：胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號；結(jié)構(gòu)：回文結(jié)構(gòu)七聚體分布：V片段3、J片段5和D片段的兩側(cè)B7：CD80/CD86B-1細(xì)胞與B-2細(xì)胞的異同B-1細(xì)胞B-2細(xì)胞表面標(biāo)記CD5，mIgMCD19，mIgM和mIgD抗原識別譜多糖抗原蛋白質(zhì)抗原作用特點快，IgM為主，不發(fā)生類別轉(zhuǎn)換沒有免疫記憶慢，IgG為主，有類別轉(zhuǎn)換有免疫記憶分布體腔和腸壁固有層淋巴結(jié)、脾臟參與應(yīng)答非特異性免疫應(yīng)答特異性免疫應(yīng)答多反應(yīng)性（polyreactivity）—指B細(xì)胞抗原受B第四節(jié)B淋巴細(xì)胞的功能一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫二、加工處理及提呈抗原三、分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答第四節(jié)B淋巴細(xì)胞的功能一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫1.中和作用：中和毒素中和病毒1.中和作用：中和毒素中和病毒2.調(diào)理吞噬作用2.調(diào)理吞噬作用3.參與補(bǔ)體的溶細(xì)胞或溶菌作用大量水份涌入細(xì)胞內(nèi)內(nèi)容物向外滲漏細(xì)菌細(xì)胞3.參與補(bǔ)體的溶細(xì)胞或溶菌作用大量水份涌入細(xì)胞內(nèi)內(nèi)容物向外4.NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC作用4.NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC作用二、B細(xì)胞處理及提呈抗原B細(xì)胞可捕獲可溶性抗原

M0-M、DC不能有效捕獲可溶性抗原活化B細(xì)胞呈遞抗原

B7：CD80/CD8