藥物動(dòng)力學(xué)基本概念

關(guān)于藥物動(dòng)力學(xué)基本概念第1頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

一、吸收

定義：藥物由機(jī)體給藥部位向血液大循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為吸收。當(dāng)血管內(nèi)給藥時(shí)，藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不存在吸收。只有當(dāng)血管外給藥時(shí)，由于藥物進(jìn)入血液循環(huán)需要一定的通路及一定的時(shí)間，才存在吸收過程。

第2頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六藥物動(dòng)力學(xué)將藥物的吸收過程稱為“吸收相”，吸收過程完成后則進(jìn)入“吸收后相”。根據(jù)血藥濃度進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析時(shí)，“吸收”常被理解為從給藥部位抵達(dá)采血部位的全過程，并認(rèn)為只有藥物吸收后進(jìn)入的機(jī)體部位，才能稱作“體內(nèi)”，而通常不把胃腸道等消化吸收部位納入體內(nèi)部分。這與生理解剖學(xué)有本質(zhì)的不同。第3頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六給藥部位血液循環(huán)系統(tǒng)吸收胃腸道等消化吸收部位第4頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六中藥吸收的一些實(shí)驗(yàn)研究：有效部位與有效成分比較灌胃β-細(xì)辛醚后的吸收速率常數(shù)Ka明顯大于石菖蒲揮發(fā)油灌胃給藥。同時(shí)，其達(dá)峰時(shí)間T(peak)、分布半衰期T1/2α和消除半衰期T1/2β均遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于石菖蒲揮發(fā)油灌胃給藥后的相應(yīng)參數(shù)。由此可見，灌胃β-細(xì)辛醚后β-細(xì)辛醚在體內(nèi)吸收、分布和消除比灌胃石菖蒲揮發(fā)油更為迅速。推測(cè)是由于石菖蒲揮發(fā)油中的其他成分減緩了β-細(xì)辛醚的吸收、分布和消除過程。將二者的AUC作一比較,可發(fā)現(xiàn)石菖蒲揮發(fā)油灌胃給藥后的AUC明顯大于灌胃β-細(xì)辛醚,可能是揮發(fā)油中的其他成分對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響。第5頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六單味與復(fù)方川芎中川芎嗪的吸收研究川芎?jiǎn)渭逡?3g/ml)川芎丹參共煎液(2g/ml,川芎-丹參=4∶1)補(bǔ)陽(yáng)還五湯(16g/ml,川芎-當(dāng)歸-赤芍-地龍-紅花-桃仁=1∶2∶40∶2∶1∶1∶1)四物湯(14g/ml,當(dāng)歸-川芎-白芍-熟地=3∶3∶4∶4)以上幾組中川芎用量相等,均為3g。研究結(jié)果表明川芎伍用丹參引起川芎嗪吸收減慢和生物利用度降低；并且川芎伍用當(dāng)歸、白芍、熟地及伍用當(dāng)歸、紅花、桃仁等后都明顯降低了川芎嗪在大鼠體內(nèi)的血藥濃度，其都低于川芎丹參組。方劑中君臣佐使已明顯影響彼此在體內(nèi)的吸收。第6頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六二、分布

