2022-2023學(xué)年北師大版（2019）必修一 5.3 細(xì)胞的衰老和凋亡 課件（32張）

第三節(jié)細(xì)胞的衰老和死亡第5章細(xì)胞的生命歷程2018年10月16日，《柳葉刀》發(fā)布了全球2040年平均壽命預(yù)測(cè)性研究，涵蓋195個(gè)國(guó)家和地區(qū)。研究預(yù)測(cè)，到2040年，日本、新加坡、西班牙和瑞士的人均預(yù)期壽命將超過(guò)85歲，而包括中國(guó)在內(nèi)的59個(gè)國(guó)家的人均預(yù)期壽命將超過(guò)80歲。然而長(zhǎng)生不等于不老，假如我們?cè)谘娱L(zhǎng)壽命的同時(shí)，卻不能解決諸如老年癡呆這樣的退行性疾病，延長(zhǎng)壽命一定程度上等于延長(zhǎng)了肌體衰老帶來(lái)的痛苦，這樣的長(zhǎng)生是我們想要的么？那么，長(zhǎng)生與不老可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)么？你想長(zhǎng)生不老嗎？人為什么會(huì)衰老？人的壽命到底有沒(méi)有極限？我們每一個(gè)人能不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)生不老？能不能實(shí)現(xiàn)返老還童？衰老的個(gè)體中有沒(méi)有新分裂的細(xì)胞？嬰兒身體中有沒(méi)有衰老的細(xì)胞？個(gè)體衰老和細(xì)胞衰老有什么聯(lián)系？體外培養(yǎng)不同年齡來(lái)源的人成纖維細(xì)胞的增殖代數(shù)

細(xì)胞來(lái)源人胚胎成纖維細(xì)胞中年人的成纖維細(xì)胞老年人的成纖維細(xì)胞早老癥患者的成纖維細(xì)胞可增殖代數(shù)40-60202-42-4個(gè)體衰老的過(guò)程是體內(nèi)細(xì)胞普遍衰老的過(guò)程。個(gè)體衰老是各項(xiàng)生理功能隨時(shí)間逐漸降低的過(guò)程。阿爾茨海默病，老年癡呆病人的腦。個(gè)體衰老，在某種程度上與細(xì)胞衰老有關(guān)，因此人們用體外培養(yǎng)的細(xì)胞為模型來(lái)研究衰老現(xiàn)象。細(xì)胞衰老，一般指復(fù)制衰老，即體外培養(yǎng)的正常細(xì)胞經(jīng)過(guò)有限次數(shù)的分裂后，停止生長(zhǎng)，細(xì)胞形態(tài)和生理代謝活動(dòng)發(fā)生顯著改變的現(xiàn)象。衰老的細(xì)胞有哪些特征？正常細(xì)胞和衰老細(xì)胞的對(duì)比從細(xì)胞角度解釋皮膚干燥發(fā)皺、老年斑、頭發(fā)變白、飲食減少等現(xiàn)象。衰老細(xì)胞的特點(diǎn)：①水分減少，體積變小，代謝速度減慢；②細(xì)胞核體積增大；③一些酶的活性降低（如合成黑色素的酪氨酸酶）；④色素積累（老年斑）；⑤呼吸速度減慢，線(xiàn)粒體數(shù)量減少，體積增大；⑥細(xì)胞膜通透性改變，物質(zhì)運(yùn)輸功能降低。β-半乳糖苷酶（溶酶體內(nèi)）染色區(qū)分年輕和衰老的人胚胎成纖維細(xì)胞A.第20代的年輕細(xì)胞，細(xì)胞體積較小，極少表達(dá)衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶B.第55代的衰老細(xì)胞，細(xì)胞體積明顯增大，表達(dá)衰老細(xì)胞特征性的偏中性的β-半乳糖苷酶，pH6.0時(shí)有活性。衰老的細(xì)胞為什么會(huì)發(fā)生這些變化？1881年，德國(guó)生物學(xué)家AugustWeismann提出：有機(jī)體終究會(huì)死亡，因?yàn)榻M織不可能永遠(yuǎn)能夠自我更新，而細(xì)胞憑借分裂來(lái)增加數(shù)量的能力是有限的。法國(guó)外科醫(yī)生AlexisCarrel認(rèn)為，體外培養(yǎng)的細(xì)胞是能夠永生不死的，如果它停止增殖是因?yàn)榕囵B(yǎng)條件不適宜了。他聲稱(chēng)在紐約洛克菲勒研究所里培養(yǎng)的雞心臟成纖維細(xì)胞持續(xù)分裂了34年。