神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的藥物治療及其用藥指導(dǎo)課件

神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的藥物治療及其用藥指導(dǎo)張曉平山東中醫(yī)藥大學(xué)

一概述二幾種常見神經(jīng)退行性疾病的藥物治療內(nèi)容提綱神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(NDD)研究進(jìn)展老年性癡呆(AD)的研究進(jìn)展帕金森病(PD)的研究進(jìn)展亨廷頓病(HD)研究進(jìn)展其它神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展AD的案例分析及藥物治療PD的案例分析及藥物治療神經(jīng)退行性疾病的其它治療策略一、概述

神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病(NDD)研究進(jìn)展神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerativedisease，NDD)是一類慢性、進(jìn)行性神經(jīng)疾病。嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量，是與老化相關(guān)的疾病。病變部位和病因雖然各不相同，但大腦特定區(qū)域的遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞退行性病變、細(xì)胞丟失是它們的共同特征，因此統(tǒng)稱為神經(jīng)退行性疾病。老年性癡呆(Alzheimer’sdisease,AD)帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)亨廷頓病(Huntington’sdisease,HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(AmyotrophicLateralSclerosis,ALS)神經(jīng)退行性疾病主要有氧化應(yīng)激學(xué)說細(xì)胞凋亡學(xué)說發(fā)病機(jī)制興奮毒性學(xué)說

疾病病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未闡明，因此這類疾病的治療一直是個難題。隨著我國人口老齡化的日益加劇發(fā)病率呈增高趨勢，該組疾病發(fā)病原因及其機(jī)制尚不清晰，但共同點(diǎn)是相關(guān)腦區(qū)在結(jié)構(gòu)和功能上的神經(jīng)退行性變性。

神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展分子遺傳學(xué)

遺傳因素在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。近10年，已經(jīng)闡明多種神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D、PD、HD、ALS等）的突變基因位點(diǎn)及其基因產(chǎn)物。神經(jīng)細(xì)胞死亡的機(jī)制

近年研究發(fā)現(xiàn)，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的機(jī)理主要有氧化應(yīng)激機(jī)制、線粒體機(jī)能障礙機(jī)制、興奮性毒性機(jī)制、炎癥機(jī)制及細(xì)胞凋亡機(jī)制等。它們之間相互影響，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和細(xì)胞死亡。導(dǎo)致神經(jīng)病理變化的主要致病原因

近年來采用組織化學(xué)方法在人腦中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)不溶性沉積物（包涵體），如Lewy體（Lewybodies）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些沉積物是由某些蛋白質(zhì)異常積聚或淀粉樣化形成的，是某些神經(jīng)退行性疾病的主要致病原因。一、概述

老年性癡呆(AD)的研究進(jìn)展

老年性癡呆癥是發(fā)生在老年期及老年前期的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。出現(xiàn)記憶喪失，進(jìn)行性智能減退,最終產(chǎn)生嚴(yán)重癡呆。包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）、血管性癡呆（VascularDementia，VD）以及二者同時存在的混合型癡呆，由于AD發(fā)病占老年性癡呆的70%，故又將其稱為老年癡呆，簡稱AD。曾經(jīng)有一個時期，65歲以前由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作早老性癡呆（preseniledementia），即Alzheimer病。65歲以后由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作老年性癡呆（seniledementia）。近年來研究認(rèn)為早老性癡呆和老年性癡呆兩者的病理過程基本上是一致的，總稱為Alzheimer型老年性癡呆（SeniledementiaofAlzheimer’stype,SDAT），簡稱AD。老年癡呆腦中風(fēng)癌癥心血管疾病AD病程遷延，呈進(jìn)行性加重并伴隨有記憶力嚴(yán)重衰退、性格變化、情緒倒錯，甚至產(chǎn)生錯覺和幻覺等精神病癥狀.β-淀粉樣蛋白(Aβ)與ADAβDementiaAPPAβ積聚炎癥反應(yīng)氧化損害神經(jīng)元喪失突觸喪失神經(jīng)遞質(zhì)缺乏老年斑神經(jīng)原纖維纏結(jié)人們通過腦病理研究發(fā)現(xiàn)，老年性癡呆(AD)患者腦組織內(nèi)β-淀粉樣蛋白(Amyloidβ-protein，Aβ)明顯增多，并形成大量的老年斑?，F(xiàn)有大量的實驗結(jié)果和臨床資料表明，Aβ是各種原因誘發(fā)AD的共同通路，是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。1853年德國病理學(xué)家Virchow發(fā)現(xiàn)，大腦皮層含有一種球狀斑，斑的中心是一種細(xì)絲樣物質(zhì)，周圍是一些不正常的神經(jīng)突。他認(rèn)為細(xì)絲樣物質(zhì)是一種淀粉樣物質(zhì)，并命名為“Amyloid”。1907年Alzheimer第一次報告了老年斑是進(jìn)行性癡呆的病理基礎(chǔ)。由此，這種以老年斑為病理特點(diǎn)的進(jìn)行性癡呆稱之為Alzheimer病。到本世紀(jì)80年代，對Amyloid的研究有了突破性進(jìn)展。1984年，Glenner和Wong從AD患者的腦膜血管壁中首次分離出了Amyloid。他們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)呈β型折疊，從而稱“β-Amyloid”(Aβ)。1985年Masters和Beyreuther從老年斑中心分離出來了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)與Aβ具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能與相同的抗體結(jié)合，從而證實了老年斑中心也是由Aβ組成。1987年Kang等在21號染色體長臂中段發(fā)現(xiàn)了一個基因，它含有Aβ的全部密碼，這個基因編碼的蛋白被稱為Aβ前體蛋白(APP)，由695～770個氨基酸組成，是一種跨膜糖蛋白。APP有二條代謝途徑。原發(fā)途徑是在α-分泌酶(α-Secretase)作用下，在APP第16位的賴氨酸上進(jìn)行裂解并產(chǎn)生可溶性的β-APPs，β-APPs具有神經(jīng)營養(yǎng)和促神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育作用，可通過降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度起到神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。另一條途徑是在β-分泌酶(β-Secretase)和γ-分泌酶(γ-Secretase)的作用下裂解產(chǎn)生1-40或1-42個氨基酸的Aβ肽，即Aβ40和Aβ42個氨基酸的Ａβ肽(即Ａβ40和Ａβ42)。Amyloidprecursorprotein(APP)anditsmetabolitesNATUREREVIEWS|NEUROSCIENCE,2004目前已證實，Aβ具有神經(jīng)毒性作用,通過破壞膜的完整性及增加細(xì)胞內(nèi)離子的滲透性導(dǎo)致細(xì)胞損傷。Aβ還可阻滯膜的Na+/K+ATP酶的活性,Na+/Ca2+交換增加，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高。另外，Aβ可使細(xì)胞膜磷脂超氧化，從而抑制磷酸化過程并減少ATP的形成及降低細(xì)胞內(nèi)的pH值，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。Aβ增高可引起斑塊沉積，還可能激活小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，而觸發(fā)炎癥反應(yīng)，引起神經(jīng)退行性變。但在AD情況下，不溶性Aβ過度產(chǎn)生，可造成Aβ生成和吸收、降解之間的平衡產(chǎn)生紊亂，從而促進(jìn)斑塊形成。Aβ級聯(lián)效應(yīng)假說（Theamyloidcascadehypothesis）(a)AfterprocessingofAPPbyβ-andγ-secretase,Aβissecretedand(b)aggregatesintofibrilsthatdepositinsenileplaques.Fibrilsandplaquescaninduceneurotoxicity(c)directlyor(d)indirectly,e.g.bytheformationofNFTs.(e)ApossibletreatmentconceptisimmunizationwithAβ,whichcaninduceanFcreceptormediatedclearanceprocessbyphagocyticmicrogliacells.神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs，AD的主要病理改變之一）--神經(jīng)元退化的主要原因之一，主要成分是異常過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白(MAP)tau。微管是神經(jīng)細(xì)胞中參與胞體與軸突營養(yǎng)輸送的通道，是細(xì)胞骨架的重要成分，由管蛋白和MAP組成，tau是MAP的主要成分。在AD腦中，異常過度磷酸化的tau蛋白含量顯著增高，它聚集成雙螺旋絲(PHFs)形式，喪失了促進(jìn)微管組裝的生物活性，導(dǎo)致細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)細(xì)胞死亡。另外，tau蛋白也是神經(jīng)纖絲(NT)及老年斑中的營養(yǎng)不良突起的主要成分。2.1.8tau蛋白與AD正常的tau蛋白是一種含磷的蛋白質(zhì)，主要分布于人類大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)嗅區(qū)，軀體感覺及運(yùn)動區(qū)的皮質(zhì)均有分布，外周神經(jīng)系統(tǒng)含量也較豐富，而小腦中較少。人tau蛋白主要定位于神經(jīng)元軸突內(nèi)。研究證明，海馬、內(nèi)嗅區(qū)回路之軸突內(nèi)的PHF-tau病理變化決定癡呆的臨床表現(xiàn)，同時也是老年癡呆中發(fā)生各類記憶功能障礙的解剖學(xué)基礎(chǔ)。近年來，tau在AD病理變化中的作用及其分子機(jī)制研究取得了明顯進(jìn)展。人類tau蛋白基因位于17號染色體長臂上，長度在100kb以上，有16個外顯子。Tau蛋白有6種變異體，分子量在48～67kD之間，它們是來源于同一單基因的不同mRNA剪輯產(chǎn)物，它們的區(qū)別在于C-末端有3或4個微管結(jié)合區(qū)以及N-末端有0、1或2個插入序列。已發(fā)現(xiàn)的21個異常過度磷酸化位點(diǎn)主要集中在N-末端(Ser-198～Thr-217)和C-末端(Ser-396～Ser-422)至微管結(jié)合重復(fù)區(qū)。有研究證實，完整的tau蛋白分子包括含有3～4個微管結(jié)合重復(fù)區(qū)的tau的6種變異體，它們的聚合作用可被外顯子e2和e3所促進(jìn)。AA.Schematicrepresentationofthetauproteindomainsanditsphosphorylationsites,indicatingthehyperphosphorylatedsites(rectanglesinred)foundinpairedhelicalfilamentsinAD.Tauhyperphosphorylationsblockitscapacitytomodulatecytoskeletaldynamicsandpromotetauself-aggregationintoPHFsandtangles.ThemicrotubulebindingrepeatsaredenotedbyR1throughR4.B.Schematicrepresentationoftheamyloidprecursorproteinmajordomains,indicatingthesequenceofthe4-kDaAβpeptide(inorange)cleavedbysecretases.BAβ