定義：分布是指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，再由血液轉(zhuǎn)運(yùn)到體內(nèi)各器官、組織或體液的過程。大部分藥物的分布是可逆的，一旦藥物在血液與機(jī)體各器官、組織或體液間的分布達(dá)到了動(dòng)態(tài)平衡，就認(rèn)為分布過程完成，藥物從“分布相”進(jìn)入“分布后相”。從速率論的觀點(diǎn)看，藥物在體內(nèi)的分布狀況主要有兩種類型：（1）一種是藥物吸收后立即遍布到機(jī)體各有關(guān)部位，立刻完成分布，即沒有分布階段，直接進(jìn)入分布后相，這時(shí)整個(gè)機(jī)體可看作是一個(gè)各部位藥物轉(zhuǎn)運(yùn)均處于動(dòng)態(tài)平衡的“均一”體，這種藥物稱為“單室模型”藥物。第7頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六⑵另一類是藥物在吸收后，很快地進(jìn)入機(jī)體的某些部位，主要是血流豐富的某些組織，如：肝、腎等，即刻達(dá)到平衡，但較難進(jìn)入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的組織，需要一段時(shí)間后才能完成向這些部位的分布，這時(shí)就可劃為兩個(gè)“隔室”。將血流瞬間分布的組織稱為第一隔室，即“中央室”，將那些分布慢的組織稱為第二隔室，即“外周室”，這種藥物稱為“雙室模型”藥物。若第二隔室中又有一些組織、器官或細(xì)胞內(nèi)藥物的分布特別慢，則還可以從第二隔室中分出第三隔室，這種藥物稱為“三室模型”藥物，依此類推。第8頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六某些中藥的體內(nèi)分布規(guī)律與中醫(yī)理論的印證

天花粉主含大分子量的天花粉蛋白，它能透過胎盤屏障對(duì)胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞有變性、壞死及阻斷胎盤血循環(huán)的作用，導(dǎo)致胎兒死亡娩出。這種對(duì)胎盤的選擇性作用印證了《本草綱目》等文獻(xiàn)關(guān)于天花粉具有“治胞衣不下”功效的論述。3H-去甲斑蝥素小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)與組織分布研究：去甲斑蝥素腎臟組織有較高分布,可能與其泌尿系統(tǒng)刺激性毒副反應(yīng)有關(guān)。第9頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

三、代謝定義：代謝（或生物轉(zhuǎn)化）是指藥物用于機(jī)體后，在體內(nèi)體液的pH、各種酶系統(tǒng)或腸道菌叢的作用下,發(fā)生結(jié)構(gòu)改變的過程。結(jié)構(gòu)改變主要在肝臟進(jìn)行，藥動(dòng)學(xué)僅研究其速率特征，作為體內(nèi)消除之主要途徑之一。在藥物動(dòng)力學(xué)中把代謝和排泄過程統(tǒng)稱為“消除”（elimination），統(tǒng)一進(jìn)行研究。

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雙黃連復(fù)方的方劑配伍—代謝關(guān)系？

通過采用LC/DAD/MSn等技術(shù)比較了雙黃連復(fù)方和黃芩單味中黃芩苷在大鼠尿、糞和膽汁中的代謝產(chǎn)物，鑒定了10余種代謝產(chǎn)物。結(jié)果表明，藥效成分黃芩苷代謝產(chǎn)物的種類和數(shù)量隨著復(fù)方配伍的變化而表現(xiàn)出顯著差異。也有試驗(yàn)結(jié)果提示，與黃芩單味藥不同,復(fù)方制劑促進(jìn)了黃芩苷的代謝。第11頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

四、排泄

定義：吸收進(jìn)入體內(nèi)的原形藥物或代謝后的產(chǎn)物，通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程稱為排泄。第12頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六藥物動(dòng)力學(xué)將排泄看成與代謝一樣，是藥物從體內(nèi)消除的過程：藥物原形代謝物排泄器官分泌器官腎-尿膽汁-腸道糞便肺臟-呼吸皮膚汗腺產(chǎn)婦乳汁第13頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

多數(shù)藥物在常用劑量下：

腎腎小球?yàn)V過一臟級(jí)排腎小管分泌速瀉率（三方面）腎小管重吸收第14頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六有些分子量較小，沸點(diǎn)較低的藥物可隨肺呼氣排出，其排泄量隨肺活量及吸入量而異。例如：蒜素，其主要功能是治療肺部感染，蒜素注射劑和栓劑給藥后，家兔呼吸氣體具有蒜臭氣味，說明呼吸道是本品的主要排泄途徑。又如：給正常小鼠靜脈注射14C-魚腥草素，給藥后1h，2h、3h、和4h從呼吸道排出的放射性分別是給予計(jì)量的27.3%、40%、56.4%和68.1%，從腎臟經(jīng)尿液排泄的放射性，在給藥后24h是給予計(jì)量的3%，48h是給予計(jì)量的4.5%。提示呼吸道是魚腥草素排泄的主要途徑。第15頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

