淺析質(zhì)量風(fēng)險管理

淺析質(zhì)量風(fēng)險管理2018/7/19/10:59來源：中國制藥裝備周立法摘要：立即頒布的新版GMP提出了藥品質(zhì)量風(fēng)險治理的概念。從質(zhì)量風(fēng)險治理的目的、內(nèi)容、步驟著手，淺析質(zhì)量風(fēng)險治理的方向、方式以及與GMP的相關(guān)聯(lián)的條款，從而降低藥品質(zhì)量風(fēng)險，規(guī)避藥品質(zhì)量缺陷的發(fā)生，為大眾的健康制造安全有效、質(zhì)量可控的放心藥品。關(guān)鍵詞：藥品；質(zhì)量風(fēng)險；治理新修訂的GMP立即頒布實施，在學(xué)習(xí)國家食藥監(jiān)安函（2018）18號文件附件，即《藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范》（專家修訂稿）（下簡稱為新版GMP）后，覺得新頒布的GMP與國際上發(fā)達(dá)國家的GMP要求更靠近，專門其提出了“質(zhì)量授權(quán)人制度”、“變更操縱”、“糾偏處理”和“質(zhì)量風(fēng)險治理”等新增加或進(jìn)一步強調(diào)的內(nèi)容，凸顯了新版GMP的亮點所在，這必將對我國的藥品研發(fā)、生產(chǎn)、營銷提出更高的要求，這些指導(dǎo)性的規(guī)范條款也為制藥企業(yè)提升自身的技術(shù)水平提供了依據(jù)。在學(xué)習(xí)了新版GMP后，結(jié)合自己多年在藥廠生產(chǎn)一線的工作體會，對新版GMP的“藥品質(zhì)量的風(fēng)險治理”談些體會，以與藥廠同仁進(jìn)行交流，探究降低藥品質(zhì)量風(fēng)險的方法。藥品質(zhì)量風(fēng)險治理的提出1.1新版GMP的要求新版GMP在總則后面把質(zhì)量治理列為第2章節(jié)，凸顯了“質(zhì)量治理”的重要性。具體項目與條款數(shù)歸納如表1,這說明對藥品進(jìn)行風(fēng)險治理是GMP的要求。表1具體項目與條款數(shù)歸納1.2質(zhì)量風(fēng)險治理的目的與內(nèi)容1.2.1質(zhì)量風(fēng)險治理的目的質(zhì)量風(fēng)險治理的目的是幸免讓患者承擔(dān)藥品在安全、療效和質(zhì)量上的風(fēng)險，盡可能降低藥品在流通環(huán)節(jié)的風(fēng)險，這與制藥人平常所倡導(dǎo)的“藥品不是一樣商品而是關(guān)系人民的身心健康的專門商品”的提法完全吻合。中國自古就有“人命之貴，重于千金”的理念，更有“醫(yī)者當(dāng)問良心，藥者當(dāng)付全力”、堅持治病救人、藥品質(zhì)量第一的治業(yè)古訓(xùn)，這也是中國歷代制藥人對藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險治理的經(jīng)典之句，因此對藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險治理的目的確實是以法規(guī)的形式指導(dǎo)藥企規(guī)避質(zhì)量事故或藥害事件的發(fā)生，愛護(hù)患者的切身利益。1.2.2質(zhì)量風(fēng)險治理的內(nèi)容藥品質(zhì)量風(fēng)險治理建議從以下3方面進(jìn)行。（1）藥品療效（適應(yīng)癥）方面的風(fēng)險治理。這是對藥品最差不多的要求，即“可靠有效”能治療疾病，達(dá)到用藥的目的，也是藥物品質(zhì)的保證，對癥下藥有成效藥品面市銷售也應(yīng)“有效”。藥品安全方面的操縱。藥品安全方面的風(fēng)險治理表達(dá)在藥品毒副作用的大小，以及藥品在使用過程中會可不能發(fā)生不良反應(yīng)。在藥品研發(fā)(臨床時期)、生產(chǎn)制造、流通營銷時期都應(yīng)注意用藥安全，防止藥品的毒副作用危害患者，把不良反應(yīng)降到最低水平。防止安全方面的風(fēng)險對患者而言顯得更重要。