齊魯醫(yī)學(xué)李梅胰島素類似物

胰島素類似物----

歷史的再次飛躍

SlideNo.1

李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!胰島素應(yīng)用概況胰島素的發(fā)展史動(dòng)物及人胰島素制劑的不足胰島素類似物的機(jī)理及分類胰島素類似物的安全性評價(jià)李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!胰島素類似物將成為趨勢全球類似物使用占胰島素的40％中國不到0.5%全球胰島素占整個(gè)糖尿病市場的50%中國胰島素目前是口服藥市場的一半，只占33.7%李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!胰島素應(yīng)用概況胰島素的發(fā)展史動(dòng)物及人胰島素制劑的不足胰島素類似物的機(jī)理及分類胰島素類似物的安全性評價(jià)李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動(dòng)物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1938NPHinsulin1953長效胰島素李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!動(dòng)物胰島素制劑及缺陷常用制劑：

短效、中效、長效制劑的缺陷：純度抗原性酸性溶液李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!人胰島素制劑的不足短效胰島素——作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時(shí)間（小時(shí)）李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!中效人胰島素的缺陷中效胰島素為結(jié)晶體，注射前需要重懸，吸收不穩(wěn)定有峰值，易發(fā)生低血糖李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!預(yù)混人胰島素結(jié)合了短效和中效胰島素的優(yōu)點(diǎn)：同時(shí)提供餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素減少每天注射次數(shù)對于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個(gè)方便的胰島素注射途徑也具備兩者的缺點(diǎn)：作用時(shí)間與進(jìn)餐的配合低血糖李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!臨床面臨的問題醫(yī)生的顧慮：療效：餐后血糖不容易控制方便性：劑量及注射時(shí)間不易掌握安全性：低血糖患者的顧慮：方便性：注射時(shí)間嚴(yán)格易遺漏安全性：低血糖療效：餐后血糖控制不好李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!胰島素應(yīng)用概況胰島素的發(fā)展史動(dòng)物及人胰島素制劑的不足胰島素類似物的機(jī)理及分類胰島素類似物的安全性評價(jià)李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!皮下組織Mol/l擴(kuò)散毛細(xì)血管膜10–310–410–510–8AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923六聚體雙體單體胰島素皮下注射后的解聚李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!s人胰島素的氨基酸位點(diǎn)A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰島素的保留氨基酸:受體結(jié)合位點(diǎn)氨基酸李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!其他影響胰島素吸收時(shí)間的因素濃度

胰島素濃度在10–4mol/l以上時(shí)六聚體是胰島素存在的主要形式 局部濃度降到大約10–5mol/l時(shí)則以雙體為主要存在形式， 只有當(dāng)濃度降到10–8mol/l以下時(shí)胰島素才能解聚為單體快速的進(jìn)入血液循環(huán)PH值

在PH值位于等電點(diǎn)（5－6）時(shí)人胰島素有最小的溶解度 PH值在7－8時(shí)胰島素在100U/ml（600nmole/ml）呈溶解狀態(tài)李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!胰島素類似物的分類速效胰島素類似物雙相胰島素類似物長效胰島素類似物李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下組織峰時(shí)=40-50min峰時(shí)=80-120min常規(guī)人胰島素門冬胰島素

(諾和銳?)毛細(xì)血管膜門冬胰島素的解聚和吸收

李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!門冬胰島素與人胰島素相比達(dá)峰更早，峰值更高M(jìn)udaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小時(shí)小時(shí)血漿胰島素（pmol/L）葡萄糖輸注率（mg/min）門冬胰島素人胰島素1023410234李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!門冬胰島素－更好的模擬餐時(shí)胰島素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰島素(mU/l)正常人胰島素皮下注射門冬胰島素+NPH進(jìn)餐AdaptedfromPolonskyetal.1988Timeofday晚餐NPH早餐午餐李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!NovoNordisk(dataonfile,studiesANA/DCD/035/EU,ANA/DCD/036/US).諾和銳?(n=90)長期血糖控制07.58.08.5基線8.17.76個(gè)月糖化血紅蛋白（％）李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!胰島素類似物的分類速效胰島素類似物雙相胰島素類似物長效胰島素類似物李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!

門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素提供基礎(chǔ)胰島素水平諾和銳?30--更好的模擬生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素諾和銳?30李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!諾和銳?30和人胰島素30R的藥代動(dòng)力學(xué)

起效時(shí)間（分）最大效應(yīng)時(shí)間（小時(shí)）維持時(shí)間（小時(shí)）諾和銳?3010－201－424人胰島素30R302－824李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!諾和銳?30:藥代動(dòng)力學(xué)

Weyer.DiabetesCare.1997;10:1612-1614.胰島素濃度(mU/L)Time(hour)諾和銳?30人胰島素30R48121620243525150Injection524名健康男性中進(jìn)行的葡萄糖鉗夾試驗(yàn)李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!WarrenMLetal.

DiabetesResClinPract2004;66(1):23-29餐前注射后餐后注射后平均血糖(mg/dl)-1560 120 180 240

時(shí)間(分鐘)諾和銳30?提供靈活的注射時(shí)間李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!

