齊魯醫(yī)學(xué)熱休克蛋白-HSP90

熱休克蛋白-Hsp90主講人：李治國(guó)李云萍李彩霞組員：李樂李慧娟李燕星劉超劉大志熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!

熱休克蛋白熱休克蛋白(HeatShockProtein，Hsp)是1962年由遺傳學(xué)家Ritossa發(fā)現(xiàn)的。這是一類在生物進(jìn)化過程中高度保守并廣泛存在于原核及真核生物中的蛋白質(zhì)。定義：熱休克蛋白是生物受到環(huán)境中物理、化學(xué)、生物、精神等刺激時(shí)發(fā)生應(yīng)激反映而合成的蛋白質(zhì)。熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!熱休克蛋白的分類Hsp100家族(分子量約為100kDa)Hsp90家族(分子量約為83-90kDa)Hsp70家族(分子量約為66-78kDa)Hsp60家族(分子量約為60kDa)小分子量Hsp家族(分子量約為12-43kDa)熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!目前所知它調(diào)控著40種左右蛋白的空間結(jié)構(gòu)和突變。這些蛋白主要可以分為三類：甾體激素類受體；絲氨酸／蘇氨酸或酪氨酸激酶；其它蛋白，比如突變型p53，端粒酶hTERT亞基等。所有這些蛋白都是細(xì)胞生理、生化變化過程中的重要調(diào)控蛋白Hsp90的生物學(xué)特性熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!Hsp90的結(jié)構(gòu)特征保守的25kDa的N-末端55kDa的C-末端中間連接區(qū)熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!Hsp90與癌癥

Hsp90是一類非常重要的熱休克蛋白影響細(xì)胞凋亡、免疫作用及腫瘤發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中，Hsp90呈現(xiàn)持續(xù)的高誘導(dǎo)表達(dá)，其表達(dá)比正常細(xì)胞高

2～

10倍。熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁(yè)!DNA損傷時(shí)，磷酸化的p53激活p21基因轉(zhuǎn)錄,p21蛋白結(jié)合CDK后，阻止細(xì)胞分裂熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!p53的突變使其對(duì)細(xì)胞周期的抑制功能喪失在大約

50％的人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)p53基因的突變，人類乳腺癌中

p53的突變率為15％～60％。熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!Hsp90的抑制劑格爾德霉素格爾德霉素(geldanamycin，GA)屬苯醌安莎霉素類抗生素，最初是從吸水鏈霉菌發(fā)酵液中分離得到的。它具有抗腫瘤、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫及抗炎癥等多種生物活性。熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)!GA對(duì)Hsp90的抑制機(jī)制GA與Hsp90的親和力遠(yuǎn)強(qiáng)于ATP和ADP，它能競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合于Hsp90的N-末端ATP／ADP結(jié)合域，使超級(jí)陪伴裝置循環(huán)“短路”。熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!GA及其衍生物目前的開發(fā)研究現(xiàn)狀17-AAGAAG具有毒性低的特點(diǎn)，但是在II期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它存在著穩(wěn)定性差、溶解度有限、分子量大和生物利用率低等不足。17一DMAG具有更好的溶解度和口服生物利用率，現(xiàn)已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)階段，至于其毒副作用還有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證。由GA的衍生物還原得到的水溶性衍生IPI-504，在體內(nèi)外試驗(yàn)中表現(xiàn)出極高的活性，且無(wú)毒副作用；在II期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IPI-504與腫瘤細(xì)胞Hsp90的親和力是正常組織親和力的20一200倍。熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!

