藥物不良反應監(jiān)測課件

藥物不良反應監(jiān)測

藥物不良反應監(jiān)測

1概述

1.藥物不良反應（ADR)：合格藥品在正常用法用量下，出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應為了防治、診斷疾病或改變?nèi)梭w的生理功能，人在正常用法用量下服用藥品所出現(xiàn)的非期望的有害反應。

2.ADR的嚴重性：美國：每年200萬人因ADR而病情惡化；每年約11萬人死于ADR。中國：2000年19萬人死于ADR。

WHO:全世界的死亡病例，50%死于ADR。概述1.藥物不良反應（ADR)：合格藥品在正常用法用2概述

3.ADR發(fā)生的原因：藥物作用的多樣性；用藥機體的個體差異；臨床試驗的局限性?！獣r間短、人數(shù)少、有并發(fā)癥者不得參與、不允許合并用藥。4.

ADR的分類：（1）與藥理作用相關類副作用、毒性反應、后遺效應、繼發(fā)反應、致畸反應（2）與機體反應相關類：超敏反應：特異質(zhì)反應、高敏性概述3.ADR發(fā)生的原因：3概述（3）與長期連續(xù)用藥相關類：藥物依賴性、致癌、致突變、停藥反應、耐受性5.ADR的診斷用藥與發(fā)病有因果關系：用藥—反應時間順序合理；該反應與已知的ADR相符合；停止用藥后反應停止；

重新用藥后反應再現(xiàn)；無法用病人的疾病解釋。概述（3）與長期連續(xù)用藥相關類：藥物依賴性、致癌、致突變、停4一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用

藥物流行病學：應用流行病學方法來研究藥物的使用、效果和不良反應。藥物引起的不良反應在性質(zhì)上亦屬一種流行病。

流行病學常用的方法有以下幾種:1病例報告法：就是簡單的每個病人用藥及患有某種疾病的報告。優(yōu)點：可為更嚴密的研究方法提供某些假說。缺點：本身不能為接觸藥物與發(fā)生事例之間提供建立相關的證據(jù)。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用藥5一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用2相同病例系列法：是一系列接觸某同一藥物的病人(例如口服避孕藥),或患有同一疾病(例如心肌梗死)病人的一系列報告。優(yōu)點：可以推測分別是典型用藥者或典型某種疾病患者。缺點：不能從此系列得出結論說他(她)們的共同特點單純是接觸該藥物或所患疾病為唯一致因。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用2相同病6一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用3長期趨勢的分析(Analysisofseculartrends)：是指一種所謂原因的趨勢與一種所謂效果的趨勢之間的對比。優(yōu)點：雖然平行相關的趨勢是提供了一種相關因果的證據(jù)。缺點：不能排除其它許多因素中的某幾項非致病因素,因為有時也可看到有平行相關的趨勢。4隊列研究(CohortStudies)：是將樣本分為兩個組,一組為暴露于某一藥物的患者,另一組為不暴露于該藥物的患者,進行觀察,驗證其結果的差異,即不良事件的發(fā)生率或療效。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用3長期趨7一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用（1）前瞻性隊列調(diào)查：是從現(xiàn)在時點起,對固定人群的觀察。在藥物不良反應監(jiān)測中較常用。優(yōu)點:①可收集到所有的資料。②病人的隨訪可持續(xù)進行。③可估計相對和絕對危險度。④假設可產(chǎn)生,亦可得到檢驗。缺點:①資料可能偏性。②容易漏查。③假若不良反應發(fā)生率低,為了得到經(jīng)得起統(tǒng)計學上檢驗的病例數(shù),就要擴大對象人群或延長觀察時間,但有時不易做到。④費用較量高。（2）回顧性隊列調(diào)查。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用（1）前瞻8一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用5病例對照研究(CaseControlStudies)：是對比有某病的患者與未患病的對照組的研究,其目的是為找出兩組先前的藥物暴露的差異。優(yōu)點：能迅速進行,且費用不高。缺點：易出現(xiàn)資料的偏差。在資料不全時,難以選擇對照。在進行病例對照研究時,應注意以下幾個方面:(1)正確選定所要研究的因素。調(diào)查是否成功,關鍵在于有無把真正的病因包括在內(nèi),所以對可能起作用的因素要多選幾個,但也不要太多。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用5病例對9一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用(2)病例的選擇。選擇病例時疾病的定義應清楚明了,這樣才能收集典型病例。診斷應準確無誤,如是癌癥,就要有病理診斷。(3)對照組的選擇。正確選擇對照組是回顧性調(diào)查成功的關鍵之一。常用配對法選擇對照。對照者除沒有患所研究的疾病(不良反應)外,其它方面的特性如年齡、性別、職業(yè)、習慣等也應該一致或相似,即所謂均衡,只有均衡的兩組才是可比的。(4)資料的收集。資料來源有①直接索取；②各種記錄的利用；③數(shù)據(jù)庫的利用；通過面談、電話、通訊等方式直接對研究對象索取資料即直接索取。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用(2)病例10一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用（5）資料的分析即進行相關檢驗。方法如下。藥物病例對照合計+aba+b-cdc+d合計a+cb+da/a+c與b/b+d比較,如差異有顯著性(p<0.05),藥物與疾病相關。除此以外還可推論相對危險性a/a+b與c/c+d比較。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用（5）資料11一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用(6)結果的解釋。如果一個相關不可能是巧合,方法學上也沒有什么問題,那么可以考慮可疑藥物與不良反應之間有因果關系。如果以下幾種情況存在,因果關系基本可以確定:①相對危險性大；②不同研究有相同的發(fā)現(xiàn)；③有劑量效應關系或時間效應關系；④與實驗研究的結果一致。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用(6)結果12一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用6隨機化臨床試驗(ClinicalTrials)：是臨床研究藥物療效及不良反應最常用的一種方法。（1）臨床對照試驗為前瞻性研究,包括2(或3)個組,即治療組和對照組(3個組時為安慰劑組及替代治療組)。（2）隨機化對照臨床試驗是將受試者隨機化、無偏倚地分配到治療組及對照組中去。隨機化對照臨床試驗設計簡便,可控制未知的或不能測量的干擾混雜因素,是藥物有效性研究的主要方法。（3）雙盲試驗是指患者及醫(yī)生都不知道患者接受的是那種藥物或安慰劑。意義：可用于療效驗證及更改或發(fā)現(xiàn)新的臨床療效。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用6隨機化13二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法目前常用的藥物不良反應監(jiān)測方法有：1自發(fā)呈報系統(tǒng)（Spontaneousreportingsystem）：分為正式和非正式自發(fā)呈報兩種形式。前者指國家或地區(qū)設有專門的藥物不良反應登記處,成立有關藥物不良反應的專門委員會或監(jiān)測中心,以收集、整理分析自發(fā)呈報的藥物不良反應資料,并負責反饋。非正式自發(fā)呈報無正式登記處,也不設監(jiān)測中心等組織,大多時醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應后向醫(yī)藥商或醫(yī)藥期刊雜志投稿。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法目前常用的藥物不良14二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.1正式自發(fā)呈報監(jiān)測：美國1962年修改的食品藥物條例要求醫(yī)藥工業(yè)公司把藥物不良反應報告呈交FDA。英國1964年由藥物安全委員會（CSM）負責成立不良反應登記處,印統(tǒng)一表格發(fā)給醫(yī)生,如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應就填寫呈報,此即“黃卡系統(tǒng)”。澳大利亞藥物評價委員會于1963年成立,對藥物的安全性和有效性進行評價,1964年要求醫(yī)生報告可疑的藥物不良反應,其統(tǒng)一表格為藍色即“藍卡系統(tǒng)”。1970年成立了藥物不良反應咨詢委員會以監(jiān)督自發(fā)呈報計劃與其它有關藥物不良反應的實施情況。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.1正式自發(fā)呈報監(jiān)測：15二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法世界衛(wèi)生組織于1963年號召各國建立藥物不良反應監(jiān)測報告制度。設立相應機構并開展國際間交流。到1968年,世界上已有10個國家建立了這樣的制度,設立了國家一級的監(jiān)測中心。1970年世界性大會正式?jīng)Q定設立國際藥品監(jiān)測中心。目前已有27個成員國。優(yōu)點：監(jiān)測范圍廣,時間長，藥物上市后就自然地加入被監(jiān)測行列,且沒有時間限制。可以及早形成假說,使藥物不良反應得到早期警告。報告者得到反饋后可以改善處方以合理用藥。缺點：資料偏差和漏報。據(jù)估計,自發(fā)呈報的藥物不良反應占藥物不良反應的1%~10%。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法世界衛(wèi)生組織于16二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.2非正式自發(fā)呈報監(jiān)測優(yōu)點：由醫(yī)生在臨床實踐中把觀察到的現(xiàn)象綜合起來,加以整理,基本上能排除其它原因,得出的結論較可靠。缺點：延誤時間較長。2集中監(jiān)測系統(tǒng)：指在一定時間(如數(shù)月、數(shù)年)、一定范圍(某一地區(qū)、幾個醫(yī)院或幾個病房)內(nèi)根據(jù)研究的目的詳細記錄藥物和藥物不良反應的發(fā)生情況。分類：（1）根據(jù)監(jiān)測對象不同可分為住院病人和門診病人監(jiān)測（以病人為線索,了解用藥及藥物不良反應情況）。（2）根據(jù)研究的目的又可分為病人源性和藥物源性監(jiān)測（以藥物為線索對某一種或幾種藥物的不良反應的監(jiān)測）。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.2非正式自發(fā)呈報監(jiān)17二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3記錄聯(lián)結：指通過一種獨特方式把各種信息聯(lián)結起來,可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關的事件。記錄聯(lián)結是藥物不良反應監(jiān)測一種較好方法。3.1牛津記錄聯(lián)結研究：用2年時間從每個人獲得以下3方面資料：①基本人口統(tǒng)計資料,如年齡、性別、民族等。②70名開業(yè)醫(yī)生簽字處方的照相影印件。③所有住院、生育、死亡等的詳細資料。用身份證號碼通過計算機把每個人的記錄聯(lián)結起來,分析資料以顯示藥物與事件的關系。通過分析揭示很多藥物與疾病間的關系在統(tǒng)計學上的差異有顯著性。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3記錄聯(lián)結：指通過一種獨18二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3.2對醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究：美國醫(yī)療資助方案是為低收入的個人和家庭提供醫(yī)療資助。1972年已完成了計算機管理系統(tǒng)即COMPASS。至1981年病人總數(shù)達600萬。為藥物上市后監(jiān)測提供寶貴資料。