藥品流通使用過程中的風(fēng)險治理。流通過程中的風(fēng)險治理包括運輸、儲存、分發(fā)、使用各個環(huán)節(jié)，這是合格藥品出廠后所經(jīng)歷的漫長過程，對那個過程的風(fēng)險操縱遠(yuǎn)比在藥廠復(fù)雜，那個環(huán)節(jié)也是藥品生命周期不可缺少的一環(huán)。藥品質(zhì)量風(fēng)險治理的由來(1)最早能夠見于FDA在2002年公布的《21世紀(jì)GMP》中“一種基于風(fēng)險治理的方法”，提出了質(zhì)量風(fēng)險治理的概念。2005年，人用藥品注冊技術(shù)要求國際和諧會(ICH)把質(zhì)量風(fēng)險治理寫入文件中，并納入GMP治理范疇。質(zhì)量風(fēng)險治理的提出是GMP治理水平的提升與完善，GMP也由最初的關(guān)注時期上升為實施時期，由體會型向科學(xué)知識治理型提升。質(zhì)量風(fēng)險治理的方式新版GMP對藥品生產(chǎn)企業(yè)提出必須對藥品的整個生命周期依據(jù)科學(xué)知識和體會進(jìn)行評估，并最終與愛護(hù)患者的利益相關(guān)聯(lián)。不難看出進(jìn)行藥品質(zhì)量風(fēng)險治理其關(guān)鍵要素為以下幾個：藥品的整個生命周期、科學(xué)知識與體會、評估和愛護(hù)患者。風(fēng)險治理的方式由表2簡略說明。時間段j函蓋藥晶整十生命周期習(xí)理步驟質(zhì)量鳳險的評估旗星險的控制旗量鳳險的溝謹(jǐn)昔理方沽質(zhì)呈皿險前擔(dān)性苜理質(zhì)量珂險回顧性習(xí)理表2風(fēng)險治理的方式質(zhì)量風(fēng)險的評估風(fēng)險評估時期是先要對產(chǎn)生風(fēng)險的緣故、表現(xiàn)形式和引起的危害進(jìn)行評估。辨別(識別)質(zhì)量風(fēng)險產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，找出風(fēng)險產(chǎn)生的關(guān)鍵因素及關(guān)鍵點。分析質(zhì)量風(fēng)險產(chǎn)生的緣故以及發(fā)生的概率，找出要緊的緣故和產(chǎn)生風(fēng)險的關(guān)鍵要素。危害程度的判定：風(fēng)險對藥品質(zhì)量阻礙范疇、嚴(yán)峻性以及有否次生危害風(fēng)險。評估質(zhì)量風(fēng)險的級別，可能會有兩種情形：1)顯形風(fēng)險，即可見的、已有的或歷史上曾發(fā)生過的；2)隱形風(fēng)險：正在發(fā)生尚未表現(xiàn)出來或在藥品有效期內(nèi)會慢慢顯示出來。評估風(fēng)險對正在生產(chǎn)的藥品或已上市銷售的藥品阻礙程度與范疇，分清是要緊風(fēng)險依舊次要風(fēng)險。藥品質(zhì)量風(fēng)險的操縱質(zhì)量風(fēng)險操縱能夠表達(dá)在風(fēng)險操縱的方法、操縱的措施和操縱的過程3個方面。2.2.1風(fēng)險操縱的方法質(zhì)量風(fēng)險操縱方法的著眼點在于人員、硬件和軟件3個部分。人員。與產(chǎn)生風(fēng)險或質(zhì)量缺陷相關(guān)聯(lián)的工作人員的職業(yè)素養(yǎng)、崗位培訓(xùn)、操作水平有關(guān)，以此著手采取措施，加以改進(jìn)或補償，來操縱質(zhì)量風(fēng)險的發(fā)生。硬件及材料。從廠房、設(shè)備、環(huán)境以及原輔材料方面找出阻礙因素著手操縱。軟件。從與產(chǎn)生風(fēng)險相關(guān)聯(lián)的文件(例如SOP、工藝規(guī)程、檢測方法、安全操作規(guī)程等方面)進(jìn)行風(fēng)險的操縱。2.2.2風(fēng)險操縱的措施制定的風(fēng)險操縱措施要符合3個原則：有效、可控、可追溯檢查。有效：指操縱措施針對性強，有的放矢，治根，能防范風(fēng)險的再發(fā)生。可控：可操作性強，解決實質(zhì)性問題，不做表面文章。