近10-15年，有關(guān)AD的分子遺傳學(xué)研究取得了明顯進(jìn)展，通過基因連鎖技術(shù)對家族性AD（FAD）進(jìn)行研究的結(jié)果表明，至少有4種基因與FAD的發(fā)病密切相關(guān)。β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)基因：位于第21染色體(21q21.3-q22.05)，該基因和FAD及Down綜合征(21三體)都有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)至少有12種錯義突變，分別和早發(fā)型或晚發(fā)型AD相關(guān)。載脂蛋白E(apoE)基因：定位在19號染色體19q12-q13，人類apoE具有多態(tài)性(至少已知有ε2、ε3、ε4三種類型)，其中ε3型可與tau蛋白和微管相關(guān)蛋白(MAP)-2相結(jié)合，被認(rèn)為是生成淀粉樣斑的分子伴體。apoE-ε4基因是晚發(fā)AD(60歲以上起病)的重要危險因子，有近2/3AD患者至少有一個apoE-ε4等位基因?；?qū)W說

——AD的分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展早老蛋白-1(也叫早老素-1，presenilin，PS-1)基因：近年來從早發(fā)型AD的連鎖分析中發(fā)現(xiàn)，染色體14q上有與AD相關(guān)連鎖的PS-1基因(14q243)?，F(xiàn)已闡明了PS-1基因組的結(jié)構(gòu)，并已發(fā)現(xiàn)至少有35種錯義突變與FAD相關(guān)。早發(fā)型AD起病年齡多在40-50歲之間，但也有部分病人起病于20～40歲。早老蛋白-2（PS-2）基因：近年從PS-1基因克隆研究中，發(fā)現(xiàn)1號染色體上的PS-2基因也和AD的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)其編碼的多肽可讀框中，含448個氨基酸，和PS-1基因蛋白相似。該基因的突變與祖先來自德國黑森州VG家族性AD患者有關(guān)。遺傳因素是AD發(fā)病的重要因素，但不是唯一因素，其他非遺傳因素亦起著重要作用。70年代初發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。隨后經(jīng)過大量的研究證實AD患者膽堿乙?；?ChAT)、乙酰膽堿酯酶(AChE)和乙酰膽堿(ACh)合成、釋放、攝取等功能均有不同程度損害，伴膽堿能神經(jīng)元缺失和變性，進(jìn)而提出AD的膽堿能損傷學(xué)說。膽堿能假說被藥理學(xué)家接受后開發(fā)出膽堿酯酶抑制劑，反過來證明了這一假說的正確性。到目前為止，調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)功能仍然是臨床治療AD藥物的作用主流。膽堿能學(xué)說研究表明，遺傳、年齡、環(huán)境等因素，可使炎性蛋白質(zhì)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化。在AD患者，神經(jīng)元的損害大多因機(jī)體對病原體的炎癥反應(yīng)所致。炎癥反應(yīng)既對病變區(qū)的病原體碎片，也對周圍神經(jīng)元造成損害而產(chǎn)生更多病灶，形成一個不斷加強(qiáng)的自身毒性環(huán)路，由病變局部的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并維持。膠質(zhì)細(xì)胞吞噬外源性Aβ，但不產(chǎn)生分解反應(yīng)，它們在吞噬后被激活，產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，如炎性補(bǔ)體C1a、C3、C4，細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α等，造成AD的慢性炎癥并能促進(jìn)APP合成，導(dǎo)致Aβ大量產(chǎn)生而在腦組織中沉積。通過免疫組織化學(xué)、生物化學(xué)及分子生物學(xué)等手段對AD及未患AD尸體腦組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AD腦內(nèi)炎性反應(yīng)的中心是Aβ、NFT及神經(jīng)元退行性變。免疫炎癥學(xué)說鋁中毒學(xué)說：流行病學(xué)調(diào)查表明，長期接觸或高鋁飲食者，AD的患病率明顯提高。其腦中鋁含量往往是正常對照組的4倍。鋁在腦內(nèi)以硅酸鹽形式存在，能夠促進(jìn)Aβ的沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)，阻抑蛋白質(zhì)的合成。但也有不同的實驗結(jié)果，一些研究表明，鋁所造成的NFT和AD患者大腦內(nèi)的NFT病理結(jié)構(gòu)不盡相同，也有認(rèn)為AD患者血清及腦鋁并不升高。自由基學(xué)說：由于腦含有高度不飽和脂肪酸、兒茶酚胺，進(jìn)行著較高水平的氧化代謝。故是自由基最易侵襲的靶器官，而腦內(nèi)自由基清除形成保護(hù)劑的水平相當(dāng)?shù)?。腦老化過程中，神經(jīng)元細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸被氧化而產(chǎn)生大量自由基，損傷細(xì)胞膜、細(xì)胞器。以線粒體的損傷最為嚴(yán)重。但究竟AD腦中自由基增加是引起AD病因抑或是AD發(fā)病過程中的結(jié)果，雖未有定論，但趨向于“因果同一”的觀點(diǎn)。鋁中毒學(xué)說和自由基學(xué)說鈣超載學(xué)說：生理性鈣濃度是維持神經(jīng)元正常功能所必須的，如葡萄糖代謝降低會引起Ca2+內(nèi)流增加。Aβ過度產(chǎn)生則會引發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂。過高的Ca2+激活一系列與細(xì)胞毒性有關(guān)的酶，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)區(qū)破壞，并促進(jìn)Tau蛋白高度磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步受損，為AD神經(jīng)變性病變提供最后共同通路鈣超載學(xué)說和代謝紊亂學(xué)說代謝紊亂學(xué)說：人體衰老、機(jī)體能量代謝下降，導(dǎo)致腦功能不足。通常在正常情況下所有組織均可合成APP。在AD患者則易發(fā)生Aβ沉積，進(jìn)而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是腦內(nèi)興奮性氨基酸，在學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性等方面有重要作用。若腦內(nèi)谷氨酸升高使其受體過度激活，Ca2+內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)鈣超載致神經(jīng)元死亡，并可使Tau蛋白產(chǎn)生類神經(jīng)纖維纏結(jié)的聚合物。鈣超載學(xué)說和代謝紊亂學(xué)說AD的病因甚為復(fù)雜，多因異質(zhì)是其病因?qū)W的基本特點(diǎn)。各種假說雖有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解釋AD復(fù)雜、廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)病理變化。但有兩點(diǎn)是值得肯定的，一是AD的發(fā)病與機(jī)體衰老有關(guān)，二是遺傳因素在多數(shù)AD發(fā)病中是重要因素。Aβ學(xué)說已成為研究的熱點(diǎn)之一，許多研究表明Aβ是在機(jī)體衰老基礎(chǔ)上產(chǎn)生的結(jié)果，同時正是由于Aβ在腦內(nèi)的大量聚集而導(dǎo)致AD發(fā)生。隨著分子生物學(xué)和相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，對AD的病因及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識必將更加深入。一、概述