二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3.2對醫(yī)療資助方案的藥19二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3.3處方－事件監(jiān)測：正式開始于1982年,已對許多藥物進行監(jiān)測。目前通過PEM監(jiān)測著所有新上市的藥物。紅色“報警卡”由DSRU寄給開業(yè)醫(yī)生。如有嚴重的或威脅生命的不良事件應立即填卡送回DSRU。優(yōu)點：能監(jiān)測大量的人群,有可能研究不常用的藥物和不常見的不良反應。可以計算不良反應發(fā)生率。能避免回憶或訪視時的主觀偏差?？捎糜诓±膶φ昭芯?亦為隊列調(diào)查提供方便。能發(fā)現(xiàn)延遲性不良反應。缺點：需要依賴其它已成熟的系統(tǒng),如要專門建立這種系統(tǒng),則費用相當昂貴。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3.3處方－事件監(jiān)測：正20二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法4記錄應用(Recordeduse)：是在一定范圍內(nèi)通過記錄使用研究藥物的每個病人的所有有關資料,以提供沒有偏性的抽樣人群,從而可以了解藥物不良反應在不同人群(老年、孕婦、兒童等)的發(fā)生情況,計算藥物不良反應發(fā)生率,尋找藥物不良反應的易發(fā)因素。可用于假設檢驗。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法4記錄應用(Recor21三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題1.藥物不良反應監(jiān)測研究的類型第一類：目的在于直接發(fā)現(xiàn)不可預料性的藥物不良反應。第二類：對已預料到的或本應預料到的藥物不良反應,也就是說從該藥物的藥理作用、臨床前藥理試驗、或上市前臨床試驗中可以預料到的藥物不良反應。第三類：研究的是未能預料到的藥物有益效果。第四類：對預期的有益效果(療效)進行實際檢查。三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題1.藥物不良反應監(jiān)測研究的類22三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題2.藥物不良反應監(jiān)測發(fā)展的最薄弱環(huán)節(jié)：是對藥物相互作用的研究。實質(zhì)上對藥物相互作用的研究方法均與不良反應作用者相似。3.藥物流行病學中發(fā)展極快的新領域：是應用衛(wèi)生經(jīng)濟學原理研究藥物使用的實質(zhì)問題。進行一系列的成本-效益分析,以監(jiān)測藥物使用中的經(jīng)濟問題。其涉及的內(nèi)容遠遠不止藥品的成本,還包括用藥的代價,藥物不良反應的代價,以及由于用了藥物治療而省去其它治療所減少的支出等。三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題2.藥物不良反應監(jiān)測發(fā)23三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題4.藥物使用審查（DUR）：著重于對藥物的濫用和過量使用上,或者側重于怎樣降低昂貴的藥費支出等方面。5.藥物不良反應監(jiān)測中存在的問題：（1）方法學問題：迄今尚沒有研究對非常用藥罕見不良反應的有效可靠方法的開發(fā)。確定所需樣本的規(guī)模上也尚有困難。對遲現(xiàn)性不良反應進行有效可靠地監(jiān)測困難則更大。如何篩選不良反應。（2）后勤工作方面的問題：經(jīng)費和人才。三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題4.藥物使用審查（DUR）：24四、監(jiān)測實例1法國的藥物不良反應監(jiān)測1.1監(jiān)測體系自70年代開始法國建立了醫(yī)院藥物不良反應監(jiān)測中心,1984年5月25日法國政府規(guī)定凡有處方權的內(nèi)科、產(chǎn)科、齒科等醫(yī)師都應向地區(qū)監(jiān)測中心(CRPV)呈報藥物不良反應。全法國共指定有28個地區(qū)中心,一般都由藥理部門或毒理中心合在一起。中心主要起三方面作用：①收集不良反應資料。②向醫(yī)務界發(fā)送不良反應情況的報道和其他與藥物有關的問題。③對發(fā)生的問題進行研究。四、監(jiān)測實例1法國的藥物不良反應監(jiān)測25四、監(jiān)測實例1.2資料收集：當一種可疑不良反應出現(xiàn)時,中心工作人員應盡可能記下詳細內(nèi)容。醫(yī)師通過定期查房而發(fā)現(xiàn)以前所遺忘報告的病例,或在?？朴懻摃习l(fā)現(xiàn)有些不良反應病例。這些資料均通過醫(yī)師自發(fā)填寫專門表格寄送中心。1.3對醫(yī)務界的信息服務:最常用的是電話答復咨詢,解決有關藥物不良反應的可疑事件或如何避免藥物不良反應發(fā)生等問題。1.4科研工作：中心的科研工作取決于資源、專業(yè)化和工作人員的愛好。包括實驗和臨床方面的研究,有前瞻性亦有回顧性,內(nèi)容可以是藥物不良反應方面的任何問題,如流行病學、機制、監(jiān)測方法等等。四、監(jiān)測實例1.2資料收集：當一種可疑不良反應出現(xiàn)時,中心工26四、監(jiān)測實例1.5藥物不良反應與藥物關聯(lián)的評價方法：法國所有中心使用的是法國衛(wèi)生部推薦的歸因法,對呈報的藥物不良反應病例進行評價。此法于1978年首次介紹,1985年修訂過一次。1.6獲得的成就：每年全法國28個地區(qū)中心估計約有6000~8000份不良反應報告,平均可以導致有10~15次驗證性研究,最后由衛(wèi)生部依次作出若干決策。特點：分地區(qū)性,藥物不良反應評價上的均等性,收效迅速，每個中心都能與當?shù)蒯t(yī)師密切接觸。缺點：小規(guī)模中心太多(28個),因而耗費較大,同時又必須頻繁舉行會議或通訊,大大增加了開支。四、監(jiān)測實例1.5藥物不良反應與藥物關聯(lián)的評價方法：27四、監(jiān)測實例2澳大利亞開展藥物不良反應監(jiān)測的簡況于1964年建立藥物不良反應自發(fā)呈報制度。到1986年止,共收到藥物不良反應報告44814份,并匯編成冊(至今共4冊),由衛(wèi)生部出版,供醫(yī)務人員在工作中參考。澳大利亞藥物不良反應登記處：隸屬于衛(wèi)生部,但該領域的活動則由藥物評價委員會(ACEC)領導,作為衛(wèi)生部長在藥物安全性方面的咨詢機構。1970年成立了由專家組成的藥物不良反應咨詢委員會(ADRAC),該組織系ADEC下的一個小組委員會,負責處理全國所有關于藥物不良反應方面的事宜。醫(yī)師和藥師如發(fā)現(xiàn)有可疑的藥物不良反應時,即可通過電話、信件或填寫統(tǒng)一的藍色表格（即藍卡）向ADRAC報告。醫(yī)院也可呈報病人在住院期間所發(fā)生的藥物不良反應。四、監(jiān)測實例2澳大利亞開展藥物不良反應監(jiān)測的簡況28四、監(jiān)測實例ADRAC要求呈報的可疑藥物不良反應內(nèi)容包括:（1）所有新藥可疑的不良反應。（2）所有可疑的藥物相互作用。（3）明顯影響病人治療過程的可疑藥物不良反應。1）死亡；2）危及生命；3）因藥物不良反應而住院；4）喪失勞動力；5）增加調(diào)查和治療費用；6）分娩缺陷。藥物不良反應分為“肯定,(certain)”、“很可能(probable)”、“可能(possible)”和“不像(unlike)”四種等級。四、監(jiān)測實例ADRAC要求呈報的可疑藥物不良反應內(nèi)容包括:29四、監(jiān)測實例