上述各概念之間的關(guān)系如下圖：

吸收轉(zhuǎn)運(yùn)分布排泄處置消除代謝

第16頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六第二節(jié)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率類型與線性、

非線性藥物動(dòng)力學(xué)

一、速率類型

藥物進(jìn)入體內(nèi)后，體內(nèi)藥物量或血藥濃度會(huì)隨著時(shí)間變化而變化，這種變化具有一定的規(guī)律，即符合一定的速率類型。藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)通常有三種速率類型：

第17頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

1.一級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥量（或藥物濃度）的一次方成正比。大多數(shù)藥物在臨床常用劑量時(shí)，具有或近似具有一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。

X:為藥物量;dX/dt:藥物變化量（轉(zhuǎn)運(yùn)速率）;K:比例常數(shù)。

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2.零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率

藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不受藥物量（或藥物濃度）的影響而始終保持恒定，則稱藥物轉(zhuǎn)運(yùn)符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，其速率類型為零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率。

第19頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六3.米氏動(dòng)力學(xué)速率類型

又稱受酶活力限制的速率類型，其主要特征是某部位藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量（或藥物濃度）不成比例。

第20頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

二、線性、非線性藥物動(dòng)力學(xué)及其識(shí)別（一）線性、非線性藥物動(dòng)力學(xué)概念

線性系統(tǒng):一種變量X的改變可引起另一種變量Y成比例改變，X對(duì)Y作圖可得一直線。

藥物一級(jí)動(dòng)力學(xué)即屬于線性藥物動(dòng)力學(xué)。第21頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

非線性系統(tǒng):

一種變量X的改變可引起另一種變量Y的不成比例改變，X對(duì)Y作圖不呈直線。零級(jí)動(dòng)力學(xué)和米氏動(dòng)力學(xué)屬于非線性藥物動(dòng)力學(xué)。第22頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

大多數(shù)藥物的體內(nèi)過程可用一級(jí)動(dòng)力學(xué)即線性動(dòng)力學(xué)來描述;

少數(shù)藥物遵循零級(jí)動(dòng)力學(xué)或米氏動(dòng)力學(xué)，即非線性動(dòng)力學(xué)。常將非線性系統(tǒng)簡(jiǎn)化為線性系統(tǒng)予以運(yùn)算。本課所介紹的均為藥物在生物體內(nèi)的線性動(dòng)力學(xué)規(guī)律。第23頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

（二）線性、非線性藥物動(dòng)力學(xué)的識(shí)別

線性與非線性藥物動(dòng)力學(xué)若干特點(diǎn)的比較

項(xiàng)目

線性藥物動(dòng)力學(xué)非線性藥物動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)方程線性微分方程非線性微分方程藥物濃度與劑量關(guān)系正比例不成正比例

AUC與劑量正比例一般不成正比例

t1/2與劑量的關(guān)系常數(shù)，不依賴劑量可依劑量關(guān)系而改變生物利用度依據(jù)劑量對(duì)應(yīng)的面積計(jì)算不宜按劑量對(duì)應(yīng)的面積計(jì)算

第24頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

線性藥物動(dòng)力學(xué)最重要的特點(diǎn)：血藥濃度（體內(nèi)藥量）隨時(shí)間呈指數(shù)衰減，二者關(guān)系符合如下指數(shù)式：

X:t時(shí)間體內(nèi)藥量;

X0:零時(shí)間體內(nèi)藥量(靜脈注射則為給藥劑量)