帕金森病(PD)的研究進(jìn)展臨床表現(xiàn)帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是一種常發(fā)生于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病，PD的患病率僅次于AD，主要發(fā)生于中年以上人群。震顫肌強(qiáng)直進(jìn)行性運(yùn)動徐緩共濟(jì)失調(diào)臨床表現(xiàn)表PD研究的里程碑PD的病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密區(qū)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元退行性改變及胞漿中出現(xiàn)球型嗜酸性顆粒--Lewy體，神經(jīng)細(xì)胞（尤其是黑色素細(xì)胞）變性或減少，甚至完全消失。但造成這一損害的原發(fā)機(jī)制尚無定論。PD的病因有遺傳因素，也與環(huán)境因素有關(guān)。病理改變神經(jīng)毒素MTPT的發(fā)現(xiàn)及其對PD發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)1983年春，美國圣荷西市地區(qū)醫(yī)院精神科1周內(nèi)連續(xù)收了3位全身僵硬，活動受限，年齡25歲的年輕人。家屬稱他們在較短時間無明顯誘因出現(xiàn)面目呆滯、不能說話或說話不清和四肢僵硬、行動不能。當(dāng)時被診斷為重度抑郁癥而收住院。當(dāng)時該院神經(jīng)科主任J.WilliamLangston博士被請去會診，發(fā)現(xiàn)病人形如“僵尸”，但能通過緩慢書寫來表達(dá)自己的意思和與人溝通。說明這些病人頭腦清晰，不是重癥抑郁患者。將他們診斷為帕金森綜合征，給予左旋多巴制劑后，病人一個一個奇跡般“活”了過來。令人迷惑的是，一般老人才患帕金森病，但這幾位病人才20幾歲，又幾乎在同一時間和同一地區(qū)發(fā)病。Langston博士發(fā)現(xiàn)，這些病人有一個共同特點(diǎn)，那就是他們都使用毒品海洛因。發(fā)病機(jī)制經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，他們所購毒品均為人工合成，并因合成過程中溫度控制不嚴(yán)而生成了吡啶類化合物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP），這些化合物注入動物體內(nèi)可以出現(xiàn)帕金森病的表現(xiàn)。MPTP首先在腦內(nèi)星型膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元中，在單胺氧化酶B的作用下生成活性離子MPP+，然后被DA能神經(jīng)元膜上的DA轉(zhuǎn)運(yùn)載體（DAT）選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)入DA能神經(jīng)元內(nèi)，并依濃度梯度進(jìn)入線粒體而抑制呼吸鏈復(fù)合物I，引起ATP合成減少，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)使用MAO-B或DAT抑制劑后，MPTP引起的神經(jīng)毒性作用可被完全阻斷。發(fā)病機(jī)制雖然MPTP可以引起DA能神經(jīng)元的選擇性破壞而出現(xiàn)類似PD的臨床征候群，但自然界并不大量存在MPTP，它必須經(jīng)過人工合成而產(chǎn)生。因此，MPTP本身應(yīng)不是導(dǎo)致我們臨床所見PD的原因。但自然界存在許多與MPTP結(jié)構(gòu)相似的毒物，如居住或工作環(huán)境中的殺蟲劑、殺草劑等，常與這些化學(xué)物質(zhì)接觸均可能增加PD發(fā)生的危險。此外，與PD有關(guān)的有害物質(zhì)包括某些微量元素、氰化物、油漆稀釋劑、有機(jī)溶劑、一氧化碳及二硫化碳等。少數(shù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)PD病人有與某一特定農(nóng)藥的過多接觸史，如有機(jī)氯、氨基甲酸酯、百草枯等，也有發(fā)現(xiàn)，PD病人死后腦組織中含有較高濃度的農(nóng)藥氧橋氯甲橋萘（Dieldrin）。發(fā)病機(jī)制α-突觸核蛋白（α-synnuclein）與PDGolbe等報告一個家族四代中有60人患有PD，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。經(jīng)家系連鎖分析，致病基因被定位于4號染色體長臂的4q21-23，隨后該基因被克隆，稱為α-synnuclein。α-synnuclein基因突變只與少數(shù)家族性PD有關(guān)。對多數(shù)PD患者，不能通過檢測該基因突變來診斷PD。但后來發(fā)現(xiàn)PD特征性病理表現(xiàn)路易小體以及路易神經(jīng)軸束中存在大量α-synnuclein，但這些患者并不存在該基因突變。隨后，大量證據(jù)表明，α-synnuclein是多系統(tǒng)萎縮（MSA）特征性小膠質(zhì)細(xì)胞胞漿內(nèi)包涵體、彌漫性路易小體病、路易小體癡呆和老年性癡呆路易小體型的路易小體中的主要成分。目前尚不清楚α-synnuclein

的確切功能，但有研究顯示它可能與神經(jīng)元的發(fā)育、可塑性及突觸小泡的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。發(fā)病機(jī)制Parkin基因與PD1972年Yamamura等首先報道一種少見的以運(yùn)動遲緩和肌張力增高為主要表現(xiàn)的早發(fā)性PD,發(fā)病年齡多在40歲以下。Yokochi等病理檢查后發(fā)現(xiàn)病人黑質(zhì)紋狀體存在多巴胺能神經(jīng)元的喪失和膠質(zhì)細(xì)胞的增生，但不存在路易小體。1997年，Matsumine等利用連鎖分析將其基因定位于第6號染色體上，隨后,該基因被Kitada等克隆，命名為Parkin，并發(fā)現(xiàn)該基因的外顯子缺失和突變是導(dǎo)致疾病的原因。Parkin基因約500kb大小，共含12個外顯子，與泛素(ubiquitin)的結(jié)構(gòu)相似，編碼序列為1395bp所編碼的蛋白質(zhì)含有含465個氨基酸殘基，其生物活性尚不十分清楚。發(fā)病機(jī)制至今，已在日本、歐美和以色列人中發(fā)現(xiàn)十多種不同突變與早發(fā)性PD有關(guān)。研究表明中國人50歲前發(fā)病的PD病人的Parkin基因存在缺失突變，進(jìn)一步證明該基因突變與早發(fā)性PD有密切關(guān)系。因此，檢測病人的Parkin基因突變可作為早發(fā)PD的基因診斷手段。通過近二百多年不懈的努力，PD的病因和發(fā)病機(jī)制取得了一定進(jìn)展，但至今仍未完全闡明。這反映出PD以及其他一些神經(jīng)系統(tǒng)退行性病的復(fù)雜性，以及尋找研究這些多因素疾病新方法的迫切性。在研究這一類疾病時，應(yīng)同時考慮到遺傳易感性和環(huán)境毒素暴露等危險因素在發(fā)病中所起的作用。一、概述