ADRAC定期舉行會議（每1～2月舉行一次），討論和評價所收到的藥物不良反應報告，確定專題研究以及建議衛(wèi)生部采取各種必要的措施,以求最大程度地降低藥物不良反應的發(fā)生。自1974年,ADRAC每月出版一期澳大利亞藥物不良反應通報（AustralianAdverseDrugReactionsBulletin）,發(fā)至全國各醫(yī)療單位和醫(yī)師。澳大利亞于1972年還建立了先天性異常小組委員會（CASC）,回顧所有藥物可疑性致畸作用的報告以及對所有可能致畸的藥物進行監(jiān)測。從70年代初期開始,ADRAC將有關藥物不良反應報告的臨床詳細資料送往世界衛(wèi)生組織藥物監(jiān)測計劃（WHO’sInternationalProgramforDrugMonitoring）進行國際間的合作交流。四、監(jiān)測實例ADRAC定期舉行會議（每1～2月舉行一30四、監(jiān)測實例3英國的黃卡系統(tǒng)和“處方事件監(jiān)測”系統(tǒng)英國藥物管理機構有政府的專職行政機構一藥物處(MedicinesDivision)和兼職的專家委員會—藥品安全委員會(CSM，1963年)雙重機構組成。藥物處為國家權力機構,藥品安全委員會是專家咨詢機構,兩者的工作關系是互相補充和協(xié)調(diào)。藥物處的職權有:(1)頒發(fā)許可證。(2)執(zhí)行藥品條例。(3)對老藥進行復審,決定舍取范圍。(4)協(xié)助藥品安全委員會,并作好其助手和秘書作用。四、監(jiān)測實例3英國的黃卡系統(tǒng)和“處方事件監(jiān)測”系統(tǒng)31四、監(jiān)測實例藥品安全委員會的主要任務：審查新藥的科學證據(jù),對該藥毒性提出意見。藥品安全委員會工作范圍：(1)藥物在臨床試用時的復審。(2)上市前評審。(3)上市后評審。黃卡系統(tǒng)的優(yōu)點：可以永久性地使監(jiān)測工作開展下去,信息廣泛且有代表性,耗資少。缺點：①易受呈報者偏見的影響和漏報嚴重。②不能提供用藥總人數(shù),所得的病例也不能代表真正的反應發(fā)生數(shù),無法計算發(fā)生率。四、監(jiān)測實例藥品安全委員會的主要任務：32四、監(jiān)測實例