第25頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

上式兩側(cè)取對(duì)數(shù)得：

第26頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

其中C對(duì)t作圖為指數(shù)衰減曲線，但lgC對(duì)t作圖為一直線

ClgC

tt

圖線性藥物動(dòng)力學(xué)的藥-時(shí)曲線

第27頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六在藥物動(dòng)力學(xué)研究中，判斷線性與非線性問題，主要依據(jù)是判斷線性與非線性的重疊原理（principleofsuperinposition），如出現(xiàn)重疊性則屬于線性，否則屬于非線性。第28頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六.1.若靜注一種藥物的若干個(gè)不同大小的劑量（這些劑量應(yīng)分布在合理的范圍內(nèi)），并盡可能早地采取血樣，分別獲得血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。然后將每個(gè)血藥濃度值除以相應(yīng)的劑量或某個(gè)標(biāo)準(zhǔn)劑量，并將這些比值對(duì)時(shí)間作圖，若所得曲線明顯不重疊，則可預(yù)計(jì)存在某類非線性。也可對(duì)各個(gè)藥-時(shí)曲線下的面積AUC分別除以相應(yīng)的劑量，若所得各個(gè)比值明顯不同（超出實(shí)驗(yàn)誤差范圍），則可認(rèn)為存在非線性。第29頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六2.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要求同上。將每組血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，依次擬合成合適的線性模型，算得各個(gè)參數(shù)。若有一些或所有的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯的隨劑量的大小而改變，則可認(rèn)為存在某種非線性是很有可能的。第30頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六3.給鼠這樣的動(dòng)物做一次快速靜脈推注，測(cè)定在某些組織（如肝、腎、脾、心或腦）和血漿中，不同劑量和不同時(shí)間的藥物濃度。如果是線性藥物動(dòng)力學(xué)，則以組織藥物濃度對(duì)相應(yīng)的血漿中游離藥物濃度作圖，數(shù)據(jù)點(diǎn)應(yīng)顯直線散布，且直線通過原點(diǎn)（在實(shí)驗(yàn)誤差范圍內(nèi)）。如果這種數(shù)據(jù)點(diǎn)明顯的不呈直線散布，則藥物存在非線性組織結(jié)合。第31頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

第三節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)一、速率常數(shù)

速率常數(shù)是描述藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率快慢的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，速率常數(shù)越大，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和消除過程也越快。速率常數(shù)用時(shí)間的倒數(shù)為單位，如h-1。

第32頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與藥物量的關(guān)系可用下式表示：

dX/dt:藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率；X:藥物量；

K:轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率常數(shù)；n:級(jí)數(shù)

第33頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

在不同的轉(zhuǎn)運(yùn)或消除過程中，K具有不同的意義，常見的速率常數(shù)如下：

Ka：吸收速率常數(shù)

K：總消除速率常數(shù)

Ke：尿藥排泄速率常數(shù)

K0：零級(jí)滴注速率

第34頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

K12：在雙室模型中，藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的速率常數(shù)

K21：在雙室模型中，藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的速率常數(shù)

K10：在雙室模型中，藥物從中央室消除的一級(jí)消除速率常數(shù)第35頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

總消除速率常數(shù):體內(nèi)藥物的總消除情況。

K為各個(gè)個(gè)別過程的消除速率常數(shù)之和：

K=Ke+Kb+Kbi+Klu+…

式中：Ke為經(jīng)腎消除速率常數(shù)；Kb是生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)；Kbi為經(jīng)膽汁消除速率常數(shù)；Klu為經(jīng)肺消除速率常數(shù)。速率常數(shù)的加和性是一個(gè)很重要的特性。

第36頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

二、生物半衰期（t1/2）

1.定義:生物半衰期是指藥物體內(nèi)某過程完成一半所需要的時(shí)間。

K視過程不同而不同，我們所說的生物半衰期通常為消除半衰期。

第37頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六2.消除半衰期

定義:某一藥物在消除階段，其藥物量（或血藥濃度）降低一半所要的時(shí)間。藥物半衰期的改變，是在疾病狀態(tài)下調(diào)整劑量時(shí)的一個(gè)主要參考依據(jù)。

