有機專題-逆向合成分析

逆向與有機分析總結(jié)切割（Disconnection，簡稱dis）連接（Connection，簡稱con）重排（Rearrangement，簡稱rearr）官能團轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR）逆向

分析主要OHOON逆向 分析（一）Mannich反應(yīng)逆向

子OOHOOHCNH切割（Disconnection，簡稱

dis）–

找出逆向 子,

按相應(yīng)規(guī)律進行切割（主要依據(jù)單元反應(yīng)）O

O–以“策略性”鍵為目標(biāo)進行切割1）C—X

鄰近的C—C

鍵OHH3COHH3CC—Z鍵：酰胺鍵、酯鍵、醚鍵等C=C雙鍵-+CH3CHOCH3CH2MgBrdis分析逆向

（二）連接（Connection，簡稱con）條件：連接鍵能夠反應(yīng)斷裂逆轉(zhuǎn)為原基團（必須條件）連接后能生成一種理想的逆向 子（優(yōu)先選擇）CHOCHOcon.NHBeckmann重排rearr逆向 分析 （三）

重排（Rearrangement，簡稱rearr）找出分子中重排反應(yīng)可生成的結(jié)構(gòu)O

N

OH逆向 分析 （四）官能團轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR）官能團轉(zhuǎn)換三種方式官能團互換（

FGI

）Functional

GroupInterconversion官能團添加（FGA）Functional

Group

Addition官能團除去（FGR）Functional

Group

Removal（1）官能團互換（

FGI

）Functional

Group

InterconversionOFGIFGIFGIOHS

SHR

CH2OHCHNHR''R

CH2NHR'

NRR'NRCH2NH2RO（2）官能團添加（

FGA

）Functional

Group

AdditionO(+羧基）OCOOHO（+雙鍵）CNCOORCORNO2CNOHCOOROHCOROHNO2HOOHOHOHOH（3）官能團去除（

FGR

）OOH去羥基OOOOHCHOcon.disOFGIFGI甾體D環(huán)的反

分析–官能團轉(zhuǎn)換主要目的1）將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更易的前體化合物——替代目標(biāo)分子（Alternativemolecule）OFGICO2Et狄-奧CO2Et+FGA2）將目標(biāo)分子中不適用的官能團轉(zhuǎn)換成所需形式，或添加可去除的必需官能團CHO1,5-二羰基3）添加活化基、保護基、阻斷基、或誘導(dǎo)基，提高反應(yīng)的選擇性O(shè)

OCHOOCO2Et+OOHOOH用逆向CHO分析法設(shè)計下列O反應(yīng)路線練習(xí)題OOHOOHOOHClaisen重排OOOOHHOC

H2

5OOOH用逆向CHO分析法設(shè)計下列O反應(yīng)路線練習(xí)題逆向分析基本原則對稱切割可簡化 路線不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、或先轉(zhuǎn)化官能團影響反應(yīng)活性或選擇性的基團先轉(zhuǎn)化C—X鍵相鄰的C—C鍵優(yōu)先切割C

—Z鍵優(yōu)先切割(酰胺、酯、醚)切割點靠近中部可提高 匯聚性C—C鍵優(yōu)先切割多分叉點多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)先切割C=C優(yōu)先切割飽和碳鏈添加致活基，多分支優(yōu)先添加醇的 設(shè)計醇衍生物的

設(shè)計烯烴的 設(shè)計芳香酮的

設(shè)計羧酸的 設(shè)計飽和烴的

設(shè)計第二部分：一基團切斷設(shè)計R1R2COHXR1R2OH+_X醇的 設(shè)計切斷原則(1):最佳反應(yīng)機理R1OR2生成穩(wěn)定的離子CN

CC-RR-(MgBr)MMeMeCOHCNMeMeOH+MeMe

ONaHPhMeOH_C

CHPhOHEtPhMeOEt-Et

MgBr

或Et

-LiMePhMeOHEtPhMeOPhMeOC_CH-Na液氮CH_C_HC

CHPhMeOH_CHCPhMeOOHabO+

MeMgIa+O切斷原則(2):最大步驟簡化切斷原則(3):

最適反應(yīng)試劑b

最佳反應(yīng)路線MgBr叔醇含有兩個相同基團可同時切斷OPhPhMgBraOEtO2

PhMgBrbOPhPhMgBrcPh

a

PhbOHc最佳試劑簡化反應(yīng)更易六環(huán)中有一個雙鍵可采用Diels-Alder反應(yīng)切斷OOEtCOOEtH負(fù)離子等價試劑: NaBH4