處方事件監(jiān)測：就是利用現(xiàn)有的處方體系,對服用某種新藥的病入予以分組,并通過一般醫(yī)生對同屬一組病人的“事件”進行監(jiān)護的方法。事件：凡確認為不良反應的癥狀以及懷疑為不良反應的癥狀或因發(fā)現(xiàn)癥狀而到醫(yī)院就診等都包含在“事件”之例。進行“處方事件監(jiān)測”制度所必須的三項先決條件:第一,患者與醫(yī)生保持密切聯(lián)系,這樣可減輕醫(yī)生負擔并避免訴訟；第二,取得處方管理局的協(xié)助,得到處方箋的復印件；第三,財政來源。“處方事件監(jiān)測”系統(tǒng)（PEMS）并不能替代黃卡系統(tǒng),而應看作為對該系統(tǒng)的補充和加強。四、監(jiān)測實例處方事件監(jiān)測：就是利用現(xiàn)有的處方體系,對33四、監(jiān)測實例4WHO國際藥品監(jiān)測計劃4.1背景WHO從1968年開始進行國際藥品監(jiān)測計劃的試點,參加的有當時已建立國家ADR自發(fā)報告制度的10個國家。試點期間主要解決處理、儲存、分發(fā)國際ADR資料的方法學問題,如設計統(tǒng)一的ADR報告表及其使用說明,編印ADR術語詞典、藥名詞典等。1970年世界衛(wèi)生大會決定設立永久性的WHO藥品監(jiān)測合作中心。該中心現(xiàn)名WHO國際藥品監(jiān)測合作中心,地點在瑞典的烏普薩拉,由瑞典政府提供經(jīng)費,其中有藥師3人,醫(yī)學顧問2人,計算機程序員1人,秘書1人。四、監(jiān)測實例4WHO國際藥品監(jiān)測計劃34四、監(jiān)測實例4.2ADR資料的來源和渠道WHO對不良反應的界定：是指為了預防、診斷、治療人類疾病或改變?nèi)说纳砉δ?在正常用量下所出現(xiàn)的不期望、有害的反應。各國的國家監(jiān)察中心都制訂了專門的報告表,分發(fā)給被要求提供報告的人,或以當?shù)蒯t(yī)學雜志插頁的方式。國家監(jiān)察中心資料來源：醫(yī)務人員上交的ADR報告表。制藥工業(yè)上交的ADR報告表。臨床研究或?qū)ｉT的調(diào)查研究的報告。大部分國家對具體病例報告的藥品與反應間因果關系由醫(yī)學專家組成的咨詢委員會進行醫(yī)學評價。四、監(jiān)測實例4.2ADR資料的來源和渠道35四、監(jiān)測實例4.3向WHO藥品監(jiān)測計劃提供報告目前參加WHO國際藥品監(jiān)測合作計劃的27個國家：澳大利亞、比利時、保加利亞、加拿大、捷克、斯洛伐克、丹麥、德國、冰島、芬蘭、法國、印度尼西亞、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、荷蘭、新西蘭、挪威、波蘭、羅馬尼亞、西班牙、瑞典、泰國、土耳其、英國、美國、南斯拉夫。這些國家的監(jiān)察中心可以用報告表或磁盤方式向WHO中心報告病例,約有90%的報告是以磁盤方式。報告到WHO中心的每個病例包括4方面內(nèi)容:1)病例號和病人的一般情況；2)不良反應的描述；3)所用藥品的情況；4)背景資料及國家中心的意見。四、監(jiān)測實例4.3向WHO藥品監(jiān)測計劃提供報告36四、監(jiān)測實例4.4WHO資料庫的應用WHO中心所收集到的資料可以為參加WHO合作計劃的各個國家中心所利用。各國家中心可以以不同方式應用這個統(tǒng)一的有關藥品經(jīng)驗的信息資源。WHO中心要求各成員國家中心每3個月向它報告ADR病例,該中心也是每3個月進行一次匯總、分類,并以不同的匯總材料反饋給各國國家中心。4.5WHO中心的其他工作(1)與某些成員國國家中心合作,開展藥品流行病學調(diào)查。(2)組織各成員國國家中心對報告病例較多的藥品的某些ADR進行追蹤。1987~1988年度該中心提出需要追蹤的藥品有99種。四、監(jiān)測實例4.4WHO資料庫的應用37四、監(jiān)測實例(3)每年召開一次成員國國家中心代表會議,總結、交流各成員國一年來開展藥品不良反應監(jiān)察工作的情況和經(jīng)驗,研究解決這個工作中出現(xiàn)的問題了討論下一階段的協(xié)作配合問題。1993年9月,世界衛(wèi)生組織(WHO)和國際醫(yī)學組織聯(lián)合會(CIOMS)在日內(nèi)瓦的WHO總部召開了國際藥品監(jiān)測合作計劃第16次國家中心代表會議和CIOMS第27屆圓桌會議,我國衛(wèi)生部應邀派人以觀察員身份出席。該兩次會議的中心議題都是關于上市后藥品的安全性監(jiān)測問題。出席會議的有這兩個國際組織的高級官員和各國的代表約600人。四、監(jiān)測實例(3)每年召開一次成員國國家中心代表會議,總結、38四、監(jiān)測實例5我國開展藥物不良反應監(jiān)測的情況簡介（1）開展藥物不良反應監(jiān)測的目的：通過監(jiān)測提高廣大醫(yī)務人員對安全合理用藥的重視,盡量減少和避免不良反應的發(fā)生。（2）監(jiān)測的效益指標：爭取在若干年內(nèi)把藥物不良反應的發(fā)生率大幅度降低下來,尤其是對今后在人口構成中越來越多的老年人以及嬰、幼兒這兩個年齡組因一些常用藥物所引起的藥量物不良反應作為重點來考慮。（3）我國ADR監(jiān)測工作現(xiàn)狀：自1984年5月開始,上海醫(yī)科大學藥學院以及臨床藥理研究所進行試點工作。先后在上海9所醫(yī)院的選擇性病房對1200名住院病人進行為期3個月到1年的ADR監(jiān)測。四、監(jiān)測實例5我國開展藥物不良反應監(jiān)測的情況簡介39四、監(jiān)測實例

1987年12月,衛(wèi)生部頒布《衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)測試點工作方案》,并指定對開展ADR監(jiān)測工作有一定基礎的北京、上海兩地區(qū)10所醫(yī)院于1988年開展ADR監(jiān)測試點工作,并對ADR的監(jiān)測內(nèi)容、范圍、因果分析的評判標準進行了明確規(guī)定,通過這次試點對我國實行ADR監(jiān)測報告制度,是一個良好的開端。1989年3月16～17日,衛(wèi)生部在上海醫(yī)科大學召開了ADR監(jiān)察試點工作總結會。同年11月在北京成立了衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心,首批參加監(jiān)察的單位有北京、上海、廣東、哈爾濱、湖北、解放軍總后衛(wèi)生部等14個單位,到1994年10月止已發(fā)展至26個省、自治區(qū)和直轄市共66個醫(yī)療單位。四、監(jiān)測實例1987年12月,衛(wèi)生部頒布《衛(wèi)生部藥品40四、監(jiān)測實例1991年10月13～18日衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心在哈爾濱召開ADR監(jiān)察報告試點工作會,會上14個試點單位分別報告了1988～1990年開展自愿呈報監(jiān)察報告情況。認為我國ADR的開展在3年試點的基礎上,已在監(jiān)察方法、機制探討、人才培養(yǎng)等方面,進入更深一層的研究。這對確保我國的安全用藥和減少藥源性疾病的發(fā)生,做出了重大貢獻。四、監(jiān)測實例1991年10月13～18日衛(wèi)生部藥品不良41五、ADR的預防