是不是體內(nèi)的細(xì)胞分裂能力有限，而體外培養(yǎng)的細(xì)胞就可以無(wú)限增殖呢？這使得人們普遍認(rèn)為，所有脊椎動(dòng)物的細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)均能夠無(wú)限次分裂。但事實(shí)上沒(méi)有人能夠重復(fù)他的工作，有研究者質(zhì)疑認(rèn)為，培養(yǎng)液中每天添加的雞胚提取物中可能混有雞胚細(xì)胞。1958年，L.Hayflick將癌細(xì)胞的提取物加入到人的正常胚胎細(xì)胞的培養(yǎng)基中，希望看到正常細(xì)胞發(fā)生癌變。結(jié)果細(xì)胞不但沒(méi)有癌變，還停止了生長(zhǎng)。Hayflick和Moorhead將已經(jīng)分裂40次的正常男性成纖維細(xì)胞與已分裂10次的正常女性成纖維細(xì)胞混合培養(yǎng)，同時(shí)用單獨(dú)培養(yǎng)的細(xì)胞作為對(duì)照，當(dāng)單獨(dú)培養(yǎng)的細(xì)胞停止分裂時(shí)，檢查混合培養(yǎng)的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)僅剩下了具有“巴氏小體”標(biāo)志的女性成纖維細(xì)胞。這一實(shí)驗(yàn)說(shuō)明細(xì)胞停止分裂是由細(xì)胞自身因素決定的，與環(huán)境條件無(wú)關(guān)。L.Hayflick還注意到正常細(xì)胞具有有限分裂次數(shù)，而癌細(xì)胞能夠在體外無(wú)限增殖。細(xì)胞衰老后發(fā)生了哪些變化？主要是自身哪些因素決定的？可不可能延緩細(xì)胞的衰老或者抑制細(xì)胞的衰老？目前關(guān)于細(xì)胞衰老的假說(shuō)：氧自由基學(xué)說(shuō)：細(xì)胞衰老是機(jī)體代謝產(chǎn)生的氧自由基對(duì)細(xì)胞損傷的積累。DNA損傷衰老學(xué)說(shuō)：細(xì)胞衰老是DNA損傷的積累?；蛩ダ蠈W(xué)說(shuō)：細(xì)胞衰老受衰老相關(guān)基因的調(diào)控。端粒學(xué)說(shuō)：細(xì)胞染色體末端特殊結(jié)構(gòu)-端粒的長(zhǎng)度決定了細(xì)胞的壽命。Hayflick在研究中發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的人胚胎細(xì)胞的倍增次數(shù)是有限的，并且，正常細(xì)胞凍存后仍然“記得”之前復(fù)制了多少次，繼續(xù)復(fù)制的次數(shù)累計(jì)與未凍存的細(xì)胞一致。1970年，研究者提出DNA的末端復(fù)制問(wèn)題。由于DNA聚合酶不能從頭合成子鏈，復(fù)制母鏈3’端時(shí)，子鏈5’端與之配對(duì)的RNA引物被切除時(shí)后會(huì)產(chǎn)生末端缺失，使得子鏈5’端隨著復(fù)制次數(shù)的增加而逐漸縮短。1972年，蘇聯(lián)理論生物學(xué)家AlexeyOlovnikov提出隨著復(fù)制不斷縮短的DNA末端可能是正常細(xì)胞有限分裂的原因。那么細(xì)胞這種“計(jì)數(shù)”機(jī)制究竟是什么？這些現(xiàn)象說(shuō)明細(xì)胞具有某種計(jì)算復(fù)制次數(shù)的機(jī)制。1986年，研究證實(shí)不同組織細(xì)胞端粒長(zhǎng)度不同，而體外培養(yǎng)細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度隨著世代增加確實(shí)在不斷縮短。這才使得端粒在Hayflick界限中發(fā)揮功能的說(shuō)法得到大家認(rèn)可。染色體的端粒（黃色熒光標(biāo)記）1998年，研究者獲得了端粒的縮短能夠?qū)е录?xì)胞衰老的直接證據(jù)。在人的生殖細(xì)胞以及能夠無(wú)限分裂的癌細(xì)胞中存在一種端粒酶，它能夠以自身含有的RNA為模板，逆轉(zhuǎn)錄出母鏈末端的端粒DNA，從而避免了子鏈端粒序列的縮短。在正常的體細(xì)胞中，端粒酶處于失活狀態(tài)。