芳胺及芳烴胺類(lèi)藥物的分析

關(guān)于芳胺及芳烴胺類(lèi)藥物的分析第1頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六

芳胺類(lèi)藥物指氨基直接與苯環(huán)相連。

芳胺類(lèi)*:酰胺類(lèi)、對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)苯乙胺類(lèi)氨基醚衍生物芳烴胺類(lèi)藥物指氨基在烴基側(cè)鏈上。第2頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

苯胺酰基衍生物，酰胺基鄰位或?qū)ξ挥腥〈５谝还?jié)芳胺類(lèi)藥物的分析一、酰胺類(lèi)第3頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六代表藥物有：

對(duì)乙酰氨基酚鹽酸利多卡因第4頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六2．性質(zhì)：※利多卡因，酰胺基鄰位上有兩個(gè)甲基，有很大空間位阻，水解較為困難。（利多卡因在80%的硫酸溶液中加熱才能水解）①

水解后可發(fā)生重氮化反應(yīng)具有酰胺結(jié)構(gòu)—共性。水解成芳伯氨基，發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)。第5頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六③

堿性利多卡因側(cè)鏈中具有叔氨N原子，顯弱堿性，能與酸成鹽，且能與生物堿沉淀試劑或重金屬離子反應(yīng)。②

與FeCl3反應(yīng)具有酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基（對(duì)乙酰氨基酚），可與FeCl3作用呈色。④

紫外吸收具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，有紫外吸收。第6頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六二、對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)具有對(duì)氨基苯甲酸酯基本結(jié)構(gòu)。具有游離的芳伯氨基。1．結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：第7頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六代表藥物有：

鹽酸普魯卡因苯佐卡因鹽酸丁卡因第8頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六2．性質(zhì)：①

具有芳伯氨基，發(fā)生重氮化或重氮化-偶合反應(yīng)②

堿性具有脂烴胺側(cè)鏈—堿性，能與生物堿沉淀試劑發(fā)生反應(yīng)。第9頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六③

具有酯的結(jié)構(gòu)，容易水解。④

紫外吸收具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，有紫外吸收。第10頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六三、鑒別反應(yīng)1、重氮化-偶合反應(yīng)具有芳伯氨基藥物，如鹽酸普魯卡因等，在酸性溶液中與NaNO2TS發(fā)生重氮化反應(yīng)，再與堿性-萘酚偶合產(chǎn)生紅色偶氮化合物。具有潛在芳伯氨基，如對(duì)乙酰氨基酚，水解后可得芳伯氨基，能發(fā)生類(lèi)似反應(yīng)。第11頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六※鹽酸丁卡因（芳香第二胺結(jié)構(gòu)）與NaNO2作用生成乳白色N-亞硝基化合物沉淀。第12頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六2、三氯化鐵反應(yīng)具有酚羥基（如對(duì)乙酰氨基酚），可與FeCl3TS作用顯藍(lán)紫色。3、與生物堿沉淀試劑反應(yīng)具有烴胺側(cè)鏈，與生物堿沉淀試劑反應(yīng).根據(jù)沉淀顏色或測(cè)定沉淀熔點(diǎn)進(jìn)行鑒別。常用生物堿沉淀試劑：氯化金試液,碘試液,碘化汞鉀試液,苦味酸試液等。第13頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六4、與重金屬離子反應(yīng)(1)．與銅離子的反應(yīng)(2)．與鈷鹽反應(yīng)第14頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六5．羥肟酸鐵的反應(yīng)具有酰胺結(jié)構(gòu)，被H2O2氧化成羥肟酸，羥肟酸與FeCl3反應(yīng)生成紫紅色羥肟酸鐵，隨即變?yōu)榘底厣磷睾谏?。如鹽酸普魯卡因胺。具有酰胺結(jié)構(gòu)的藥物羥肟酸羥肟酸鐵第15頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六6、水解產(chǎn)物的反應(yīng)(1)．苯佐卡因的鑒別試驗(yàn)第16頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六(2).鹽酸普魯卡因的鑒別試驗(yàn)

第17頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六三雜質(zhì)檢查1、對(duì)乙酰氨基酚雜質(zhì)檢查