1永遠的醫(yī)藥學繼續(xù)教育學習貫徹《藥品管理法》；學習藥學新知識，淘汰過時的知識；學習醫(yī)學新知識，走醫(yī)藥結合之路；

學習醫(yī)藥新技術，走創(chuàng)新之路；學習新法規(guī)，執(zhí)行新措施。2加強臨床藥學工作正確評價藥物的有效性與安全性；以病人為中心制定個體治療方案；嚴密觀察，處理療效與不良反應；治療指數(shù)低的藥物要進行血藥濃度監(jiān)測；使用新藥前要閱讀說明書及參考資料。五、ADR的預防1永遠的醫(yī)藥學繼續(xù)教育42五、ADR的預防3堅持合理使用藥物明確診斷，依據(jù)適應癥禁忌癥選藥；詢問用藥史，依據(jù)不良反應選藥；熟悉個體差異，使是個體化用藥；查看病情嚴重程度，決定給藥方案；減少聯(lián)合用藥，避免不良的相互作用；明確復方制劑的成分，不盲目用藥。五、ADR的預防3堅持合理使用藥物43五、ADR的預防4嚴格遵守藥局規(guī)章制度正規(guī)渠道進藥防止假藥、劣藥入院；醫(yī)院制劑室要依法配制、銷售和使用；調(diào)劑師要嚴格執(zhí)行配發(fā)藥的規(guī)定；嚴格執(zhí)行藥品進出庫和保管制度；嚴格執(zhí)行處方制度和處方書寫規(guī)范；加強中藥配方及中成藥管理。五、ADR的預防4嚴格遵守藥局規(guī)章制度44五、ADR的預防5加強藥品宣傳教育工作通報新藥應用動態(tài)；宣傳藥品正確用法；宣傳藥品的適應癥與禁忌癥；宣傳ADR及其預防；正確評價藥物有效性與安全性；崇尚科學，不迷信祖?zhèn)髅胤剑蛔孕匈徦幰邮茚t(yī)院醫(yī)生指導；要學會敢于拒絕用藥。五、ADR的預防5加強藥品宣傳教育工作45五、ADR的預防6加強ADR監(jiān)測報告制度醫(yī)生、護士、藥師共同參與；醫(yī)院要建立ADR報告卡；按統(tǒng)一報表逐月上報；定期通報、警告ADR的新情況；定期組織學習，防止再發(fā)生。五、ADR的預防6加強ADR監(jiān)測報告制度46五、ADR的預防7.《ADR信息通報》(健康報2002.9.21)（1）9種常用藥不良反應嚴重感冒通：消化道出血、尿血、過敏反應；龍膽瀉肝丸：腎損害(關木通）；阿斯咪唑片：肝損傷、過敏、QT間期延長；酮康唑片：肝損傷、過敏反應；安乃近：休克、虛脫；甲紫溶液：可能致癌、致突變；腦蛋白水解物：寒戰(zhàn)高熱、皮疹、國民休克；噻氯吡啶片：再生障礙性貧血；氯氮平片：粒細胞減少。五、ADR的預防7.《ADR信息通報》(健康報2002.947五、ADR的預防（2）原因：用藥不當，并非藥物本身（3）預防暫用可替代藥物；在醫(yī)生指導下用藥；老人、兒童、孕婦慎用；避免大劑量、長療程。五、ADR的預防（2）原因：用藥不當，并非藥物本身48藥物不良反應監(jiān)測

藥物不良反應監(jiān)測

49概述

1.藥物不良反應（ADR)：合格藥品在正常用法用量下，出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應為了防治、診斷疾病或改變?nèi)梭w的生理功能，人在正常用法用量下服用藥品所出現(xiàn)的非期望的有害反應。

2.ADR的嚴重性：美國：每年200萬人因ADR而病情惡化；每年約11萬人死于ADR。中國：2000年19萬人死于ADR。

WHO:全世界的死亡病例，50%死于ADR。概述1.藥物不良反應（ADR)：合格藥品在正常用法用50概述

3.ADR發(fā)生的原因：藥物作用的多樣性；用藥機體的個體差異；臨床試驗的局限性?！獣r間短、人數(shù)少、有并發(fā)癥者不得參與、不允許合并用藥。4.

ADR的分類：（1）與藥理作用相關類副作用、毒性反應、后遺效應、繼發(fā)反應、致畸反應（2）與機體反應相關類：超敏反應：特異質(zhì)反應、高敏性概述3.ADR發(fā)生的原因：51概述（3）與長期連續(xù)用藥相關類：藥物依賴性、致癌、致突變、停藥反應、耐受性5.ADR的診斷用藥與發(fā)病有因果關系：用藥—反應時間順序合理；該反應與已知的ADR相符合；停止用藥后反應停止；

重新用藥后反應再現(xiàn)；無法用病人的疾病解釋。概述（3）與長期連續(xù)用藥相關類：藥物依賴性、致癌、致突變、停52一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用