第38頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六不同藥物的生物半衰期相差很大，即使結(jié)構(gòu)相似的藥物，其生物半衰期也可能有很大的差別，例如各種磺胺藥。同一藥物在不同種族，甚至同一種族內(nèi)的生物半衰期也會(huì)不同。但正常人的藥物生物半衰期基本上相似的。生物半衰期的長(zhǎng)短，反映了體內(nèi)消除器官（如腎、肝等）對(duì)某藥物消除能力的強(qiáng)弱。消除藥物的器官功能正常與否，直接影響到半衰期的長(zhǎng)短。

第39頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六腎功能正常與否，常以測(cè)定肌酐或菊糖來判斷；肝功能正常與否，常以測(cè)定溴酚磺酞來判斷。藥物半衰期的改變，是在疾病狀態(tài)下調(diào)整劑量時(shí)的一個(gè)主要參考依據(jù)。第40頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

例：苯唑青霉素的半衰期為0.5h，有30%的劑量未變化地經(jīng)尿消除，其余被生物轉(zhuǎn)化（代謝），問（1）生物轉(zhuǎn)化的速率常數(shù)是多少？（2）假定腎功能減半時(shí)，該藥半衰期是多少？

第41頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

解（1）：

h-1

（2）：

h-1h-1

第42頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

三、表觀分布容積（Vd或V）定義：當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值稱為表觀分布容積。由于藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，因此表觀分布容積不具有直接的生理意義，在多數(shù)情況下不涉及真正的體液容積，僅是便于進(jìn)行體內(nèi)藥量和血藥濃度之間互相換算的一個(gè)比值。表觀分布容積不涉及真正的體液容積，但可以表達(dá)藥物在體內(nèi)分布廣不廣，結(jié)合程度高不高。

第43頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六正常人體總體液量約占體重的60%，相當(dāng)于0.6L/kg。其中細(xì)胞內(nèi)液占體液的55%，為0.33

L/kg；細(xì)胞外液占體液的35%，為0.21L/kg。細(xì)胞外液中，血漿容積占7.5%，為0.045L/kg；細(xì)胞間液占27.5%，為0.165L/kg。另外脂肪組織為0.2~0.35L/kg，骨組織為0.07

L/kg。第44頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

對(duì)于符合單室模型的藥物，其表觀分布容積計(jì)算公式如下：（X:體內(nèi)藥量，C:血藥濃度，V:表觀分布容積）從上式可看出，當(dāng)機(jī)體內(nèi)藥量X相同時(shí)，藥物從血液向機(jī)體各部分分布能力越強(qiáng)，則血藥濃度C越低，V越大；反之，藥物的分布能力小，較集中于血液，則C相對(duì)較大，V值就小。V值的大小可以衡量藥物分布能力的大小。

第45頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

比如酚紅靜注后，僅僅分布在血漿中，從（3-10）式可知，酚紅的V值應(yīng)代表受試者的血漿真實(shí)容積，一般為2.5L左右；而靜注安替比林后V值為36L左右，接近人體體液（包括血漿、細(xì)胞間液、細(xì)胞內(nèi)液）的容積，提示安替比林在血漿與全身體液中均勻分布。由此可見，一個(gè)藥物的V值最小不得低于2.5L(血漿容積)，當(dāng)V值介于2.5L與36L之間時(shí)，說明藥物向組織的分布能力較??；當(dāng)藥物向組織的分布能力很強(qiáng)時(shí)，血藥濃度變得很低，V值理論上可取大于36L的任何值。第46頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