對(duì)乙酰氨基酚中除檢查酸度、氯化物、硫酸鹽、重金屬、水分、熾灼殘?jiān)纫话汶s質(zhì)外，還需要檢查：乙醇溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)（對(duì)氯乙酰苯胺）、對(duì)氨基酚等特殊雜質(zhì)。第18頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六對(duì)乙酰氨基酚以對(duì)硝基氯苯為原料合成。第19頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六(1)．乙醇溶液的澄清度與顏色對(duì)乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有顏色，則說(shuō)明有雜質(zhì)存在。生產(chǎn)工藝用鐵粉作還原劑，如帶入成品，則導(dǎo)致對(duì)乙酰氨基酚乙醇溶液產(chǎn)生渾濁。中間體對(duì)氨基酚有色氧化物在乙醇中顯橙紅色或棕色。第20頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六（2）有關(guān)物質(zhì)（對(duì)氯乙酰苯胺）副反應(yīng)副副反應(yīng)對(duì)硝基氯苯為原料合成對(duì)乙酰氨基酚時(shí)，如發(fā)生這樣的副反應(yīng)就能夠引入對(duì)氯乙酰苯胺。副反應(yīng)第21頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六TLC法①

樣品液②

對(duì)照液對(duì)氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）③

分離系統(tǒng)硅膠GF254氯仿-丙酮-甲苯（13∶5∶2）第22頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六⑥

限量:④點(diǎn)樣量樣品液：200l點(diǎn)于硅膠GF254薄層板上對(duì)照液：40l⑤

判斷在254nm波長(zhǎng)紫外燈下觀察，供試品與對(duì)照品主斑點(diǎn)Rf值相同的斑點(diǎn)比較,不得超過(guò)其大小與顏色。第23頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六(3)．對(duì)氨基酚制備中乙酰化不完全或貯存不當(dāng)發(fā)生水解都能引入對(duì)氨基酚☆檢查原理：對(duì)氨基酚在堿性條件下，與亞硝基鐵氰化鈉作用，生成藍(lán)色絡(luò)合物，與對(duì)照液比較判斷對(duì)氨基酚的限量。第24頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六檢查方法：限量：0.005%第25頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六四、含量測(cè)定1．亞硝酸鈉滴定法①

原理具有芳伯氨基藥物，在酸性條件下與NaNO2反應(yīng)生成重氮鹽，根據(jù)消耗NaNO2量，計(jì)算出含量。潛在芳伯氨基藥物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或還原，得芳伯氨基后，再進(jìn)行測(cè)定。第26頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六第27頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六②

操作中的主要條件＊重氮化反應(yīng)屬于分子反應(yīng)＊滴定液NaNO2及反應(yīng)生成的重氮鹽都不穩(wěn)定＊反應(yīng)速度受多種因素影響第28頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六第一步反應(yīng)速度比較慢，而后兩步反應(yīng)速度則比較快。ⅰ．反應(yīng)速度與藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系重氮化反應(yīng)機(jī)制：第29頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六a.當(dāng)苯環(huán)上特別是氨基鄰位或?qū)ξ簧嫌形娀鶗r(shí),如吸電基通過(guò)誘導(dǎo)效應(yīng)使氨基上電子云密度降低，從而堿性降低，游離芳伯胺濃度增大，所以反應(yīng)速度就快。等可使氨基的堿性降低，重氮化反應(yīng)速度加快。第30頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六b.

當(dāng)在苯環(huán)上有供電基時(shí)，則使反應(yīng)速度降低。如等。供電基能使氨基堿性增強(qiáng)，這樣氨基成鹽的機(jī)會(huì)就增大，游離芳伯胺的濃度就減小，所以反應(yīng)速度就慢。第31頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六ⅱ．反應(yīng)速度與酸及酸度的關(guān)系a.

酸的種類(lèi)重氮化反應(yīng)在HBr、HCl、H2SO4中反應(yīng)速度是HBr＞HCl＞H2SO4

K1比K2大300倍

第32頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六用HBr時(shí)，生成NOBr量大，反應(yīng)速度快。但HBr價(jià)格貴，用鹽酸代替，為加快反應(yīng)速度，需加入KBr（催化劑）。產(chǎn)生HBr與HNO2反應(yīng)，可生成大量NOBr，加快反應(yīng)速度。第33頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六b.

鹽酸的用量理論上:芳胺∶鹽酸＝1∶1mol

實(shí)際上:芳胺∶鹽酸＝1∶2.5~6mol原因：＊強(qiáng)酸性可加速反應(yīng)＊重氮鹽在酸性下穩(wěn)定＊酸性下避免副反應(yīng)發(fā)生。