將活化的端粒酶導(dǎo)入人成纖維細(xì)胞并使其持續(xù)表達(dá)，結(jié)果細(xì)胞的端粒不再縮短，而細(xì)胞的復(fù)制壽命增加了近5倍。研究者繼而證明抑制端粒酶的活性能夠引發(fā)癌細(xì)胞的衰老。由此，端粒被人們看作是細(xì)胞的“分子時(shí)鐘”。你認(rèn)為端粒學(xué)說(shuō)有哪些值得人們信服的觀點(diǎn)和證據(jù)？細(xì)胞衰老是否等同于個(gè)體衰老？怎樣研究個(gè)體的衰老？線(xiàn)蟲(chóng)很小，它只有1毫米，很容易養(yǎng)；它生活周期很短，三個(gè)星期生命周期就結(jié)束了；在線(xiàn)蟲(chóng)上可以進(jìn)行轉(zhuǎn)基因等操作，沒(méi)有倫理上的問(wèn)題。為什么選用線(xiàn)蟲(chóng)作為衰老的研究對(duì)象呢？美國(guó)科學(xué)家托馬斯·約翰遜發(fā)現(xiàn)了一個(gè)叫AGE-1的基因，圖中橫線(xiàn)劃的基因，它的基因變異可以延長(zhǎng)一個(gè)模式生物——線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。加州大學(xué)舊金山分校的CynthiaKenyon教授，她發(fā)現(xiàn)的是一個(gè)叫DAF—2的突變體，抑制這個(gè)突變體可以延長(zhǎng)線(xiàn)蟲(chóng)的壽命，可以延長(zhǎng)1倍。人的壽命大概是80歲，延長(zhǎng)1倍就意味著160歲，這是一個(gè)非?？捎^的數(shù)字。當(dāng)前人們對(duì)衰老生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚淺，無(wú)論是生理性衰老，還是病理性衰老都是以機(jī)體細(xì)胞總體水平的衰老為基礎(chǔ)，要闡明機(jī)體衰老的機(jī)制必須從研究細(xì)胞衰老的機(jī)制開(kāi)始。盡管衰老死亡是不可避免的自然規(guī)律，但延緩衰老，尤其是努力避免病理性衰老卻是可以做到的。人胚胎時(shí)期五指的形成，蝌蚪有尾，變態(tài)發(fā)育成青蛙后，尾后來(lái)消失了，這些細(xì)胞去哪了？秀麗線(xiàn)蟲(chóng)是一種體長(zhǎng)1毫米，生活在土壤中的線(xiàn)形動(dòng)物門(mén)動(dòng)物，該動(dòng)物共2萬(wàn)個(gè)基因，一生中共產(chǎn)生1090個(gè)細(xì)胞，成體中共有959個(gè)細(xì)胞，其中的131個(gè)細(xì)胞呢？但凡生命，最終都會(huì)死亡，細(xì)胞作為生命的基本單位也不例外。就單細(xì)胞生物而言，例如酵母和細(xì)菌，細(xì)胞死亡即個(gè)體的死亡。對(duì)于多細(xì)胞生物，細(xì)胞的死亡是維持整個(gè)生物體的正常生長(zhǎng)發(fā)育及生命活動(dòng)的必要條件。正常情況下，細(xì)胞死亡是一種自然的生理過(guò)程。細(xì)胞為什么在正常情況下還會(huì)出現(xiàn)死亡呢？1965年，澳大利亞病理學(xué)家JohnKerr觀察到結(jié)扎大鼠門(mén)靜脈后，在局部缺血的情況下，大鼠肝細(xì)胞連續(xù)不斷地轉(zhuǎn)化為小的圓形的細(xì)胞質(zhì)團(tuán)。這些細(xì)胞質(zhì)團(tuán)由質(zhì)膜包裹的細(xì)胞碎片（包括細(xì)胞器和染色質(zhì)組成）。起初稱(chēng)這種現(xiàn)象為“皺縮型壞死”，后來(lái)發(fā)現(xiàn)死亡細(xì)胞內(nèi)的溶酶體保持完整，死亡細(xì)胞從周?chē)慕M織中脫落并被吞噬。對(duì)小鼠胚胎發(fā)育過(guò)程研究顯示，特異標(biāo)記的熒光物質(zhì)集中分布在趾間隙，表明處于死亡過(guò)程的細(xì)胞中合成了大量的特異性的蛋白質(zhì)，而這個(gè)過(guò)程是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果。這種由基因控制的細(xì)胞死亡過(guò)程稱(chēng)為細(xì)胞凋亡。