還原醛酮不還原酯LiAlH4

還原所有羰基化合物兩個試劑均不還原孤立雙鍵RHR'

O

HRR'OH-+CH2OHCOOEtCHO練COOEtaCHObHRCOOH羧酸鹵烴R-X醚ROR

'醛

RCHO酮

RCOR'RCH=CHR

'烯RCOOR'酯消除PX3或HXROH醇反應(yīng)RCOCl或(RCO)2O氧化醇衍生物的設(shè)計醇的衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇再切斷OHPh練習(xí)題：用逆向 分析法設(shè)計下列化合物 路線OAcPhPhBrOOOHO烯烴的設(shè)計醇脫水生成烯烴R2R1

R3R3OR23R4R3+ Ph

PR1

R3R2

R4Ph3P

O+FGIR1R2

OH醛或酮與R1甲基三苯膦(Wittig試劑)反應(yīng)PhO+PhMg

BrPhOHFGIPhOH易生成副產(chǎn)物Ph切斷原則（4）：多分支點添加練習(xí)七OHPhFGIPhPhOHPhFGIPhBrMgPhO

+BrPhBrPh21.

Mg,Et

O2.

Me2COOHPh

H

PO3

4

Ph芳香酮的

設(shè)計R+設(shè)計原理:Friedel-Crafts反應(yīng)ORZ=

X

-

，

R'COO-，

R'O-

，

HO-R'COZR'+

HZMeOMe

ONO2abOMe

OClNO2aMeOMeONO2Clb練習(xí)九Friedel-Crafts反應(yīng)為親電取代反應(yīng)Me羧酸的

設(shè)計RCO.RCOClRCO

O.

C.OR'

RCOO.R'R'2RCOClRCO

.

O

.CORRCO.OR'RCONR2'羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化為羧酸再切斷CO2

HOHCOOEtCOOEtCOOEtCOOEt

1.LiAIH42.

PBr3BrEtO

,EtOHCH2_(COOEt)2COOEtCOOEt1.脂水解2.加

熱(_co2)COOHP33練習(xí)十COOH-BrH2C+COOEtCOOEtOOFGIOMeI+_OO+Br_OCO2

Me1.

EtONa2.BrOHOH

+OH

OONaNH2MeIOOMeHC

lH2OCO2

MeOMe2H

_Pd_CBaSO4TM練習(xí)十一新 路線

?請寫出CO2Et反應(yīng)NONHHOO+BrMgBrHOCHOMgBr+練習(xí)十二羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化為羧酸再切斷CO2BrMg,

Et2OEtCHOHOPBr3Mg

,

Et2OCO2HOONH1.

SOCl22.NO請設(shè)計一條不用格氏試劑的

路線飽和烴的設(shè)計RR'RR'FGIR3R'OHCPPh

+RR'FGIFGAR'R MgBr

+

OHCOH羥基添加于多分支點處OHFGAMgBrO飽和烴轉(zhuǎn)換為烯烴或添加活化基OH再切割小1.RR'R''COHRCO2ArCORRCH2醇2.

烯烴3.

羧酸

4.

羰基化合物RCH2CO2HO結(jié)R'+

R''R

MgBrPPh3+

+

ORMgBr

+CO2

或RBr

+

CH2(COOEt)2ArH

+ClCOR

費_

克EtORBr

+O

O用于碳骨架延伸構(gòu)建分子切斷標(biāo)準(zhǔn)(1)最佳反應(yīng)機理

(2)最大步驟簡化

(3)最適反應(yīng)試劑OMeOMeMeOMeOHNOTM1CO2

H綜合練習(xí)題用逆向 分析法設(shè)計下列化合物的 路線第三部分：二基團切斷

設(shè)計物

-羥基羰基化合

,

-不飽和羰基化合物?1,3-二羰基化合物?1,5-二羰基化合物HOOHOHHOOH+_OHACHOHOOH堿Aldol縮合

-羥基羰基化合物OPhPhOH+PhPhOOObaOOPHOPh_OOPhPh+O堿OOPhPhOHOb

a,-不飽和羰基化合物OHOH+OO,-切割,-切割

OCHOO2

NO2

NCHO+CH3CHOCO2

HPhOPhCHO+CO2

HO1，3-二羰基化合物的能生成1，3-二羰基化合物的反應(yīng)：羧酸酯與含活潑氫酮、腈、酯化合物反應(yīng)Claisen反應(yīng)：分子間酯縮合反應(yīng)（必需一個酯的位有活潑氫）