如何通過改變結(jié)構(gòu)，

使得胰島素的作用時(shí)間延長？

結(jié)合更大的蛋白，如白蛋白

自我聚合成大的聚合體:二者的結(jié)合李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!detemir胰島素

－－個(gè)白蛋白結(jié)合的胰島素類似物李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!detemir吸收時(shí)間延長的機(jī)制:自我集合及白蛋白結(jié)合血液循環(huán)六聚體二聯(lián)體六聚體雙體單體

白蛋白結(jié)合皮下組織Dalian,27February2004李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!胰島素作用胰島素胰島素受體胰島素受體酪氨酸激酶下游靶目標(biāo)代謝效應(yīng)有絲分裂效應(yīng)IGF-IreceptorIGF受體超過生理的胰島素濃度李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!諾和銳引起的胰島素抗體的交叉反應(yīng)情況抗體(%結(jié)合)時(shí)間（月）諾和銳可溶性人胰島素(0.15U/kg)3025150036912P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis,DiabetesMedicine17,762-70,2000*NS李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!胰島素市場概況胰島素的發(fā)展史動(dòng)物及人胰島素制劑的不足胰島素類似物的機(jī)理及分類胰島素類似物的安全性評價(jià)李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!目前常用的人胰島素制劑餐時(shí)短效人胰島素－例如諾和靈?R基礎(chǔ)中效人胰島素－例如諾和靈?N預(yù)混制劑－例如諾和靈?30R、50R李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!短效胰島素的局限性吸收緩慢較長的作用時(shí)間注射時(shí)間依從性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險(xiǎn)李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!NPH的吸收變異性導(dǎo)致GIR的不穩(wěn)定

葡萄糖輸注率mg/(kg.min)中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!生理胰島素模式:基礎(chǔ)胰島素餐時(shí)相關(guān)的胰島素峰值生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配可溶人胰島素可以模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌…但這些加起來仍不能重新構(gòu)建出生理的胰島素作用模式雙相人胰島素30R中效胰島素可以替代基礎(chǔ)胰島素但是…存在變異性大，有峰值的缺點(diǎn)NPH生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!什么樣的胰島素制劑能滿足我們的需要？快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰島素分泌長時(shí)間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌雙相胰島素，同時(shí)模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!內(nèi)源性胰島素－六聚體形式存在

細(xì)胞器粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微囊泡Golgi細(xì)胞器成熟的分泌顆粒分泌顆粒早期晚期分子階段減少未折疊的前胰島素元細(xì)胞變化二硫鍵形成,胰島素元分子折疊鋅-胰島素原六聚體形成形成鋅-胰島素六聚體及被釋放的C肽,開始沉降晶體形成胰島素原合成,并裂解成為胰島素原10-20分鐘轉(zhuǎn)位(20分鐘)胰島素原轉(zhuǎn)換開始轉(zhuǎn)換完成30-120分鐘儲(chǔ)存(*可儲(chǔ)存數(shù)小時(shí)至數(shù)天)通過細(xì)胞排顆粒作用而釋放SlideNo.37

李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!可溶性人胰島素的自我聚合:

單體->雙體->六聚體WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162條B鏈20－29位氨基酸間相互作用形成雙體李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第38頁!速效胰島素類似物－二聚體結(jié)合不緊密單體間B鏈相互接觸部位的變異導(dǎo)致快速解離氨基酸B28B29T50%

人胰島素ProLys2hour門冬胰島素~諾和銳?AspLys1hour賴脯胰島素LysPro1hour1202912920李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第39頁!

我們需要什么樣的胰島素？快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰島素分泌長時(shí)間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌雙相胰島素，同時(shí)模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第40頁!速效胰島素類似物

－很小的改變導(dǎo)致了快速起效速效胰島素是使單體間的反應(yīng)產(chǎn)生變化由此引起：解聚反應(yīng)速度加快:

六聚體->雙體->單體

更快的解離速度導(dǎo)致了解離后的小單位更快的在皮下組織擴(kuò)散李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第41頁!門冬胰島素的峰值出現(xiàn)時(shí)間與血糖高峰一致，克服了人胰島素餐前30分鐘給藥的不便，解決了治療的依從性問題。門冬胰島素的解聚和吸收

李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第42頁!門冬胰島素高峰出現(xiàn)時(shí)間是在注射后30－50分，能夠更好的控制餐后血糖快速回落到基線水平減少了下餐前低血糖發(fā)生的幾率

門冬胰島素與人胰島素相比達(dá)峰更早，峰值更高李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第43頁!歐洲北美血糖升幅(mmol/l)

p<0.00100.20.40.60.81.01.21.41.61.8門冬胰島素人胰島素理想的餐后血糖控制Homeetal.DiabeticMed2000;17:762-70,Raskinetal.DiabetesCare2000;23:583-8

p<0.001n=1070n=884李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第44頁!門冬胰島素和人胰島素臨床比較門冬胰島素和人胰島素R比較餐后血糖明顯下降低血糖事件減少

李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第45頁!組成預(yù)混胰島素類似物--諾和銳?30

30%諾和銳30精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素門冬胰島素30%人胰島素30R可溶性人胰島素中效胰島素(NPH)雙相混懸:李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第46頁!諾和銳?

30

:藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)

與人胰島素30R比較,因?yàn)楸Ａ袅酥Z和銳快速起效，快速達(dá)峰的特點(diǎn)，諾和銳?30顯示了：

更快的吸收更高的血漿胰島素濃度更快和更強(qiáng)的降糖效果李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第47頁!諾和銳?

30:快速達(dá)峰，控制餐后血糖，

同時(shí)提供基礎(chǔ)供給

Jacobsen,EurJClinPharm.2000;56:399-403.血漿胰島素(mU/L)血糖(mg/dL)時(shí)間諾和銳?30人胰島素30R907080608:00am8:00pm2:00am8:00am2:00pm2520151058:00

am2:00pm8:00pm2:00am8:00am時(shí)間23名健康男性志愿者中進(jìn)行李梅胰島素類似物共55頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第48頁!諾和銳?30藥效學(xué)Time(hour)

1004812162024Mean

InfusionRateofGlucose(mg/[minxkg])*86420InjectionGIRmax,tmax*

p<0.0001Weyer.DiabetesCa