亨廷頓病(HD)研究進(jìn)展臨床表現(xiàn)亨廷頓病(Huntington’sdisease，HD)又名遺傳性舞蹈病，是一種病變累及紋狀體、大腦皮層為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，呈常染色體顯性遺傳。臨床主要表現(xiàn)為舞蹈樣不自主動作、精神障礙和進(jìn)行性癡呆等。發(fā)病年齡多在40歲左右，但可早至2～3歲，遲至80歲以后。至今尚無任何有效方法對HD進(jìn)行治療，患者多在發(fā)病后12-15年間死亡。在歐美等國家中，HD患病率高達(dá)1/10000，且由于其遲發(fā)的常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)，患者常在發(fā)病前把疾病基因遺傳給下一代，因此HD在西方社會被認(rèn)為是最可怕的疾病之一。病理學(xué)上，HD患者主要在紋狀體和大腦皮層內(nèi)出現(xiàn)大量神經(jīng)元死亡,大腦皮層萎縮，腦室系統(tǒng)擴(kuò)大。疾病早期主要在紋狀體有廣泛的神經(jīng)元缺失，后期在大腦皮層可見大量神經(jīng)元缺失。病理改變一、概述

其它神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展運(yùn)動神經(jīng)元缺失是一組選擇性累及運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，其中肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）最常見。ALS是選擇性侵犯上下兩級運(yùn)動神經(jīng)元的慢性變性疾病。首先由Charcot于1869年報道，該病多半為散發(fā)性，僅1-10%為家族性，但臨床上很難區(qū)分。ALS預(yù)后差，95%的病人在起病后3-5年死亡。ALS的病理學(xué)特征是運(yùn)動神經(jīng)損傷，但運(yùn)動神經(jīng)元缺失的機(jī)制尚不清楚。近年來的研究提出了多種可能的病因?qū)W說，涉及興奮性氨基酸毒性、遺傳基因、自身免疫及神經(jīng)營養(yǎng)因子等。

二、幾種常見神經(jīng)退行性疾病的案例分析及用藥指導(dǎo)老年癡呆癥（AD）的藥物治療案例分析案例一李大爺于3年前與朋友外出游玩時丟失車子，一人外出尋找卻走失，由警務(wù)人員協(xié)助找回。而后出現(xiàn)記憶力下降，喜歡出門坐公交車，但常找不到回家的路，以上情況呈進(jìn)行性加重，甚至在小區(qū)內(nèi)也找不到家在哪里。個人生活不知料理，需家人督促。時感焦慮心煩，自言自語，反復(fù)說要回家。曾住院治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。近幾周癥狀反復(fù)，焦慮心煩，坐立不安，自言自語。診斷結(jié)果：老年癡呆診療策略：（1）給予藥物調(diào)節(jié)神經(jīng)，改善睡眠，營養(yǎng)腦細(xì)胞治療。（2）雖然患者進(jìn)食、大小便、穿衣尚能自理，但如何選擇恰當(dāng)?shù)姆霞竟?jié)的服飾，需要家人幫助代理。（3）建議家人為其安排一個獨(dú)立穩(wěn)定、簡單安全的生活區(qū)，在該范圍除放置生活必需品外，絕不放置有可能危及他人或自身安全的物品，電源插座、煤氣開關(guān)、刀剪、鐵棒、火柴、玻璃、有毒藥物等。案例分析案例二76歲的鄭老太因為頭暈、失眠、性格怪僻等，被孫女帶到中醫(yī)醫(yī)院檢查。孫女告訴醫(yī)生：奶奶早在2003年就被檢查診斷為腦動脈硬化、供血不足；從2007年上半年開始出現(xiàn)頭暈、頭痛、記憶力明顯下降、急躁易怒、性格孤僻、時常丟三落四、自私、固執(zhí)、往往獨(dú)自走出家門不知道回家；到2009年時，奶奶開始手腳顫抖、走路不穩(wěn)，很快發(fā)展到大小便失禁，生活基本不能自理，既往無特殊病史。診療策略：

治療予以中藥處方。連服2個療程后，鄭老太原有走路不穩(wěn)、語言不利、流涎、失眠、記憶力減退、丟三落四等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。繼續(xù)堅持服藥2個療程后，鄭老太走路平穩(wěn)，雙腿有力，定向力明顯恢復(fù)，口水不流了，也知道大小便，生活基本上能自理了。雖然情況大有改觀，但是醫(yī)生讓鄭老太續(xù)再2個療程中藥以鞏固療效，現(xiàn)在一年過去了，鄭老太的癥狀沒有惡化，各方面尚好。目前處于臨床研究或正在接受FDA審查的與癡呆相關(guān)的治療藥物有近100種，其中包括81種AD治療藥物、11種認(rèn)知性障礙治療藥物、2種癡呆治療藥物和5種癡呆診斷藥物。臨床上將AD治療藥物分為對癥治療和影響疾病進(jìn)程藥物，但目前FDA批準(zhǔn)的5種AD治療藥物均屬于對癥治療藥物，影響疾病進(jìn)程的藥物仍處于初步研究階段。

西藥治療

AD的藥物治療中醫(yī)藥治療改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物糾正鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和抗氧化的藥物抗感染劑干擾Aβ形成和沉積的藥物神經(jīng)營養(yǎng)劑促代謝藥物中醫(yī)藥治療AD的藥物治療研究表明，AD患者膽堿能活性降低是認(rèn)知記憶功能障礙的主要原因。其關(guān)鍵癥狀系由膽堿能神經(jīng)功能障礙所引起。理論上下列6類藥物可用以改善膽堿能缺陷：AChE抑制劑(AChEI)：通過抑制ACh降解來提高突觸ACh效力。膽堿前體：如磷脂酰膽堿可增加膽堿的生物利用度。ACh促釋劑：可使突觸前膜ACh釋放增加。M1和M3受體激動劑：在突觸后受體上能模似ACh。M2和M4受體拮抗劑：作用于突觸前受體，通過負(fù)反饋來調(diào)節(jié)ACh的釋放。煙堿激動劑或煙堿樣物質(zhì)：可促進(jìn)ACh的釋放。1.AD的西藥治療——膽堿能藥物（1）膽堿酯酶抑制劑（AChEI）——

在膽堿能藥物中，目前改善本病膽堿能缺陷與癥狀最成功者是AChEI。他克林(tacrine),

第一代產(chǎn)品,商品名cognex，派可致。于1993年被FDA批準(zhǔn)為治療AD的第一個藥物，具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障，其半衰期約為3.5h。一個為期30天劑量160mg/d的臨床研究表明，臨床治療每天需服用4次才能收到較好療效。其主要不良反應(yīng)為肝毒性和胃腸道反應(yīng)。肝毒性是影響其治療的首要原因，因而現(xiàn)今臨床上已基本不用。AD的西藥治療——膽堿能藥物（2）第一代AChEI中尚有毒扁豆堿、氨基吖啶、四羥氨基吖啶等。其中毒扁豆堿雖有改善學(xué)習(xí)記憶作用，但作用時間短，安全范圍窄，口服生物利用度低，藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差，治療劑量個體差異大，且為非選擇性AChEI，應(yīng)用受到限制。意大利Mediolanum公司已研究出長效緩釋制劑庚基毒扁豆堿（eptastigmine，依斯的明),

是毒扁豆堿的一種衍生物，在體實驗結(jié)果表明，膽堿酯酶的抑制是劑量依賴型的，作用時間長，而且在腦組織中特別明顯。已經(jīng)上市。AD的藥物治療——膽堿能藥物（3）加蘭他敏(galanthamine),第二代ChEI。

50年代開發(fā)，一直用來治療重癥肌無力、肌營養(yǎng)不良和小兒麻痹后遺癥。80年代開始用于治療AD的研究，1987年美國率先獲得了用加蘭他敏治療AD的專利。選擇性高，對神經(jīng)元及紅細(xì)胞中AChE的抑制活性是血漿中丁酰膽堿酯酶（BuChE