對(duì)于符合兩室模型的藥物，表觀分布容積的另一個(gè)計(jì)算法見下式。

上式可適用于口服給藥的情況，此時(shí)X0代表有效口服劑量。這個(gè)公式不論單室模型或兩室模型均可應(yīng)用。

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四、清除率（CL）

定義：整個(gè)機(jī)體或機(jī)體的某些消除器官，在單位時(shí)間內(nèi)能消除的藥物表觀分布容積的量，即單位時(shí)間消除多少體積流經(jīng)血液中的藥物。計(jì)算公式如下：

第48頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六根據(jù)上式可寫成：由上式可知，清除率綜合了“速率”與“容積”兩種要素

第49頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

總清除率等于各個(gè)清除率之和

其中腎清除率（KeV）是總體清除率中很重要的部分。藥物的腎清除率可用下式計(jì)算：

第50頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

例：某藥以腎清除為其唯一的消除途徑，假設(shè)此藥的V為50L，CL為650ml/min，試計(jì)算t1/2。

解：

ml/min

min-1

min

第51頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六五.藥-時(shí)曲線

定義:用X軸代表時(shí)間，Y軸代表藥物的特征數(shù)量（如血藥濃度、累計(jì)尿藥量等），所作出的各種曲線，稱為藥-時(shí)曲線。往往取Y軸數(shù)值的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，所得曲線稱為半對(duì)數(shù)曲線。曲線下面積：曲線下面積AUC是血藥濃度-時(shí)間曲線的重要參數(shù)。下述兩種數(shù)學(xué)方法計(jì)算曲線下面積方便而又準(zhǔn)確。第52頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

①公式推算法：靜脈注射藥物的血藥濃度-時(shí)間曲線符合如下方程：C=C0e-Kt，當(dāng)時(shí)間從t1→t2時(shí)，可將上式定積分。

第53頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

當(dāng)t1=0，t2=∞時(shí)，代入上式，即得：上式一般多寫成如下形式：

X0:靜注劑量；K:一級(jí)消除速率常數(shù)；

V:表觀分布容積。

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當(dāng)口服或其他途徑給藥時(shí)，

F:吸收系數(shù)

第55頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六②近似的數(shù)值積分法，即梯形法：

設(shè)某藥用于機(jī)體后，在t1，t2，…，tn時(shí)間測(cè)出血藥濃度分別為C1，C2，…，Cn，則血藥濃度-時(shí)間曲線，如圖所示。第56頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

梯形法求面積公式如下：

AUC0→t=C1t1

+（C2+C1）（t2-t1）+（C3+C2）（t3-t2）+…

+（Cn+Cn-1）（tn-tn-1）第57頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

第四節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)模型及其確定一、藥物動(dòng)力學(xué)模型在藥物動(dòng)力學(xué)研究中，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析的方法主要有三類：隔室分析、非隔室分析以及生理藥物動(dòng)力學(xué)模型分析。

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隔室分析

—是經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)解析的基礎(chǔ)，最常用、最成熟。生理藥物動(dòng)力學(xué)模型

—該分析方法可以預(yù)測(cè)任何組織器官的藥物濃度及代謝產(chǎn)物的經(jīng)時(shí)變化；但十分復(fù)雜。非隔室分析

—計(jì)算簡(jiǎn)單，但提供的藥物動(dòng)態(tài)變化信息少。第59頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

（一）單室模型與兩室模型單室模型與雙室模型中室的劃分與解剖學(xué)沒有聯(lián)系，是一種抽象概念，是藥物動(dòng)力學(xué)計(jì)算的根據(jù)。下面以兩種藥物分別靜注后在一定時(shí)間內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化情況為例，來探討這兩個(gè)模型的概念。

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第一種情況：一男子靜注氨芐青霉素600mg，得到以下血清藥物濃度數(shù)據(jù)，見表

表3-2某男子靜注氨芐青霉素后血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)

時(shí)間t（h）濃度C(μg/ml)lgC137.01.5682221.51.3324312.51.096954.50.6532第61頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