成效顯著：在實施了這些措施后能杜絕藥害事件的發(fā)生，補償藥品的質(zhì)量缺陷，以提高藥品的質(zhì)量。2.2.3風(fēng)險操縱的過程為規(guī)避風(fēng)險的再次發(fā)生，應(yīng)對藥品的生產(chǎn)制造過程、儲存、分發(fā)、營銷的流通過程和醫(yī)療使用過程進(jìn)行全面的操縱。操縱的過程涵蓋了供應(yīng)鏈、生產(chǎn)制造、分發(fā)流通3個過程的全部。質(zhì)量風(fēng)險治理的溝通質(zhì)量風(fēng)險治理的溝通表達(dá)在對內(nèi)和對外兩個方面：對內(nèi)而言，產(chǎn)品的缺陷以及質(zhì)量投訴的信息均應(yīng)在企業(yè)內(nèi)部各相關(guān)部門、生產(chǎn)環(huán)節(jié)相互溝通，做到信息共享，從而引起企業(yè)全員對風(fēng)險的重視、關(guān)注、獻(xiàn)策、預(yù)防；對外而言，應(yīng)重視風(fēng)險的級別、危害程度以及操縱措施，及時與外界溝通，如通過行業(yè)的質(zhì)量公報等有關(guān)傳媒進(jìn)行正面的宣傳，對患者和社會進(jìn)行溝通。具體如下：溝通要表達(dá)在文件上，有記錄，能夠列入藥品的質(zhì)量檔案中，對質(zhì)量風(fēng)險評估后的操縱措施、整改結(jié)果均要以文件記錄形式公布，必要時通過媒體對外宣傳、公布。向主管部門和監(jiān)管部門溝通，爭取專業(yè)機構(gòu)的指導(dǎo)，把因藥品質(zhì)量缺陷給患者帶來的危害降到最低水平。企業(yè)應(yīng)設(shè)立發(fā)言人制度和建立質(zhì)量風(fēng)險治理制度，由授權(quán)的質(zhì)量發(fā)言人對外聯(lián)絡(luò)溝通。藥品質(zhì)量風(fēng)險治理的評審匯總、歸納、總結(jié)質(zhì)量風(fēng)險產(chǎn)生的體會教訓(xùn)，以文件形式供評審使用。藥企主管質(zhì)量的部門或地點監(jiān)管部門對發(fā)生質(zhì)量風(fēng)險的過程進(jìn)行評審，評審風(fēng)險治理的操縱措施能否防止風(fēng)險的再發(fā)生，評審的結(jié)果應(yīng)有文件記錄，并得到質(zhì)量主管部門的認(rèn)可。制定出評審后再檢查的措施打算。質(zhì)量風(fēng)險治理方式完成上述風(fēng)險治理的4個步驟即完成了1個治理循環(huán)，如此的步驟可用兩種方式進(jìn)行。質(zhì)量風(fēng)險治理示意如圖1。圖1質(zhì)量風(fēng)險治理示意2.5.1質(zhì)量風(fēng)險前瞻性治理關(guān)于已作出評估的質(zhì)量風(fēng)險，尚未有藥品上市進(jìn)入流通環(huán)節(jié)，可采納前瞻性方式進(jìn)行治理，做到事先排除防止，這種方式可用于工藝變更、供應(yīng)鏈變化、環(huán)境改變等引起的質(zhì)量風(fēng)險治理。2.5.2質(zhì)量風(fēng)險回憶性治理對差不多發(fā)生的質(zhì)量問題，在通過評估、操縱溝通，評審后為防止再發(fā)生，在藥品生產(chǎn)制造、儲運流通以及使用過程中用回憶性治理方式進(jìn)行治理。質(zhì)量風(fēng)險治理的方向在藥品整個生命周期內(nèi)容易產(chǎn)生質(zhì)量問題或缺陷的環(huán)節(jié)確實是風(fēng)險治理的方向。阻礙藥品質(zhì)量的要緊因素阻礙藥品質(zhì)量的要緊因素表達(dá)在以下8個方面：（1）人員的素養(yǎng)與操作水平；（2）原輔材料變動引起的質(zhì)量風(fēng)險；（3）與藥物直截了當(dāng)接觸的包裝材料；（4）生產(chǎn)工藝變更引起的風(fēng)險；（5）關(guān)鍵設(shè)備的變更；（6）外協(xié)作、供應(yīng)鏈的變動；（7）公用系統(tǒng)、環(huán)境的變更；（8）流通、使用環(huán)節(jié)的疏漏。在全過程中，這8個方面應(yīng)成為質(zhì)量風(fēng)險治理的要緊方向。