）的50倍，外周膽堿樣副作用小。和他克林相比，加蘭他敏沒有肝毒性?？诜湛?，1小時左右達(dá)峰濃度，與食物同服，吸收速度減慢，但總吸收量不受影響。本品可透過血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度為血漿濃度的3倍，主要由腎臟排出體外。起始劑量為5mg，2次/d，1周后可改為一次10mg，2次/d，餐后服用。治療過程中保證足夠液體攝入。AD的藥物治療——膽堿能藥物（4）多奈哌齊，(安理申Aricept,donepezil,E2020),第二代產(chǎn)品，高特異性、可逆性AChEI。和其他非特異性AChEI相比，副作用小。臨床提示其能改善輕、中度AD患者智能。和他克林相比，有許多優(yōu)點(diǎn)：①藥物作用時間長，半衰期達(dá)70h，每日1次。②藥效強(qiáng)，是他克林3倍。③副作用小，無肝毒性。起始劑量5mg，1次/d，服用4周后可增至l0mg，1次/d，晚上睡前服用。如患者有失眠等睡眠障礙，也可改為早餐前服用。對于腎功能不全的患者，多奈哌齊的清除不受影響，故服用方法與正常人相似。對于輕至中度肝功能不全患者，由于其穩(wěn)態(tài)濃度有增高現(xiàn)象，建議根據(jù)個體耐受度適當(dāng)調(diào)整劑量。常見不良反應(yīng)有腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。

AD的藥物治療——膽堿能藥物（5）卡巴拉?。河置菜沟拿鳌鼓芙Y(jié)構(gòu)與乙酰膽堿類似，可作為AChE的結(jié)合底物，使乙酰膽堿在一定的時間內(nèi)可不被水解，從而促進(jìn)乙酰膽堿能神經(jīng)的傳導(dǎo)。為AChE和丁酰膽堿酯酶BuChE雙重抑制劑，可以改善膽堿能介導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，并減慢β淀粉樣前體蛋白（APP）片段的形成，用于輕、中度AD患者的治療?？ò屠ChE的抑制具有劑量依賴性。需要與食物同服，吸收迅速而完全，約1小時達(dá)到血漿峰濃度，易于通過血腦屏障。肝腎功能不全患者的藥動學(xué)變化對不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度均無影響，故不需要調(diào)整劑量。起始劑量為1.5mg，2次/d；服用至少4周對此劑量耐受良好，可增至3mg，2次/d；最大推薦劑量為12mg/日。最常見胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心和嘔吐，特別是在加量期。女性患者更易于出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和體重下降。AD的藥物治療——膽堿能藥物（5）作用于膽堿受體的藥物——

M膽堿受體激動劑或拮抗劑：通常AChE抑制劑只適用于輕、中度患者，因為其療效依賴于膽堿能神經(jīng)元的完整程度。隨病情的發(fā)展，能釋放ACh的神經(jīng)元越來越少，抗AChE藥的療效也就逐漸降低。但在AD的整個病程過程中，突觸后M受體的數(shù)目變化不大，因此直接的M受體激動劑應(yīng)用范圍更為廣泛。M受體有5種亞型，近年研究表明，具有M1激動作用和M2及M4拮抗作用的藥物，在AD治療中很有前途。M1膽堿受體激動劑：Xanomeline(占諾美林)、萘必西坦、AF-102B、SR-46559A等。M2膽堿受體拮抗劑：BIBN-99、AF-DX11等。N膽堿受體激動劑：雖然與認(rèn)知行為有關(guān)的膽堿能神經(jīng)傳遞過程中，M受體起重要的中介作用，但在AD病人，N膽堿受體的作用也很重要。在研藥物有煙堿（nicotine）、ABT-418等。AD的藥物治療——膽堿能藥物（6）Xanomeline(占諾美林)

Lilly公司研制,毒蕈堿M1受體選擇性激動劑，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的最有選擇性的毒蕈堿M1受體激動劑之一。采用雙盲法和安慰劑對照試驗表明，服用高劑量的本品后，AD患者的認(rèn)知功能和動作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應(yīng)，部分患者中斷了治療。為此，Eli公司已設(shè)計了經(jīng)皮膚給藥的方案，這樣就避免了高劑量用藥引起的胃腸不適，減少了肝臟代謝，排除了本品和代謝產(chǎn)物在血漿中的峰值濃度現(xiàn)象。AD的藥物治療——膽堿能藥物（6-link）改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物，近年已經(jīng)取得了很大成就，但隨著對AD病因和發(fā)病機(jī)理的深入認(rèn)識，越來越清楚膽堿能系統(tǒng)功能低下并不是AD的原發(fā)性起因，因此，膽堿酯酶抑制劑類抗AD藥物本質(zhì)上僅是對癥治療，并不能阻止癡呆的進(jìn)展，難以從根本上阻止乃至徹底根治這種疑難疾病。膽堿酯酶抑制劑改善癥狀的效果僅能維持1年左右，認(rèn)知功能回到用藥前基線水平，臨床表現(xiàn)惡化，但惡化速度減慢。對于膽堿酯酶抑制劑缺乏長期療效的問題已引起了人們的注意。從理論上推測，AchE抑制劑與其它作用靶位不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用，可能提高治療效果。AD的藥物治療——膽堿能藥物（7-評述）根據(jù)興奮性氨基酸（EAA）中毒學(xué)說，體內(nèi)EAA在生理情況下可選擇性地激活NMDA(N-methyl-D-aspastate)受體，使鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)興奮性突觸的傳遞和發(fā)育中的神經(jīng)突觸可塑性，參與學(xué)習(xí)記憶的形成。但當(dāng)EAA過度激活NMDA受體時，可引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，繼而引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。因此，應(yīng)用NMDA受體拮抗劑治療AD具有良好的前景AD的藥物治療——谷氨酸受體拮抗劑以美金剛（Memantine）為代表的這類藥物在基礎(chǔ)和臨床研究中均獲得了較好的結(jié)果。適應(yīng)癥是：腦器質(zhì)綜合征/癡呆綜合征，腦性或脊髓性強(qiáng)直，帕金森綜合征。臨床試驗表明能顯著改善AD和血管性癡呆患者認(rèn)知障礙、精神運(yùn)動驅(qū)動缺乏、抑郁程度、運(yùn)動障礙，同時還顯示日常生活能力和社交活動改善。該藥在臨床應(yīng)用抗癡呆治療已近10年，對AD和血管性癡呆均有明顯療效?？娠@著改善中、重度患者的動作能力、認(rèn)知能力和社會行為與AchE抑制藥合用效果好。AD的藥物治療——谷氨酸受體拮抗劑正常情況下，細(xì)胞膜能將細(xì)胞內(nèi)的Ca2+泵出細(xì)胞外以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。在AD患者，上述機(jī)制嚴(yán)重受損，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，神經(jīng)元損傷和凋亡。因此，鈣拮抗劑可改善動物和人的學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能。目前常用的藥物有尼莫地平、氟桂嗪等。尼莫地平對多種化學(xué)性記憶障礙模型均顯示出良好改善作用。對健康人成年人記憶功能無明顯提高作用，但可明顯改善AD、血管性癡呆及其它類型癡呆患者的認(rèn)知、操作、情感及社會行為方面的障礙。AD的藥物治療——鈣離子拮抗劑來自動物和人的研究證實，氧化機(jī)制在神經(jīng)元的缺失中起主要作用。腦老化易受氧化損害導(dǎo)致DNA差錯，細(xì)胞膜損傷和神經(jīng)元壞死的神經(jīng)元變性瀑布樣反應(yīng)。在AD患者中更是如此。基于上述學(xué)說，應(yīng)用具有抗氧化作用的藥物旨在提高AD患者體內(nèi)抗氧化水平，改善自由基消除系統(tǒng)的缺陷。使用維生素E和炔苯丙胺

(L-deprenl或selegiline)10mg/d，2年，結(jié)果表明，二藥均能延緩AD的進(jìn)程，但同時服用未見疊加效應(yīng)，對改善患者記憶力或提高患者完成智力工作的能力也未出現(xiàn)疊加效應(yīng)。但它的優(yōu)勢是無明顯副作用，價格低廉，易被患者或家庭接受。與他克林合用，增強(qiáng)后者療效。AD的藥物治療——抗氧化劑（1）褪黑素是松果體分泌的一種重要激素，隨增齡而分泌降低，為一種較有前途的抗氧化劑。其自由基清除能力是VitE的2倍，谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍。臨床發(fā)現(xiàn)，AD病人腦脊液有明顯褪黑素缺失，補(bǔ)充褪黑素可延緩認(rèn)知功能惡化，提高病生命質(zhì)量銀杏制劑EGB761已在德國作為治療癡呆藥物上市，療效顯著。其作用機(jī)制與所含成分有抗氧化、清除自由