藥物流行病學：應用流行病學方法來研究藥物的使用、效果和不良反應。藥物引起的不良反應在性質(zhì)上亦屬一種流行病。

流行病學常用的方法有以下幾種:1病例報告法：就是簡單的每個病人用藥及患有某種疾病的報告。優(yōu)點：可為更嚴密的研究方法提供某些假說。缺點：本身不能為接觸藥物與發(fā)生事例之間提供建立相關的證據(jù)。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用藥53一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用2相同病例系列法：是一系列接觸某同一藥物的病人(例如口服避孕藥),或患有同一疾病(例如心肌梗死)病人的一系列報告。優(yōu)點：可以推測分別是典型用藥者或典型某種疾病患者。缺點：不能從此系列得出結論說他(她)們的共同特點單純是接觸該藥物或所患疾病為唯一致因。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用2相同病54一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用3長期趨勢的分析(Analysisofseculartrends)：是指一種所謂原因的趨勢與一種所謂效果的趨勢之間的對比。優(yōu)點：雖然平行相關的趨勢是提供了一種相關因果的證據(jù)。缺點：不能排除其它許多因素中的某幾項非致病因素,因為有時也可看到有平行相關的趨勢。4隊列研究(CohortStudies)：是將樣本分為兩個組,一組為暴露于某一藥物的患者,另一組為不暴露于該藥物的患者,進行觀察,驗證其結果的差異,即不良事件的發(fā)生率或療效。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用3長期趨55一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用（1）前瞻性隊列調(diào)查：是從現(xiàn)在時點起,對固定人群的觀察。在藥物不良反應監(jiān)測中較常用。優(yōu)點:①可收集到所有的資料。②病人的隨訪可持續(xù)進行。③可估計相對和絕對危險度。④假設可產(chǎn)生,亦可得到檢驗。缺點:①資料可能偏性。②容易漏查。③假若不良反應發(fā)生率低,為了得到經(jīng)得起統(tǒng)計學上檢驗的病例數(shù),就要擴大對象人群或延長觀察時間,但有時不易做到。④費用較量高。（2）回顧性隊列調(diào)查。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用（1）前瞻56一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用5病例對照研究(CaseControlStudies)：是對比有某病的患者與未患病的對照組的研究,其目的是為找出兩組先前的藥物暴露的差異。優(yōu)點：能迅速進行,且費用不高。缺點：易出現(xiàn)資料的偏差。在資料不全時,難以選擇對照。在進行病例對照研究時,應注意以下幾個方面:(1)正確選定所要研究的因素。調(diào)查是否成功,關鍵在于有無把真正的病因包括在內(nèi),所以對可能起作用的因素要多選幾個,但也不要太多。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用5病例對57一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用(2)病例的選擇。選擇病例時疾病的定義應清楚明了,這樣才能收集典型病例。診斷應準確無誤,如是癌癥,就要有病理診斷。(3)對照組的選擇。正確選擇對照組是回顧性調(diào)查成功的關鍵之一。常用配對法選擇對照。對照者除沒有患所研究的疾病(不良反應)外,其它方面的特性如年齡、性別、職業(yè)、習慣等也應該一致或相似,即所謂均衡,只有均衡的兩組才是可比的。(4)資料的收集。資料來源有①直接索?。虎诟鞣N記錄的利用；③數(shù)據(jù)庫的利用；通過面談、電話、通訊等方式直接對研究對象索取資料即直接索取。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用(2)病例58一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用（5）資料的分析即進行相關檢驗。方法如下。藥物病例對照合計+aba+b-cdc+d合計a+cb+da/a+c與b/b+d比較,如差異有顯著性(p<0.05),藥物與疾病相關。除此以外還可推論相對危險性a/a+b與c/c+d比較。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用（5）資料59一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用(6)結果的解釋。如果一個相關不可能是巧合,方法學上也沒有什么問題,那么可以考慮可疑藥物與不良反應之間有因果關系。如果以下幾種情況存在,因果關系基本可以確定:①相對危險性大；②不同研究有相同的發(fā)現(xiàn)；③有劑量效應關系或時間效應關系；④與實驗研究的結果一致。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用(6)結果60一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用6隨機化臨床試驗(ClinicalTrials)：是臨床研究藥物療效及不良反應最常用的一種方法。（1）臨床對照試驗為前瞻性研究,包括2(或3)個組,即治療組和對照組(3個組時為安慰劑組及替代治療組)。（2）隨機化對照臨床試驗是將受試者隨機化、無偏倚地分配到治療組及對照組中去。隨機化對照臨床試驗設計簡便,可控制未知的或不能測量的干擾混雜因素,是藥物有效性研究的主要方法。（3）雙盲試驗是指患者及醫(yī)生都不知道患者接受的是那種藥物或安慰劑。意義：可用于療效驗證及更改或發(fā)現(xiàn)新的臨床療效。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用6隨機化61二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法目前常用的藥物不良反應監(jiān)測方法有：1自發(fā)呈報系統(tǒng)（Spontaneousreportingsystem）：分為正式和非正式自發(fā)呈報兩種形式。前者指國家或地區(qū)設有專門的藥物不良反應登記處,成立有關藥物不良反應的專門委員會或監(jiān)測中心,以收集、整理分析自發(fā)呈報的藥物不良反應資料,并負責反饋。非正式自發(fā)呈報無正式登記處,也不設監(jiān)測中心等組織,大多時醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應后向醫(yī)藥商或醫(yī)藥期刊雜志投稿。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法目前常用的藥物不良62二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.1正式自發(fā)呈報監(jiān)測：美國1962年修改的食品藥物條例要求醫(yī)藥工業(yè)公司把藥物不良反應報告呈交FDA。英國1964年由藥物安全委員會（CSM）負責成立不良反應登記處,印統(tǒng)一表格發(fā)給醫(yī)生,如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應就填寫呈報,此即“黃卡系統(tǒng)”。澳大利亞藥物評價委員會于1963年成立,對藥物的安全性和有效性進行評價,1964年要求醫(yī)生報告可疑的藥物不良反應,其統(tǒng)一表格為藍色即“藍卡系統(tǒng)”。1970年成立了藥物不良反應咨詢委員會以監(jiān)督自發(fā)呈報計劃與其它有關藥物不良反應的實施情況。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.1正式自發(fā)呈報監(jiān)測：63二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法世界衛(wèi)生組織于1963年號召各國建立藥物不良反應監(jiān)測報告制度。設立相應機構并開展國際間交流。到1968年,世界上已有10個國家建立了這樣的制度,設立了國家一級的監(jiān)測中心。1970年世界性大會正式?jīng)Q定設立國際藥品監(jiān)測中心。目前已有27個成員國。優(yōu)點：監(jiān)測范圍廣,時間長，藥物上市后就自然地加入被監(jiān)測行列,且沒有時間限制。可以及早形成假說,使藥物不良反應得到早期警告。報告者得到反饋后可以改善處方以合理用藥。缺點：資料偏差和漏報。據(jù)估計,自發(fā)呈報的藥物不良反應占藥物不良反應的1%~10%。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法世界衛(wèi)生組織于64二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.2非正式自發(fā)呈報監(jiān)測優(yōu)點：由醫(yī)生在臨床實踐中把觀察到的現(xiàn)象綜合起來,加以整理,基本上能排除其它原因,得出的結論較可靠。缺點：延誤時間較長。2集中監(jiān)測系統(tǒng)：指在一定時間(如數(shù)月、數(shù)年)、一定范圍(某一地區(qū)、幾個醫(yī)院或幾個病房)內(nèi)根據(jù)研究的目的詳細記錄藥物和藥物不良反應的發(fā)生情況。分類：（1）根據(jù)監(jiān)測對象不同可分為住院病人和門診病人監(jiān)測（以病人為線索,了解用藥及藥物不良反應情況）。（2）根據(jù)研究的目的又可分為病人源性和藥物源性監(jiān)測（以藥物為線索對某一種或幾種藥物的不良反應的監(jiān)測）。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.2非正式自發(fā)呈報監(jiān)65二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3記錄聯(lián)結：指通過一種獨特方式把各種信息聯(lián)結起來,可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關的事件。記錄聯(lián)結是藥物不良反應監(jiān)測一種較好方法。3.1牛津記錄聯(lián)結研究：用2年時間從每個人獲得以下3方面資料：①基本人口統(tǒng)計資料,如年齡、性別、民族等。②70名開業(yè)醫(yī)生簽字處方的照相影印件。③所有住院、生育、死亡等的詳細資料。用身份證號碼通過計算機把每個人的記錄聯(lián)結起來,分析資料以顯示藥物與事件的關系。通過分析揭示很多藥物與疾病間的關系在統(tǒng)計學上的差異有顯著性。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3記錄聯(lián)結：指通過一種獨66二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3.2對醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究：美國醫(yī)療資助方案是為低收入的個人和家庭提供醫(yī)療資助。1972年已完成了計算機管理系統(tǒng)即COMPASS。至1981年病人總數(shù)達600萬。為藥物上市后監(jiān)測提供寶貴資料。