建立不同側(cè)重點的風(fēng)險治理制度質(zhì)量主管部門應(yīng)對這8個方面要求相應(yīng)的部門建立不同側(cè)重點的風(fēng)險治理制度。藥品生產(chǎn)制造企業(yè)，應(yīng)以提高藥品的生產(chǎn)水平、加強對藥品質(zhì)量的可控性為目標(biāo)，對藥品生產(chǎn)的全過程進(jìn)行由全員參與的質(zhì)量治理，并結(jié)合企業(yè)的質(zhì)量方針對藥品生產(chǎn)實施全面的質(zhì)量治理，即TQM治理。對藥品監(jiān)管部門而言，應(yīng)依據(jù)藥品質(zhì)量風(fēng)險評估的級別以及已發(fā)生的藥品不良反應(yīng)的記錄調(diào)整監(jiān)管力度與頻次，防患于未然。質(zhì)量風(fēng)險集中于兩個方面藥品生產(chǎn)企業(yè)常遇到的質(zhì)量風(fēng)險集中于兩個方面，即工藝變更和供應(yīng)鏈的變更。藥品生產(chǎn)工藝變更引起的質(zhì)量風(fēng)險任何一個批準(zhǔn)實施并體會證過的生產(chǎn)工藝在變更時都會或多或少阻礙產(chǎn)品質(zhì)量，這就要求對工藝變更進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險的治理，確定其對質(zhì)量產(chǎn)生的阻礙，并進(jìn)行有效的驗證，以確保藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能嚴(yán)格執(zhí)行。（1）生產(chǎn)工藝變更引起的質(zhì)量風(fēng)險評估可分要緊變更和次要變更兩種形式評估，如表3所示。變更級別 辨別2判定主要的工藝變更工莒條件變動、主產(chǎn)流程的坯配比處方的改, 變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變'檢測方法的變動次要的工藝變更操作上的變動、包菱設(shè)計變更、包裝形式的變動、人員的變動表3要緊變更和次要變更兩種形式評估（2）在新版GMP中提出“對阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估治理”，評估其變更對質(zhì)量的阻礙，可能阻礙的范疇有4種：對產(chǎn)品質(zhì)量會產(chǎn)生潛在的阻礙、對產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生阻礙（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、對產(chǎn)品質(zhì)量在有效期內(nèi)的可控性阻礙、對產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)固性的阻礙，這些在GMP第10章第4節(jié)中有詳細(xì)的表述。評估后按操縱、溝通、評審的步驟進(jìn)行有效治理。供應(yīng)鏈變動引起的質(zhì)量風(fēng)險的治理原輔、包材在藥品生產(chǎn)過程中若發(fā)生變更也會對藥品產(chǎn)生質(zhì)量缺陷。新版GMP中對供應(yīng)商的資質(zhì)審批有明確的規(guī)定，在供應(yīng)鏈發(fā)生變化時要進(jìn)行驗證并做好穩(wěn)固性考察，確保藥品質(zhì)量不受阻礙，對不符合要求的原輔、包材應(yīng)拒絕使用。3.3.3其他因此，還有其他因素會阻礙藥品質(zhì)量，但只要從源頭把控，對供應(yīng)、生產(chǎn)、流通、使用幾個環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險的治理，完全能夠杜絕藥害事件的發(fā)生。