Hsp90抑制劑具有抑制Hsp90活性，誘導(dǎo)其底物蛋白降解，阻斷細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和信號(hào)傳遞等作用。因此，Hsp90抑制劑在生物的生長(zhǎng)發(fā)育、信號(hào)傳遞和生物進(jìn)化研究及抗癌藥物開發(fā)等方面具有重要的開發(fā)應(yīng)用價(jià)值。目前針對(duì)Hsp90活性的抑制劑的研究取得了令人鼓舞的進(jìn)展，其中一些藥物表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤特性并具備較少毒副作用的特性，已經(jīng)在多家研究中心進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)階段。Hsp90抑制劑的應(yīng)用前景熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)!參考文獻(xiàn)[1]TonyT，WeilinS，GabrielaC，eta1．Discoveryanddevelopmentofheatshockprotein90inhibitora．BioorgMedChem，2009，17：2225-2235．[2]LIiY，ZhangT,SchwaxizSJ，eta1．NewdevelopmentsinHsp90inhibitorsasanti-cancertherapeutics：Mechanisms，clinicalperspectiveandmorepotential．DrugResistUpdat，2009，12(1-2)：17-27．[3]ZuoDS，DaiJ．13oAH．a(chǎn)1．Significanceofexpressionofheatshockprotein90a1phainhumangastriccancer．WorldJGastroenterol。2003；9(11)l2616-2618.[4]李霞，鄧華瑜。Hsp90功能抑制對(duì)乳腺癌細(xì)胞端粒酶和突變型P53的影響.四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)；2oo8，39(2）：181—183[5]劉明強(qiáng),，李良慶，傅冷西.熱休克蛋白90與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述;2008(5):682-684[6]OlivierAyrault,MichaelD.Godeny,ChristopherDillon,etal.InhibitionofHsp90via17-DMAGinducesapoptosisinap53-dependentmannertopreventmedulloblastoma.PNAS,2009,10(106):17037-07042.熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!Hsp90的生物學(xué)特性

維持信號(hào)傳導(dǎo)蛋白功能：在細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，可以和那些由于環(huán)境刺激而使自身構(gòu)象發(fā)生改變的蛋白相互作用，保證蛋白進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼郫B并防止蛋白非特異性聚集。

調(diào)節(jié)作用：Hsp90在細(xì)胞突變過程中是一個(gè)重要的緩沖因子，推測(cè)它可能同樣可以糾正突變蛋白所發(fā)生的錯(cuò)誤折疊。熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!Hsp90的四種亞型Hsp90α（存在于胞漿中）Hsp90β（存在于胞漿中）GRP94（存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中）Hsp75／腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白TRAP1（主要存在于線粒體基質(zhì)中）熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!Hsp90的晶體結(jié)構(gòu)熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁(yè)!Hsp90的催化循環(huán)熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!p53抑癌基因之一熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!Hsp90與突變型p53結(jié)合突變的p53構(gòu)象改變暴露出與Hsp90結(jié)合的高親和位點(diǎn)Hsp90使

p53突變體構(gòu)象穩(wěn)定，使p53突變體不受蛋白酶降解，延長(zhǎng)其半衰期，從而p53突變體在胞內(nèi)積聚并調(diào)控其功能總之，使p53突變體對(duì)細(xì)胞周期無(wú)抑制作用熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!GA對(duì)人乳腺癌MDA-MB-435s細(xì)胞增殖的抑制作用結(jié)果表明：GA抑制Hsp90功能后，乳腺M(fèi)DA-MB-435s細(xì)胞增殖抑制，細(xì)胞阻滯在G２/M期，端粒酶活性下降，突變型p53表達(dá)減少。熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!GA作為藥物的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：GA特異的作用靶點(diǎn)與其它抗腫瘤藥物不同，除抗腫瘤活性外，低濃度的GA在體外就可以顯著提高順鉑、絲裂霉素C、阿霉素和阿糖胞苷的細(xì)胞毒性缺點(diǎn)：水溶性極差、體內(nèi)分布無(wú)特異性、肝毒性較強(qiáng)等，使其很難開發(fā)成制劑進(jìn)入臨床。熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!Hsp90應(yīng)用前景及展望

Hsp90作為廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的一類高度保守的分子伴侶，通過維持其受體蛋白的穩(wěn)定與活性而間接參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多條重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其獨(dú)特的性質(zhì)使其成為抗腫瘤治療的良好分子靶點(diǎn)。對(duì)Hsp90及其受體蛋白的深入研究將有助于揭示病理生理過程中的細(xì)胞生命活動(dòng)，并對(duì)腫瘤及增殖相關(guān)的疾病的防治提供新思路。熱休克蛋白-HSP90共24頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!存在的問題但是在Hsp90的研究領(lǐng)域還有許多尚待深入的問題，如Hsp90