二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3.2對醫(yī)療資助方案的藥67二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3.3處方－事件監(jiān)測：正式開始于1982年,已對許多藥物進行監(jiān)測。目前通過PEM監(jiān)測著所有新上市的藥物。紅色“報警卡”由DSRU寄給開業(yè)醫(yī)生。如有嚴重的或威脅生命的不良事件應立即填卡送回DSRU。優(yōu)點：能監(jiān)測大量的人群,有可能研究不常用的藥物和不常見的不良反應。可以計算不良反應發(fā)生率。能避免回憶或訪視時的主觀偏差?？捎糜诓±膶φ昭芯?亦為隊列調(diào)查提供方便。能發(fā)現(xiàn)延遲性不良反應。缺點：需要依賴其它已成熟的系統(tǒng),如要專門建立這種系統(tǒng),則費用相當昂貴。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3.3處方－事件監(jiān)測：正68二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法4記錄應用(Recordeduse)：是在一定范圍內(nèi)通過記錄使用研究藥物的每個病人的所有有關資料,以提供沒有偏性的抽樣人群,從而可以了解藥物不良反應在不同人群(老年、孕婦、兒童等)的發(fā)生情況,計算藥物不良反應發(fā)生率,尋找藥物不良反應的易發(fā)因素?？捎糜诩僭O檢驗。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法4記錄應用(Recor69三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題1.藥物不良反應監(jiān)測研究的類型第一類：目的在于直接發(fā)現(xiàn)不可預料性的藥物不良反應。第二類：對已預料到的或本應預料到的藥物不良反應,也就是說從該藥物的藥理作用、臨床前藥理試驗、或上市前臨床試驗中可以預料到的藥物不良反應。第三類：研究的是未能預料到的藥物有益效果。第四類：對預期的有益效果(療效)進行實際檢查。三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題1.藥物不良反應監(jiān)測研究的類70三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題2.藥物不良反應監(jiān)測發(fā)展的最薄弱環(huán)節(jié)：是對藥物相互作用的研究。實質(zhì)上對藥物相互作用的研究方法均與不良反應作用者相似。3.藥物流行病學中發(fā)展極快的新領域：是應用衛(wèi)生經(jīng)濟學原理研究藥物使用的實質(zhì)問題。進行一系列的成本-效益分析,以監(jiān)測藥物使用中的經(jīng)濟問題。其涉及的內(nèi)容遠遠不止藥品的成本,還包括用藥的代價,藥物不良反應的代價,以及由于用了藥物治療而省去其它治療所減少的支出等。三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題2.藥物不良反應監(jiān)測發(fā)71三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題4.藥物使用審查（DUR）：著重于對藥物的濫用和過量使用上,或者側重于怎樣降低昂貴的藥費支出等方面。5.藥物不良反應監(jiān)測中存在的問題：（1）方法學問題：迄今尚沒有研究對非常用藥罕見不良反應的有效可靠方法的開發(fā)。確定所需樣本的規(guī)模上也尚有困難。對遲現(xiàn)性不良反應進行有效可靠地監(jiān)測困難則更大。如何篩選不良反應。（2）后勤工作方面的問題：經(jīng)費和人才。三、藥物不良反應監(jiān)測和存在的問題4.藥物使用審查（DUR）：72四、監(jiān)測實例1法國的藥物不良反應監(jiān)測1.1監(jiān)測體系自70年代開始法國建立了醫(yī)院藥物不良反應監(jiān)測中心,1984年5月25日法國政府規(guī)定凡有處方權的內(nèi)科、產(chǎn)科、齒科等醫(yī)師都應向地區(qū)監(jiān)測中心(CRPV)呈報藥物不良反應。全法國共指定有28個地區(qū)中心,一般都由藥理部門或毒理中心合在一起。中心主要起三方面作用：①收集不良反應資料。②向醫(yī)務界發(fā)送不良反應情況的報道和其他與藥物有關的問題。③對發(fā)生的問題進行研究。四、監(jiān)測實例1法國的藥物不良反應監(jiān)測73四、監(jiān)測實例1.2資料收集：當一種可疑不良反應出現(xiàn)時,中心工作人員應盡可能記下詳細內(nèi)容。醫(yī)師通過定期查房而發(fā)現(xiàn)以前所遺忘報告的病例,或在專科討論會上發(fā)現(xiàn)有些不良反應病例。這些資料均通過醫(yī)師自發(fā)填寫專門表格寄送中心。1.3對醫(yī)務界的信息服務:最常用的是電話答復咨詢,解決有關藥物不良反應的可疑事件或如何避免藥物不良反應發(fā)生等問題。1.4科研工作：中心的科研工作取決于資源、專業(yè)化和工作人員的愛好。包括實驗和臨床方面的研究,有前瞻性亦有回顧性,內(nèi)容可以是藥物不良反應方面的任何問題,如流行病學、機制、監(jiān)測方法等等。四、監(jiān)測實例1.2資料收集：當一種可疑不良反應出現(xiàn)時,中心工74四、監(jiān)測實例1.5藥物不良反應與藥物關聯(lián)的評價方法：法國所有中心使用的是法國衛(wèi)生部推薦的歸因法,對呈報的藥物不良反應病例進行評價。此法于1978年首次介紹,1985年修訂過一次。1.6獲得的成就：每年全法國28個地區(qū)中心估計約有6000~8000份不良反應報告,平均可以導致有10~15次驗證性研究,最后由衛(wèi)生部依次作出若干決策。特點：分地區(qū)性,藥物不良反應評價上的均等性,收效迅速，每個中心都能與當?shù)蒯t(yī)師密切接觸。缺點：小規(guī)模中心太多(28個),因而耗費較大,同時又必須頻繁舉行會議或通訊,大大增加了開支。四、監(jiān)測實例1.5藥物不良反應與藥物關聯(lián)的評價方法：75四、監(jiān)測實例2澳大利亞開展藥物不良反應監(jiān)測的簡況于1964年建立藥物不良反應自發(fā)呈報制度。到1986年止,共收到藥物不良反應報告44814份,并匯編成冊(至今共4冊),由衛(wèi)生部出版,供醫(yī)務人員在工作中參考。澳大利亞藥物不良反應登記處：隸屬于衛(wèi)生部,但該領域的活動則由藥物評價委員會(ACEC)領導,作為衛(wèi)生部長在藥物安全性方面的咨詢機構。1970年成立了由專家組成的藥物不良反應咨詢委員會(ADRAC),該組織系ADEC下的一個小組委員會,負責處理全國所有關于藥物不良反應方面的事宜。醫(yī)師和藥師如發(fā)現(xiàn)有可疑的藥物不良反應時,即可通過電話、信件或填寫統(tǒng)一的藍色表格（即藍卡）向ADRAC報告。醫(yī)院也可呈報病人在住院期間所發(fā)生的藥物不良反應。四、監(jiān)測實例2澳大利亞開展藥物不良反應監(jiān)測的簡況76四、監(jiān)測實例ADRAC要求呈報的可疑藥物不良反應內(nèi)容包括:（1）所有新藥可疑的不良反應。（2）所有可疑的藥物相互作用。（3）明顯影響病人治療過程的可疑藥物不良反應。1）死亡；2）危及生命；3）因藥物不良反應而住院；4）喪失勞動力；5）增加調(diào)查和治療費用；6）分娩缺陷。藥物不良反應分為“肯定,(certain)”、“很可能(probable)”、“可能(possible)”和“不像(unlike)”四種等級。四、監(jiān)測實例ADRAC要求呈報的可疑藥物不良反應內(nèi)容包括:77四、監(jiān)測實例