1986年，RobertHorvitz利用一系列線(xiàn)蟲(chóng)突變體，發(fā)現(xiàn)了線(xiàn)蟲(chóng)發(fā)育過(guò)程中控制細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵基因，使原先側(cè)重于形態(tài)學(xué)描述的細(xì)胞凋亡概念在基因水平上得以闡釋。細(xì)胞凋亡是受基因控制的細(xì)胞的程序性死亡。細(xì)胞凋亡對(duì)個(gè)體有什么意義？高等哺乳動(dòng)物指（趾）間蹼的消失，鄂融合，腸管腔道的形成，視網(wǎng)膜發(fā)育等過(guò)程都必須有細(xì)胞凋亡的參與。動(dòng)物蛻變過(guò)程中幼體器官的縮小和退化（如蝌蚪尾的消失）也是通過(guò)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的。動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞凋亡對(duì)于個(gè)體及器官形態(tài)構(gòu)建有重要意義。大腦中的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)在動(dòng)物個(gè)體發(fā)育的組織形成時(shí)期，一開(kāi)始往往制造數(shù)量過(guò)多的細(xì)胞，繼而再依據(jù)某種需求準(zhǔn)則來(lái)選擇最后留存的功能細(xì)胞。例如脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，約有50%的原始神經(jīng)元存活并且與靶細(xì)胞建立了連接，而沒(méi)有建立連接的神經(jīng)元?jiǎng)t發(fā)生凋亡。這與靶細(xì)胞（如肌肉細(xì)胞）分泌的一種存活因子-神經(jīng)生長(zhǎng)因子有關(guān)。只有接受了足夠量存活因子的神經(jīng)元才能生存，其他的細(xì)胞則發(fā)生凋亡。動(dòng)物機(jī)體通過(guò)這種方式來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量，使之與需要神經(jīng)支配的靶細(xì)胞的數(shù)量相適應(yīng)以建立正確的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系。例如用苯巴比妥處理大鼠，其肝細(xì)胞受到刺激開(kāi)始細(xì)胞分裂，導(dǎo)致肝體積增大。當(dāng)藥物作用停止后，肝細(xì)胞發(fā)生凋亡的數(shù)量會(huì)顯著增加，使得一周之內(nèi)大鼠的肝就恢復(fù)到原來(lái)的大小。成體組織在自然更新過(guò)程中發(fā)生凋亡的細(xì)胞數(shù)量驚人，健康成人體內(nèi)每秒分裂產(chǎn)生約100000個(gè)新細(xì)胞，同時(shí)有相當(dāng)數(shù)量的細(xì)胞發(fā)生凋亡。在成熟的動(dòng)物個(gè)體中，機(jī)體通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖的速率來(lái)維持組織器官數(shù)量的穩(wěn)定以及成體細(xì)胞的自然更新。2011年，小鼠的DCC基因發(fā)生突變，可引發(fā)結(jié)腸癌。研究發(fā)現(xiàn)，如果啟動(dòng)DCC基因，可以誘發(fā)癌細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是一種生理保護(hù)機(jī)制，能夠清除體內(nèi)多余、受損或有害的細(xì)胞，而不對(duì)周?chē)募?xì)胞或組織產(chǎn)生損害。壞死細(xì)胞凋亡細(xì)胞細(xì)胞凋亡是一種主動(dòng)的由基因決定的細(xì)胞自我破壞的過(guò)程，而細(xì)胞壞死則是種種不利因素，如極端的物理、化學(xué)因素或嚴(yán)重的病理性刺激引起的細(xì)胞代謝活動(dòng)受損或中斷和死亡。二者在細(xì)胞水平、生化水平等有許多不同。人體細(xì)胞凋亡的失調(diào)，會(huì)引發(fā)多種疾病。阿爾茨海默?。?/p>