基、增加腦血流、改善腦功能等有關(guān)。AD的藥物治療——抗氧化劑（2）AD的藥物治療——抗氧化劑（2）AD免疫炎癥學(xué)說被相當(dāng)多的實驗證明。在老年斑和變性細(xì)胞周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，其中白細(xì)胞介素1和6促進(jìn)了APP合成，后者可能被加工成含有潛在毒性的β-AP?；加酗L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者在服用非甾體類消炎藥后其AD的發(fā)病率明顯下降或AD患病時間推遲。用吲哚美辛進(jìn)行半年臨床觀察，初步結(jié)論是該非甾體消炎藥可延緩AD進(jìn)展，表明非甾體類消炎藥與AD的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，并在Science上發(fā)表。有研究發(fā)現(xiàn)，曾服用過激素和阿司匹林以外消炎藥的人患AD的危險性可減少60%，盡管部分人服藥時間達(dá)2年。此外，近年來，一種新的非甾體消炎藥替尼達(dá)普

(tenidap)在實驗中已顯出較好效應(yīng)，據(jù)認(rèn)為這種能抑制白細(xì)胞介素6合成的藥物可能對AD有一定療效。AD的藥物治療——抗炎藥物Aβ是一個由40-43個氨基酸組成的多肽，來源于其前體蛋白β-APP。其存在有兩種狀態(tài)，一是可溶性成分，在各種體液(包括腦脊液)中均可見到；一是難溶性成分，主要聚集在腦組織的神經(jīng)細(xì)胞外，形成Aβ斑。AD患者中由于腦組織存在有大量Aβ沉積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，導(dǎo)致記憶、認(rèn)知障礙和神經(jīng)元缺失、變性和NFT。因此，阻止Aβ的形成和沉積，促進(jìn)Aβ代謝，是治療AD的重要步驟和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。AD的藥物治療——抑制Aβ形成藥（1）據(jù)報道，VitE除具有抗氧化效應(yīng)外，尚能通過清除和抑制海馬CA1區(qū)Aβ的沉積來實現(xiàn)治療AD，且作用效果隨時間的延長而更為明顯。雌激素能提高APP正常代謝分泌作用，促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元生長和生存，減少腦內(nèi)Aβ沉積。AD的藥物治療——抑制Aβ形成藥（1）氯喹也是一種潛在的對AD有治療作用的藥物，通過抗感染減少APP生成并能減少APP的異常降解。也有研究認(rèn)為由于老年斑中增生的小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致炎性反應(yīng)，使APP合成Aβ過量。故應(yīng)用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥也有減少Aβ形成之作用。近年研究表明，采用基因治療可能是阻止Aβ產(chǎn)生的一條重要途徑。迄今為止，這類研究尚處于基礎(chǔ)研究階段，要得出結(jié)論，為時尚早。另外，還有一些藥物如剛果紅、煙堿、氨苯乙酸苯等能阻止Aβ的沉積。AD的藥物治療——抑制Aβ形成藥（2）神經(jīng)營養(yǎng)劑--是一些促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。早期的神經(jīng)營養(yǎng)劑是神經(jīng)生長因子(NGF)，保證并維持著膽堿能神經(jīng)元的存活。第一例接受NGF治療的是一位患AD8年的婦女，通過腦室泵入，結(jié)果顯示NGF可對抗AD造成的膽堿能缺陷，提高皮層血流量，保護(hù)腦細(xì)胞相關(guān)的藥物還包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和NT-3。由于這類藥物不能透過血屏障，必須通過腦外循環(huán)系統(tǒng)相連的腦室內(nèi)插管來實現(xiàn)，且可引起極為顯著的頭痛、周身疼痛等癥狀，因此阻礙了對此類藥的深入研究。故尋找內(nèi)源性的神經(jīng)生長因子促進(jìn)劑是目前許多研究者極為關(guān)注的重點(diǎn)研究內(nèi)容。迄今，神經(jīng)營養(yǎng)劑的基礎(chǔ)理論仍處于臨床前實驗階段。

AD的藥物治療——神經(jīng)營養(yǎng)劑促代謝藥物目前臨床仍在使用。其作用不是針對某一特定的神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)，而是通過促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的利用，增強(qiáng)神經(jīng)元代謝，通過降低血小板活性，減輕紅細(xì)胞粘附，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微循環(huán)，提高注意力、學(xué)習(xí)和記憶能力。臨床應(yīng)用的主要依據(jù)來源于動物實驗，許多動物實驗證明，這類藥物有較好的改善動物學(xué)習(xí)記憶作用。但臨床療效不盡如人意，通過增加劑量可能取效。使用最多者為腦復(fù)康(哌拉西坦)，此外尚有阿尼西坦(aniracetam)、奧拉西坦(oxiracetam)、普拉西坦等。新近研制的奈非西坦據(jù)認(rèn)為更有效、安全。AD的藥物治療——促代謝藥物①吡拉西坦(腦復(fù)康)、奧拉西坦、芮拉西坦(三樂喜)能保護(hù)并修復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞，加強(qiáng)大腦皮質(zhì)相互聯(lián)系功能。用于治療記憶和思維減退以及輕、中度癡呆。②二氫麥角堿(喜得鎮(zhèn))，具有再強(qiáng)化中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)傳導(dǎo)的作用，能保存遞質(zhì)和合成遞質(zhì)所需的能量。可治療衰老過程中的腦退化癥狀。③都可喜(阿米三嗪/蘿巴新)，含二甲碘酸、烯丙哌三嗪和阿嗎堿的復(fù)方制劑，能提高腦動脈血氧含量，改善大腦微循環(huán)狀態(tài)。用于大腦功能不全引起的智能損害。④胞二磷膽堿，為核苷衍生物，是合成卵磷脂的主要輔酶，具有改善意識狀態(tài)、調(diào)節(jié)血管運(yùn)動張力和催醒作用。⑤萘呋胺（克拉瑞定）可直接促進(jìn)三羧酸循環(huán)，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)代謝，促進(jìn)葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)，提高對葡萄糖和樣的利用，還可延緩細(xì)胞衰老，對智力損傷的老年人可改善其日常活動能力、記憶和智力AD的藥物治療——促代謝藥物AD的形成過程復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的異常。中藥復(fù)方含多味中藥，單味藥又含有多種成分。

2.AD的中醫(yī)藥治療——中醫(yī)藥（2）中藥復(fù)方單味中藥AD中藥治療單味中藥提取物副作用小，能有效改善癡呆癥狀，提高患者生活質(zhì)量優(yōu)勢

治療AD不是一個靶點(diǎn)、一種(個)藥物成分所能解決，需針對病因病機(jī)采取多成分、多靶點(diǎn)、多途徑綜合治療。古方研究中醫(yī)認(rèn)為，AD的病因病機(jī)主要在于：年老臟腑疲憊，心血漸耗，腎精虧虛，以致心腎失養(yǎng)，髓海空虛無以養(yǎng)腦守神；或脾氣虛弱，健運(yùn)失職，痰濁內(nèi)生，蒙蔽清竅；或氣虛血瘀，脈絡(luò)痹阻，腦髓失養(yǎng)。AD的臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，有虛有實，虛實夾雜多見。目前中醫(yī)臨床將老年癡呆分為虛實兩類共6型：虛者為髓海不足、肝腎虧虛、脾腎兩虛；實者為心肝火旺、痰濁阻竅、氣滯血瘀。各型有不同的代表方劑治療。

2.AD的中醫(yī)藥治療——中藥復(fù)方研究①當(dāng)歸芍藥散：《金匱要略》，養(yǎng)血疏肝，活血化瘀。黃連解毒湯：《外臺秘要》，瀉火解毒。六味地黃方：《小兒藥證直決》，滋補(bǔ)腎陰。開心散：《備急千金要方》，補(bǔ)心、調(diào)心。鉤藤散：《本事方》，祛風(fēng)，平肝潛陽、息風(fēng)定驚。歸脾湯：《濟(jì)生方》，益氣健脾、養(yǎng)血安神。調(diào)心方：益心氣、振心陽、化痰濕、通心竅。其它各種時方:如呆聰液，智腦膠囊等。2.AD的中醫(yī)藥治療——中藥復(fù)方研究①目前用于治療老年性癡呆治療的中藥復(fù)方主要有：現(xiàn)代中成藥研究