ADRAC定期舉行會議（每1～2月舉行一次），討論和評價所收到的藥物不良反應報告，確定專題研究以及建議衛(wèi)生部采取各種必要的措施,以求最大程度地降低藥物不良反應的發(fā)生。自1974年,ADRAC每月出版一期澳大利亞藥物不良反應通報（AustralianAdverseDrugReactionsBulletin）,發(fā)至全國各醫(yī)療單位和醫(yī)師。澳大利亞于1972年還建立了先天性異常小組委員會（CASC）,回顧所有藥物可疑性致畸作用的報告以及對所有可能致畸的藥物進行監(jiān)測。從70年代初期開始,ADRAC將有關藥物不良反應報告的臨床詳細資料送往世界衛(wèi)生組織藥物監(jiān)測計劃（WHO’sInternationalProgramforDrugMonitoring）進行國際間的合作交流。四、監(jiān)測實例ADRAC定期舉行會議（每1～2月舉行一78四、監(jiān)測實例3英國的黃卡系統(tǒng)和“處方事件監(jiān)測”系統(tǒng)英國藥物管理機構有政府的專職行政機構一藥物處(MedicinesDivision)和兼職的專家委員會—藥品安全委員會(CSM，1963年)雙重機構組成。藥物處為國家權力機構,藥品安全委員會是專家咨詢機構,兩者的工作關系是互相補充和協(xié)調(diào)。藥物處的職權有:(1)頒發(fā)許可證。(2)執(zhí)行藥品條例。(3)對老藥進行復審,決定舍取范圍。(4)協(xié)助藥品安全委員會,并作好其助手和秘書作用。四、監(jiān)測實例3英國的黃卡系統(tǒng)和“處方事件監(jiān)測”系統(tǒng)79四、監(jiān)測實例藥品安全委員會的主要任務：審查新藥的科學證據(jù),對該藥毒性提出意見。藥品安全委員會工作范圍：(1)藥物在臨床試用時的復審。(2)上市前評審。(3)上市后評審。黃卡系統(tǒng)的優(yōu)點：可以永久性地使監(jiān)測工作開展下去,信息廣泛且有代表性,耗資少。缺點：①易受呈報者偏見的影響和漏報嚴重。②不能提供用藥總人數(shù),所得的病例也不能代表真正的反應發(fā)生數(shù),無法計算發(fā)生率。四、監(jiān)測實例藥品安全委員會的主要任務：80四、監(jiān)測實例

處方事件監(jiān)測：就是利用現(xiàn)有的處方體系,對服用某種新藥的病入予以分組,并通過一般醫(yī)生對同屬一組病人的“事件”進行監(jiān)護的方法。事件：凡確認為不良反應的癥狀以及懷疑為不良反應的癥狀或因發(fā)現(xiàn)癥狀而到醫(yī)院就診等都包含在“事件”之例。進行“處方事件監(jiān)測”制度所必須的三項先決條件:第一,患者與醫(yī)生保持密切聯(lián)系,這樣可減輕醫(yī)生負擔并避免訴訟；第二,取得處方管理局的協(xié)助,得到處方箋的復印件；第三,財政來源。“處方事件監(jiān)測”系統(tǒng)（PEMS）并不能替代黃卡系統(tǒng),而應看作為對該系統(tǒng)的補充和加強。四、監(jiān)測實例處方事件監(jiān)測：就是利用現(xiàn)有的處方體系,對81四、監(jiān)測實例4WHO國際藥品監(jiān)測計劃4.1背景WHO從1968年開始進行國際藥品監(jiān)測計劃的試點,參加的有當時已建立國家ADR自發(fā)報告制度的10個國家。試點期間主要解決處理、儲存、分發(fā)國際ADR資料的方法學問題,如設計統(tǒng)一的ADR報告表及其使用說明,編印ADR術語詞典、藥名詞典等。1970年世界衛(wèi)生大會決定設立永久性的WHO藥品監(jiān)測合作中心。該中心現(xiàn)名WHO國際藥品監(jiān)測合作中心,地點在瑞典的烏普薩拉,由瑞典政府提供經(jīng)費,其中有藥師3人,醫(yī)學顧問2人,計算機程序員1人,秘書1人。四、監(jiān)測實例4WHO國際藥品監(jiān)測計劃82四、監(jiān)測實例4.2ADR資料的來源和渠道WHO對不良反應的界定：是指為了預防、診斷、治療人類疾病或改變?nèi)说纳砉δ?在正常用量下所出現(xiàn)的不期望、有害的反應。各國的國家監(jiān)察中心都制訂了專門的報告表,分發(fā)給被要求提供報告的人,或以當?shù)蒯t(yī)學雜志插頁的方式。國家監(jiān)察中心資料來源：醫(yī)務人員上交的ADR報告表。制藥工業(yè)上交的ADR報告表。臨床研究或?qū)ｉT的調(diào)查研究的報告。大部分國家對具體病例報告的藥品與反應間因果關系由醫(yī)學專家組成的咨詢委員會進行醫(yī)學評價。四、監(jiān)測實例4.2ADR資料的來源和渠道83四、監(jiān)測實例4.3向WHO藥品監(jiān)測計劃提供報告目前參加WHO國際藥品監(jiān)測合作計劃的27個國家：澳大利亞、比利時、保加利亞、加拿大、捷克、斯洛伐克、丹麥、德國、冰島、芬蘭、法國、印度尼西亞、愛爾蘭、以色列、意大利、日本、荷蘭、新西蘭、挪威、波蘭、羅馬尼亞、西班牙、瑞典、泰國、土耳其、英國、美國、南斯拉夫。這些國家的監(jiān)察中心可以用報告表或磁盤方式向WHO中心報告病例,約有90%的報告是以磁盤方式。報告到WHO中心的每個病例包括4方面內(nèi)容:1)病例號和病人的一般情況；2)不良反應的描述；3)所用藥品的情況；4)背景資料及國家中心的意見。四、監(jiān)測實例4.3向WHO藥品監(jiān)測計劃提供報告84四、監(jiān)測實例4.4WHO資料庫的應用WHO中心所收集到的資料可以為參加WHO合作計劃的各個國家中心所利用。各國家中心可以以不同方式應用這個統(tǒng)一的有關藥品經(jīng)驗的信息資源。WHO中心要求各成員國家中心每3個月向它報告ADR病例,該中心也是每3個月進行一次匯總、分類,并以不同的匯總材料反饋給各國國家中心。4.5WHO中心的其他工作(1)與某些成員國國家中心合作,開展藥品流行病學調(diào)查。(2)組織各成員國國家中心對報告病例較多的藥品的某些ADR進行追蹤。1987~1988年度該中心提出需要追蹤的藥品有99種。四、監(jiān)測實例4.4WHO資料庫的應用85四、監(jiān)測實例(3)每年召開一次成員國國家中心代表會議,總結、交流各成員國一年來開展藥品不良反應監(jiān)察工作的情況和經(jīng)驗,研究解決這個工作中出現(xiàn)的問題了討論下一階段的協(xié)作配合問題。1993年9月,世界衛(wèi)生組織(WHO)和國際醫(yī)學組織聯(lián)合會(CIOMS)在日內(nèi)瓦的WHO總部召開了國際藥品監(jiān)測合作計劃第16次國家中心代表會議和CIOMS第27屆圓桌會議,我國衛(wèi)