Dieckmann反應(yīng)：分子內(nèi)酯縮合反應(yīng)（必需一個酯的位有活潑氫）Claissen

縮合，b

路線的對稱性強bPhOPh+O

Et2CO

EtaOPh+Ph2CO

EtbOEtPh2CO

EtPhO2CO

EtEtOEtOHPh_Ph

a2CO

EtOPhPhaPhBr+CO2EtCO2EtaPhCO2Et_+O

EtCO2EtCO2EtbCO2Et

b還有其它設(shè)計路線嗎？OH3COH3CBrOH3CCHOBrOH3CCHO2-

OHOH

,OH3CCHOH2OH3CHO

OOHH3COHH_O

O__OH

,OH3C_OH3CHCOOH脫CHOCH2OK2CO3OHCNH3OH

CH2(COOH)2OOFGlPhCOOEt

+NMe2HO+CO2EtPh_HO1,3

_

二氧HOOBrPhHOCO2Et+ONMe2-HNMe2PhCO2H1.P,

Br222.Et

OBr2Ph

CO

Et2.1.

Zn,

Et2OO2CO

EtHOPhEOHNMe2HONMe2E脂交換OONMe2PhHOOOPhHONMe2Reformatsky反應(yīng)1,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物生成反應(yīng)Michael反應(yīng):活潑亞甲基化合物和,-不飽和羰基化合物堿催化加成活潑亞甲基化合物:

丙二酸酯、 乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰 、硝基烷類,-不飽和羰基化合物：,-烯醛、,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不飽和硝基化合物、對醌類、雜環(huán),-不飽和烴類1,5-二羰基化合物aR'ROOOR+OR

'a_OR+OR

'b_ba、b切斷的選擇原則：生成穩(wěn)定的碳負(fù)離子2CO

EtOOOCO

Et2_O+BAPhPhCHOOOPhPhCHO_bDPhPhOOH_aCabCNPh2EtO

C+ObCNEtO2C+CHOPhCNEtO2C+PhOaPhCHO+OabOOPhCO2EtPhCOOEtOPhPh+OOPhO+PhHPhOCO2EtPh2EtO

CCNOPhOOOOO1,5二羰基OO+O_OOMeCOOEt+OCO2EtOOMeCHO+OOOMeOMeCHO2COEtOCO2EtO堿(只生成一種產(chǎn)物)OMeOCO2Et堿CO2EtOCO2EtOH2OMeOH

+OOOMe不選擇b切斷的原因:1.

B的 較A的

難2.A引入一個控制基COOEt,

即利于烷基化的

又利于Michael加成反應(yīng)2CO

EtO_EtOCO2EtOEtO_O

O2CO

EtO堿水解和脫羧O+CH2OOAIO+CH2ONMe2O+

Me'

2

NHH+'2NR'OMeI'ONMe2Me+

'堿邁克爾反應(yīng)條件OABB可以代替A直接參加Michael反應(yīng)Mannich反應(yīng)具活潑氫原子化合物(酮、醛、酸、酯、

、硝基烷、炔、酚類及某些雜環(huán))與（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺縮合反應(yīng)——又稱-氨甲基化反應(yīng)OR+CH2O2NR2RO+

R

'NHH+PhOPhOO1,5-二羰基O+PhOPhOCOOEtO+NMe3FGIOMeICH

O,Me

NH,H+2

2OOCO2Et堿PHCH2BrCO2EtOPhOPhCO2Et堿O2.MeIO+NMe31.CH2O,Me2

NH,HPhOH+H2O+

CH2O

++HNMe2MeI課堂練習(xí)CO2EtO練習(xí)一練習(xí)二練習(xí)三OEtOOCONCH3PhCOOCH3練習(xí)四非邏輯切斷 設(shè)計1,2-二氧化合物-羥基羰基化合物1,2-二醇1,4-二氧化合物1,4-二羰基化合物-羥基羰基化合物1,6-二羰化合物1,2-二氧化合物-羥基羰基化合物

設(shè)計?

-羥基酸類化合物?-羥基羰基化合物-氨基酸 設(shè)計1,2-二醇化合物 設(shè)計Ph-羥基羰基化合物 設(shè)計?

-羥基酸類化合物HOCO2

HOPhCNH

+_OHPhCNNaOHH2

OPh2CO

H-COOH先轉(zhuǎn)換成為等價_子

CNO

HOPh_+ CO2

HOHPhCNFGIOPh+

CN_+CO2

HCHO_CN1,3-二羰基HCO2Et+CO2HBr+CH2CO2

H_CH2(CO2Et)21._EtOBr2.3.脫羧CO2Et2HCO

Et_EtOCHO2CO

Et1.