--用于治療老年性癡呆治療的常用中成藥主要有：2.AD的中醫(yī)藥治療——中藥復(fù)方研究①組成制何首烏、淫羊藿、人參、石菖蒲、葛根、川芎功能主治補(bǔ)腎填精，益氣養(yǎng)血，強(qiáng)身健腦。用于腎精不足，肝氣血虧所引起的精神疲憊、失眠多夢、頭暈?zāi)垦?、體乏無力、記憶力減退。用法用量口服，一次5~6粒，一日3次組成黃芪、葛根、川穹、山楂、菊花、蔓荊子、白芷、黃柏功能主治益氣健腦。適用于老年及過度疲勞所致的頭暈，面色蒼白，唇甲不華，神疲倦怠，心悸，氣短。用法用量口服，一次6片，一日3次。成分銀杏葉提取物功能主治活血化瘀通絡(luò)。用于血瘀阻絡(luò)引起的胸痹、心痛、中風(fēng),半身不遂、舌強(qiáng)語蹇、冠心病穩(wěn)定型心絞痛，腦梗塞見上述證候者用法用量口服，一次1粒，一日3次；或遵醫(yī)囑。成分豬腦、五味子、麥冬、人參、枸杞子、地黃、丹參功能主治補(bǔ)氣養(yǎng)血健腦益智用于健忘氣血虧虛證記憶減退倦怠乏力頭暈心悸以及老年性癡呆以上癥狀的改善用法用量口服，一次3粒（重癥5粒），一日3次，飯后服；12~15天為一個療程西安市第四醫(yī)院采用復(fù)方活腦舒膠囊治療血管性癡呆取得良好療效。成分石決明、莪術(shù)、赭石、仙鶴草、龍骨、澤瀉、牡蠣、地黃、天麻、牛膝、鉤藤、山茱萸、槐花、夏枯草。功能主治滋陰潛陽，平肝熄風(fēng)，化痰止血。用于肝陽化風(fēng)，腦脈瘀阻所致中風(fēng)，癥見半身不遂，口眼歪斜，語言不清，偏身麻木，眩暈，頭痛，面紅，口苦;輕、中度出血性腦血管病見上述表現(xiàn)者。用法用量溫開水沖服。一次1袋，一日3次，必要時鼻飼給藥。2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②膽堿酯酶抑制劑減少Aβ產(chǎn)生的中藥成分促進(jìn)Aβ清除的中藥成分拮抗Aβ毒性的中藥成分2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②（1）膽堿酯酶抑制劑

石杉堿甲（huperzineA,哈伯因，雙益平）是我國研究人員從石杉科植物千層塔中提取的一種新生物堿，國際上已被列為第二代AChEI之一。比其它同類產(chǎn)品作用時間長，副作用小，沒有肝毒性?？娠@著改善記憶和認(rèn)知功能，可用于各型AD治療。我國是對石杉堿甲研究最早和最深入的國家，目前石杉堿甲已在我國上市用于治療AD。竹林安特制藥有限公司生產(chǎn)的石杉堿甲片（商品名哈伯因）于1994年獲得衛(wèi)生部批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)，并已在臨床應(yīng)用?？诜笪昭杆?，生物利用度為96.9%，半衰期為他克林的4倍，易通過血腦屏障。一次0.1mg～0.2mg，一日2次，一日量最多不超過0.45mg，療程1～2月。一般無嚴(yán)重不良反應(yīng)，少數(shù)患者可有頭暈、惡心、嘔吐、出汗、便秘、失眠等，一般不需處理或減少用量即可消失。

2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②（2）減少Aβ產(chǎn)生的中藥成分Aβ是經(jīng)APP酶解得到的小分子多肽，APP先經(jīng)β分泌酶（BACE1）切割再經(jīng)γ分泌酶切割在胞外產(chǎn)生Aβ。減少Aβ的生成、加速Aβ的清除，阻斷Aβ的毒性反應(yīng)，是保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、緩解AD發(fā)生、發(fā)展的有效措施。2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②作用于APP的中藥成分黃連素灌胃APP突變小鼠，通過抑制糖原合成酶激酶（glycogensynthasekinase，GSK3）活性，降低APP的磷酸化水平，并進(jìn)一步通過AKT/GSK3β信號通路，減少β-CTF的生成，降低可溶性和非可溶性Aβ的產(chǎn)生。姜黃素可以影響未成熟的APP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的加工修飾，延緩APP的成熟，降低Aβ的水平。海風(fēng)藤有效成分畢撥明寧堿/二氫畢撥明寧堿（1：0.8）可以同時有效抑制SK-N-SH細(xì)胞中APPmRNA和蛋白的表達(dá)，從而減少Aβ的產(chǎn)生。（2）減少Aβ產(chǎn)生的中藥成分2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②（2）減少Aβ產(chǎn)生的中藥成分作用于BACE1的中藥成分

AD患者額顳皮層中BACE1的蛋白表達(dá)水平和活性都會升高，是引起Aβ過量產(chǎn)生的主要原因。降低腦內(nèi)BACE1的表達(dá)：淫羊藿苷、紅景天苷、人參皂苷Rg1、姜黃素、三七皂苷R1、黃連素、知母皂苷BII。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是BACE1基因啟動子上高度保守結(jié)合位點(diǎn)之一，能調(diào)控BACE1的轉(zhuǎn)錄。2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②作用于α分泌酶和γ分泌酶的中藥成分黃芩素可以通過γ-氨基丁酸A型受體途徑增強(qiáng)α分泌酶的表達(dá)，激活A(yù)PP非淀粉樣蛋白代謝途徑；

人參皂苷Rg1能夠增加α分泌酶的表達(dá)；

姜黃素通過影響γ分泌酶的合成等來減少Aβ生成。（2）減少Aβ產(chǎn)生的中藥成分2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②（3）促進(jìn)Aβ清除的中藥成分減少Aβ沉積：姜黃素、雷公藤甲素、梔子苷、柚皮素和人參皂苷Rg1。2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②（4）促進(jìn)Aβ清除的中藥成分

作用于膽堿能系統(tǒng)的中藥成分目前，已經(jīng)有多種中藥成分能夠作用于膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，改善AD患者的學(xué)習(xí)記憶能力。能夠降低AchE的表達(dá)：丹參酮、雙白術(shù)內(nèi)酯、淫羊藿苷、燈盞細(xì)辛、連翹酯苷、甘草苷、肉蓯蓉、紅景天苷。抵抗Aβ造成的ChAT的表達(dá)量下降：淫羊藿苷、核桃仁、肉蓯蓉和地黃提取物。2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②（4）促進(jìn)Aβ清除的中藥成分作用于自由基與氧化應(yīng)激的中藥成分

能緩解Aβ引起的MDA的升高：生姜提取物、知母皂苷、丹參酮IIA、石菖蒲提取物、遠(yuǎn)志提取物、人參皂苷Rb1、紅景天苷。能夠降低ROS的量：丹參酮IIA、遠(yuǎn)志提取物、甘草苷、人參皂苷Rb1、三七皂苷R1、肉蓯蓉提取物、梔子苷、姜黃素、紅景天苷、大蒜提取物，藁本內(nèi)酯可提高CAT和SOD的活性：知母皂苷、遠(yuǎn)志提取物能、生姜提取物、姜黃素、大黃酚、天麻、丹參酮IIA、石菖蒲提取物、淫羊藿苷、紅景天苷、蒺藜皂苷。中藥中的多糖類成分也具有防治AD及抗衰老、延長壽命的作用，如螺旋藻多糖、靈芝、商陸、懷山藥、五味子、淫羊藿、何首烏多糖等具有不同程度的抗氧化作用提示以上中藥成分能通過提高抗氧化酶的活性，減少ROS的產(chǎn)生，抑制Aβ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥提取物研究②（4）促進(jìn)Aβ清除的中藥成分抑制神經(jīng)元凋亡的中藥成分

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有多種中藥成分能抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡。增加Bcl-2表達(dá)，下調(diào)Bax