第34頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六如鹽酸量增加，則反應(yīng)向左進(jìn)行。如鹽酸濃度太大，反到會(huì)使游離芳伯氨的量減小（成鹽），而影響重氮化反應(yīng)速度，使反應(yīng)速度減慢。如酸度不足則沒(méi)反應(yīng)的芳胺與生成的重氮鹽產(chǎn)生偶氮氨基化合物，而影響測(cè)定結(jié)果。第35頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六ⅲ．反應(yīng)速度與滴定時(shí)溫度的關(guān)系一般，溫度升高反應(yīng)速度加快。但重氮化反應(yīng)所生成的重氮鹽不穩(wěn)定，溫度升高重氮鹽分解速度也加快。另外，溫度高時(shí)，滴定液亞硝酸鈉也容易分解逸失，而影響測(cè)定結(jié)果。所以，重氮化反應(yīng)應(yīng)在低溫條件下進(jìn)行。第36頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六中國(guó)藥典規(guī)定：在30C以下，把滴定管尖端插入液面下處進(jìn)行滴定。在滴定時(shí)一邊攪拌一邊加入大部分標(biāo)準(zhǔn)溶液。到近終點(diǎn)時(shí)把滴定管提出液面，用水沖洗后再繼續(xù)滴定至終點(diǎn)。標(biāo)準(zhǔn)溶液在液面下加入，可避免NaNO2揮發(fā)。第37頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六ⅳ．反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系重氮化反應(yīng)屬分子反應(yīng)，反應(yīng)速度比較慢，滴定速度不能過(guò)快。尤其是近終點(diǎn)時(shí)，更要慢慢地滴定。近終點(diǎn)時(shí)，游離芳伯胺濃度非常低，反應(yīng)速度就更慢了。所以，每加一滴標(biāo)準(zhǔn)液后，要攪拌1~5分鐘后再判斷終點(diǎn)。第38頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六③

指示終點(diǎn)的方法重氮化滴定法指示終點(diǎn)的方法有:永停法電位法外指示劑法內(nèi)指示劑法我國(guó)藥典主要采用永停滴定法指示終點(diǎn)第39頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六?。劳７ㄔ恚涸诒粶y(cè)溶液中插入兩個(gè)相同鉑電極，在兩個(gè)電極間加10~200mV電壓，并且在回路中串聯(lián)一個(gè)靈敏的檢流計(jì)（10A－9/格）。當(dāng)用NaNO2滴定時(shí)，在終點(diǎn)前回路中沒(méi)有電流，電流計(jì)指針指零。當(dāng)?shù)竭_(dá)滴定終點(diǎn)時(shí)，由于溶液中有微過(guò)量的NaNO2，使得在兩個(gè)電極上發(fā)生氧化還原反應(yīng)第40頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六陽(yáng)極：導(dǎo)致在兩電極間有電子流動(dòng)，從而回路中有電流產(chǎn)生，使得電流計(jì)指針發(fā)生偏轉(zhuǎn)并且不再返回零點(diǎn)。陰極：第41頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六ⅱ．電位法在被測(cè)溶液中插入甘汞-鉑電極，到達(dá)滴定終點(diǎn)時(shí)，溶液中稍過(guò)量的NaNO2使電位產(chǎn)生突躍，從而指示終點(diǎn)。USP采用這個(gè)方法指示終點(diǎn)。第42頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六ⅲ．外指示劑法淀粉-KI糊劑或試紙?jiān)恚寒?dāng)達(dá)到滴定終點(diǎn)時(shí)，溶液中稍過(guò)量的NaNO2在酸性條件下氧化KI析出I2，I2遇淀粉顯藍(lán)色。第43頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六使用方法：滴定時(shí)，把淀粉-KI試液滴在白磁板上，用玻璃棒蘸取少量被滴定的溶液，在白磁板上劃，如果立即出現(xiàn)藍(lán)色即已到滴定終點(diǎn)。第44頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六外指示劑法的缺點(diǎn)：由于滴定的溶液是強(qiáng)酸性，KI遇光能被空氣氧化析出碘，所以，在沒(méi)有達(dá)到終點(diǎn)時(shí)，就有可能呈現(xiàn)藍(lán)色，而造成誤判。由于經(jīng)常蘸取溶液進(jìn)行試驗(yàn)，可造成滴定液的損失而帶來(lái)誤差。方法難掌握。第45頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六ⅳ．內(nèi)指示劑法內(nèi)指示劑法指示終點(diǎn)，操作簡(jiǎn)便，但生成重氮鹽一般都帶有顏色，干擾指示劑顏色變化的觀察，尤其是顏色很深時(shí)，更是這樣。在重氮化滴定法中，內(nèi)指示劑法應(yīng)用不是很廣泛。第46頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六第二節(jié)苯乙胺類(lèi)藥物分析一．結(jié)構(gòu)特點(diǎn)具有烴胺側(cè)鏈，屬于芳烴胺類(lèi)藥物。多數(shù)在苯環(huán)上有1~2個(gè)羥基取代基。如在苯環(huán)3、4位上有羥基取代，則為兒茶酚胺類(lèi)藥物。第47頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六代表藥物

腎上腺素去甲腎上腺素第48頁(yè)，共55頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)29分，星期六二．性質(zhì)：1.

易被氧化鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu)，易被氧化呈色。3.

具有旋光性具有手性碳原子