新版GMP引入與藥品質(zhì)量風(fēng)險治理相關(guān)聯(lián)的條款新版GMP引入與藥品質(zhì)量風(fēng)險治理相關(guān)聯(lián)的條款有下列幾個方面：（1）引入了“藥品質(zhì)量問題的分析”：事先分析，推測防患，監(jiān)督檢查；（2）引入了“質(zhì)量授權(quán)人制度”：明確責(zé)任，幸免干擾，重點突現(xiàn)“授權(quán)”；（3）引入了“質(zhì)量風(fēng)險治理”：對藥品整個生命周期進(jìn)行治理。（1） 對質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險治理，確保用藥安全，防止類似“齊二藥”和“欣弗”事件等藥害事件發(fā)生。中華醫(yī)藥在藥品質(zhì)量風(fēng)險治理方面就有“修合無人見，存心有天知”的執(zhí)業(yè)古訓(xùn)，其終極目的也是為了愛護(hù)患者的利益；“懸壺濟世，普救蒼生”，質(zhì)量的風(fēng)險治理與制藥企業(yè)誠信體系的建立也是息息相關(guān)的。（2） 企業(yè)要做好質(zhì)量風(fēng)險治理工作就要建立起獨立的質(zhì)量自檢體系和進(jìn)行質(zhì)量審計的制度。主管質(zhì)量的部門能獨立、細(xì)致和有效地自檢，監(jiān)控企業(yè)執(zhí)行、實施GMP的狀況，有針對性地提出必要的整改措施，評估潛在的質(zhì)量風(fēng)險，防止質(zhì)量缺陷的產(chǎn)生。（3） 認(rèn)真貫徹執(zhí)行GMP是進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險治理不可缺少的一個環(huán)節(jié)。在新版GMP中突出了幾個問題與質(zhì)量風(fēng)險治理息息相關(guān)不可分割：1）專門情形的分析與調(diào)查（00S）；2）產(chǎn)品放行責(zé)任人制度；3）變更操縱；4）偏差處理；5）糾偏與預(yù)防措施（CAPA）；6）回憶性分析。（4） 企業(yè)建立藥品不良反應(yīng)的監(jiān)管制度，重視質(zhì)量投訴是進(jìn)行風(fēng)險治理最直觀的手段?！巴对V”也是GMP規(guī)定的條款，投訴能夠使藥企及早發(fā)覺差不多存在的質(zhì)量缺陷和潛在風(fēng)險，為風(fēng)險的評估與操縱提供直截了當(dāng)?shù)乃夭?。?）把風(fēng)險治理植入企業(yè)日常GMP治理中，使其成為GMP中一個必不可少的環(huán)節(jié)，能夠最大程度降低質(zhì)量風(fēng)險的發(fā)生，使企業(yè)生產(chǎn)的藥品安全有效，質(zhì)量可控。質(zhì)量風(fēng)險治理貫穿于藥品的整個生命周期5.1藥品整個生命周期中3個環(huán)節(jié)藥品整個生命周期中的3個環(huán)節(jié)（見圖2）不可缺少，不可分割。3個環(huán)節(jié)中，易被企業(yè)忽視的是后面兩個環(huán)節(jié)，在儲運流通時需防止環(huán)境對藥品的污染，確保藥品在流通過程中的安全。進(jìn)入終端使用環(huán)節(jié)，規(guī)范用藥安全，加強教育與宣傳。例如：給藥途徑、方式、劑量、禁忌癥等，均應(yīng)安民告示在先，幸免使用不當(dāng)引起不良反應(yīng)。治理好3個環(huán)節(jié)上的人和物對藥品產(chǎn)生污染的要緊污染源來自人和物，除了在工程設(shè)計時將人流、物流分開，更重要的是制藥人自身的修養(yǎng)和職業(yè)道德，只有具備了高素養(yǎng)、有責(zé)任心的工作人員，才能有效地進(jìn)行質(zhì)量的風(fēng)險治理。連續(xù)穩(wěn)固性考察打算產(chǎn)品“連續(xù)穩(wěn)固性考察打算”也應(yīng)列入風(fēng)險治理，專門是在藥品有效期內(nèi)的穩(wěn)固性對藥品安全與有效至關(guān)重要，連續(xù)穩(wěn)固在整個藥品生命周期不可缺少。結(jié)語藥品質(zhì)量源于設(shè)計，源于生產(chǎn)，對藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險治理確實是用科學(xué)的方法和制藥人的體會對藥品的安全性