表達(dá)：大黃提取物、三七皂苷R1、蛇床子素、人參皂苷Rb1、紅景天苷、黑水纈草提取物、石菖蒲、地黃提取物、丹參酮IIA和遠(yuǎn)志皂苷降低caspase-3活性：人參皂苷Rb1和紅景天苷、姜黃素。2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥研究③（1）肝陽上亢型癥見煩躁易怒，頭暈健忘，舌質(zhì)紅，脈玄細(xì)等。這種類型一般伴有高血壓病史，發(fā)病較快。一般采用平肝潛陽法---杞菊地黃丸或天麻鉤藤飲加減進(jìn)行治療，藥物用熟地、枸杞子、菊花、山茱萸、山藥、益母草、川牛膝、杜仲、桑寄生、夜交藤、茯神等。（2）思慮傷脾型：癥見精神疲憊，食少心悸，形體消瘦，健忘失眠，舌質(zhì)淡，脈細(xì)無力等。用補(bǔ)養(yǎng)心脾法進(jìn)行治療---選用白術(shù)、茯苓、黃芪、龍眼肉、酸棗仁、遠(yuǎn)志、大棗、生姜、黨參、山藥等。2.AD中醫(yī)藥治療——單味中藥研究③（3）腎精虧虛型癥見反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、神疲乏力、腰膝酸軟、舌質(zhì)淡、脈沉細(xì)、癥狀逐漸加重。用益精補(bǔ)腎進(jìn)行治療，可選擇紫河車、生地、熟地、杜仲、天冬、麥冬、龜板、黃柏、茯苓、牛膝等藥物。（4）痰濕蒙閉型：癥見精神淡漠、表情呆滯、反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、默默不語、形體肥胖、舌質(zhì)淡滑、脈濡細(xì)。用豁痰開竅法進(jìn)行治療，可選用蘇合香丸加減應(yīng)用，藥用半夏、橘紅、茯苓、膽南星、枳實等。調(diào)節(jié)HPA軸平衡—降低血漿皮質(zhì)酮水平縮短動情間期調(diào)節(jié)HPG軸平衡—降低血漿LH水平，提高E2水平促進(jìn)卵巢分泌E2神經(jīng)突觸可塑性增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)作用調(diào)節(jié)海馬學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因表達(dá)芳香化酶表達(dá)增高穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞線粒體膜電位降低海馬皮質(zhì)酮水平調(diào)節(jié)細(xì)胞及體液免疫功能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放免疫系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)滋補(bǔ)腎陰—益智六味地黃湯NIM網(wǎng)絡(luò)AD二、幾種常見神經(jīng)退行性疾病的藥物治療帕金森?。≒D）的藥物治療案例分析案例一某患者九年前無明顯誘因下出現(xiàn)行走困難，步伐變小變慢，轉(zhuǎn)身及翻身困難，左手靜止性震顫，穿衣、夾菜動作遲緩，呈進(jìn)行性加重，伴有頭昏，臥床坐立或站立后頭昏明顯，無視物旋轉(zhuǎn)、惡心嘔吐等。服用多巴絲肼片后，行動遲緩及肢體不自主抖動好轉(zhuǎn)，但頭昏無明顯好轉(zhuǎn)，平素精神一般，有焦慮情緒，夜間睡眠可，大便干結(jié)，2-3天1次，小便無明顯異常，近期體重?zé)o明顯改變。案例分析案例二鄧某，男，62歲。有6年帕金森病病史，雖服用中西藥，可病證沒有得到有效控制，近因病證加重而前來診治。診斷：上肢顫動，頭暈頭昏，表情淡薄，因情緒異?；騽诶奂又?，行走步小，心煩急躁，大便干結(jié)，舌紅，苔薄黃，脈沉。辨為肝熱動風(fēng)證，給予風(fēng)引湯加味：大黃12g，干姜12g，龍骨12g，桂枝三兩9g，生甘草6g，牡蠣6g，寒水石18g，滑石18g，赤石脂36g，紫石英18g。石膏六兩18g，柴胡12g，黃芪24g。12劑，1日1劑，水煎2次合并分3服。因家不在鄭州，電話告知，用藥12劑癥狀有改善，又以前方治療12劑。二診：諸證有好轉(zhuǎn)，復(fù)以前方治療30余劑，手顫得以控制。之后，將前方改湯劑為丸劑，每次10g，每日分3次，以鞏固治療效果。案例分析診療策略：根據(jù)上肢顫動辨為風(fēng)，再根據(jù)心煩急躁，大便干結(jié)辨為熱，因情緒異常加重而辨為郁，以此選用風(fēng)引湯清肝息風(fēng)止痙，加柴胡收肝解郁，黃芪益氣固表。方藥相互為用，以奏其效。案例分析案例一一個70歲女性患者患PD6年，目前出現(xiàn)視幻覺。她時?？吹接衅渌嘶蛘邉游镌谒呐P室里，然后她會起身檢查是真的有這些人或者是幻覺。目前服用的藥物包括復(fù)方卡比多巴（信尼麥，每次一片，每天四次），培高力特（1毫克，每天四次），金剛烷胺（100毫克，每天2次）。案例分析診療策略：幻覺是帕金森病常見并發(fā)癥之一，在服用大劑量左旋多巴或者多巴胺受體激動劑的老年患者中更容易出現(xiàn)。當(dāng)視幻覺短暫出現(xiàn)并且患者知道那不是事實，可以暫不治療。當(dāng)患者不認(rèn)為那是幻覺時應(yīng)該開始治療。首先要停用抗帕金森病作用較弱而可能加重幻覺的藥物，如金剛烷胺。如果該患者依然有幻覺而帕金森病運(yùn)動癥狀較重不能停服培高力特，可以在睡前服用富馬酸奎硫平（25毫克到75毫克）可以緩解幻覺癥狀。藥物治療原則：帕金森病應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合性治療，包括藥物、理療、水療、醫(yī)療體育和日常生活調(diào)整和外科手術(shù)等，不應(yīng)強(qiáng)調(diào)單一治療方法。臨床藥物應(yīng)用：治療帕金森病藥物至今已發(fā)展到第三代。第一代抗膽堿能藥；第二代左旋多巴；第三代是多巴胺受體激動劑和增強(qiáng)劑。結(jié)合中醫(yī)藥治療西藥治療

PD的藥物治療中醫(yī)藥治療（1）抗膽堿能藥物：

一般在疾病早期應(yīng)用，如苯海索(artane)2~4mg，3次/d，口服；或東莨菪堿(scopolamine)0.2~0.4mg，3次/d，口服；或苯扎托品1mg，3次/d，口服。金剛烷胺是抗病毒藥,具有增加突觸前合成與釋放多巴胺作用。金剛烷胺100mg，3次/d，口服或與苯海索并用。AChE抑制劑(AChEI)：通過抑制ACh降解來提高突觸ACh效力。膽堿前體：如磷脂酰膽堿可增加膽堿的生物利用度。ACh促釋劑：可使突觸前膜ACh釋放增加。M1和M3受體激動劑：在突觸后受體上能模似ACh。M2和M4受體拮抗劑：作用于突觸前受體，通過負(fù)反饋來調(diào)節(jié)ACh的釋放。煙堿激動劑或煙堿樣物質(zhì)：可促進(jìn)ACh的釋放。1.PD的西藥治療增強(qiáng)DA功能：左旋多巴卡比多巴溴隱亭金剛烷胺司來吉蘭拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等

但總的說來，上述藥物只能緩解PD癥狀，并不能阻止病情發(fā)展。這些藥物對PD早、中期有效，長期用藥療效降低，同時出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期療效不佳。1.PD的西藥治療(1)擬多巴胺類藥按作用機(jī)制分為中樞擬DA藥物——左旋多巴左旋多巴增效劑外周脫羧酶抑制劑——卡比多巴單胺氧化酶B抑制劑——司來吉蘭中樞DA受體激動藥——溴隱亭影響DA釋放和再攝取藥——金剛烷胺

1.PD的西藥治療左旋多巴（levodopa，L-dopa）：體內(nèi)過程：口服后，小腸芳香族氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體吸收。胃排空延緩、PH低、高蛋白飲食降低其生物利用度；大部分在腸、肝、其它外周組織被AADC脫羧為DA，