CN2.水解TM_2CO

HOHCOOEtCOOEtCCNO2

H+OH_CNOHOH2EtO

COHC2CH

O+CHOCH2OK2CO3OHCHO1.

CNOHC_2.

HO/H2O2HO

COHOH

1.

EtOH/

H

+2.PhMgBrTMOHOHOHPhPhOOCOOHFGIHOCOOHCOOH1,2-二氧OCOOH_+

CN_CH2COOH

+OOOOH+_EtO水解脫羧OCH2(COOEt)2

COOH_CNHO

CNCOOHOOCOOHNaOH

H20HO

COOHCOOHH+COOEt

COOEtOHHHg2+,

H+H2

OOHORR'Hg2+,H+H2

ORR'ORR'O+OHH?-羥基羰基化合物OOH單取代炔雙取代炔_方法1.RCO

先轉(zhuǎn)化成等價子炔RC

CHOHFGIO+O_OHHFGIHOOHFGIOHHOO+

H

__

H

+OOOOHH1.堿O,2.堿OHOOHHg

,H2++H

2OTMOOOHOCHOOOH+FGIOHH_

_

HO+H_

_H1.

Na,

液氮

2.OHH+H2O

Hg2+O

CHOOOHTM方法2.苯偶姻縮合反應(yīng)PhCHOCNPhOPhOHCN_Ph_OHPhCHOPhPhPhPhOFGI

PhPhO

HPhPhOOPhPhO2+

HCO

Et22

PhCH

MgBrPhPhOOH2

Ph-CHOCN_PhCHOCNO_

PhPhCrO3OPhPhOPhCH2Br1.Mg,

Et2O2.HCO2EtOHOHPhPhCrO3OPhPh堿TMR

OR'ONaR

OR'ORR

OR'RROORRRROHO2

RO__NaH+._OO__OOR'_O.方法3.酯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng)Acyloin

Condensation羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶劑中經(jīng)金屬鈉還原偶聯(lián)生成-羥基酮OOEtROREtOCOOEtCOOEt偶姻縮合OHOCOOEtCOOEt+++CO2HCO2HMeOHTsOHCO2

MeCO2

MeNa

/

K苯回流OOOOHO方法4.

羰基-鹵代后親核變親電,

引入

-ORORaRaBr2OBrROHa_親核+

親電OOPhOMeFGIPhOBrOPhBr2H+PhOBrNaOAcO+_Na+

O

MeOOPhOMe1

,

2

-

二醇化合物

設(shè)計方法1.

先轉(zhuǎn)化成烯，再按烯進行反 分析OHOHFGI希反應(yīng)OPh3P++OsO4KMnO4或OH

OHPhFGIO+

PH3Ph希反應(yīng)P+PhOOCH

PPh2

3CHO++HOOHOFGIFGIO1,5-

二羧基

OCOOEtO

+CHO希保護酮基FGICOOEtOCOOEt+COOEt1,5-二羰

OCO2EtOEt

O_CO2EtCO2Et2CO

EtO脫羧并保護O

O2CO

Et1.

LiALH42.

CrO3O

OCHOPh3P=CH2O

OKMnO4O

OOHOHH

+OOOOHHHHCOOMeFGIHHCOOMeHOHOFGIHHCOOMe狄-奧+

CO2

MeCO2

MeHHCOOMeHHCOOMeHOHOOKMnO4

或OSO4H

+OOHHHHCOOMeO重排HOOH還原

2

XOOMg-Hg苯OHOHH+O方法2.利用酮還原成對稱鄰叔二醇、重排進行設(shè)計OMg-Hg苯OHOHO重

排H+OOHOH重

排H+OMg-Hg

苯ROMeOHROOR_OMeR(+)OH(+)HOMe(+)ROMeOH間氯過氧化苯甲酸(MCPBA)RORR方法3.雙鍵過氧化成環(huán)氧化物,增加親電性,引進-OROHPhCH2O+O_PhCH2OFG

l希O+

CH2=PPh3OPh3P=CH2MCPBAONa

PhCH2OH_OHPhCH2OOOO+O_+AB1,4-二羰基化合物 設(shè)計O2CO

MeO_+CO2MeB

r極性反轉(zhuǎn)方法PPh3+__Br+MgXS__+

X+

O_OOHCNRCOOEtRCOOEtS+OBr_++_O2CO

MeO_+CO2MeClO+

CI