以lgC為縱座標(biāo)，t為橫座標(biāo)作圖，回歸得線性方程：

lgC=-0.2285t+1.7911r=-0.9998

lgCt第62頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

第二種情況：大鼠靜注葛根素后，血漿中藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化情況，見表

大鼠靜注葛根素后血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)時(shí)間t(min)濃度C(ug/ml)lgC011283.052354162.6190103112.4927151892.276430901.954245531.724260281.4471

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將lgC對(duì)t作圖，得7個(gè)點(diǎn)，回歸得線性方程：

lgC=-0.2401t+2.7898r=-0.9665

lgCt第64頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

第一種情況r=-0.9998，第二種情況r=-0.9665，擬合度不及第一種情況好。圖形中開始幾點(diǎn)急劇下降，末尾三點(diǎn)下降程度小，認(rèn)為第二種情況中血藥濃度對(duì)數(shù)值（lgC）的下降不象第一種情況至始至終由完全相同的規(guī)律決定。因此，第二種情況要以雙指數(shù)方程擬合：

第65頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

第一種情況中，藥物注入靜脈后，立即在血液與各組織、器官中達(dá)到分布動(dòng)態(tài)平衡。血藥濃度與各組織器官中藥物濃度的變化均只受一個(gè)因素支配，既藥物的總消除速率常數(shù)。第66頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六第二種情況中，開始階段lgC下降快，以后下降慢，這是因?yàn)樵陂_始階段藥物分布沒有達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，消除和分布同時(shí)參與血液中藥物濃度的下降所致，而待分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡后，血液中藥物濃度的下降只受到消除因素的影響，故其下降速度比開始階段慢。第67頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

結(jié)論：

第一種情況中的藥物稱為單室模型藥物。

單室模型（一室模型）—將整個(gè)機(jī)體看成一個(gè)均勻的單位（即單個(gè)隔室），給藥后藥物迅速而均勻的分布在隔室內(nèi)的各組織、器官和體液中，并以一定速率在該室中消除。

X0K

DX第68頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

第二種情況中的藥物被稱為雙室模型藥物。

雙室模型（二室模型）—將整個(gè)機(jī)體分成兩個(gè)隔室，給藥后藥物首先迅速分布到中央室,并瞬間達(dá)到平衡，然后再較慢的分布到周邊室，經(jīng)一定時(shí)間才能達(dá)到周邊室內(nèi)部的平衡，但藥物只從中央室消除，且為不可逆過程。

X0K10

D

K21K12

1(Xc)2(Xp)第69頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

一種藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，到底屬于單室模型還是雙室模型,這不是絕對(duì)的，以前述葛根素為例，說它是單室也未嘗不可，只不過用兩室模型更準(zhǔn)確。第70頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

(一)

隔室和隔室模型的概念定義:隔室是由轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)相同或相近的器官、組織組成的一個(gè)抽象的轉(zhuǎn)運(yùn)單位。隔室是一個(gè)假象概念，不是具體的組織器官實(shí)體，但同解剖、生理有一定聯(lián)系。

第71頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

隔室模型—是指將機(jī)體假定為一個(gè)由若干隔室組成的系統(tǒng)，以便于進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)解析。隔室模型可分為鏈狀模型和線性乳突模型，后者為目前常用模型。

第72頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

線性乳突模型由一個(gè)或多個(gè)隔室圍繞在中央隔室周圍組成。中央室

—處于中心的隔室，通常由血漿以及血流豐富的組織如肝、腎、心、肺等器官組成；外周室

—處于周圍與之相連的隔室，通常由血流貧乏的組織器官如肌肉、脂肪、皮膚等組成。第73頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

中央室和各周邊室存在藥物的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)；藥物的消除在中央室進(jìn)行。按隔室數(shù)的多少線性乳突模型可分為一室、二室、三室模型

K21K12K31K13D(iv、po)K10K14K41

K13K31周邊室2周邊室3中央室1周邊室4周邊室5第74頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

目前，用藥物動(dòng)力學(xué)來研究的藥物，大都屬一室或二室模型，少數(shù)屬三室模型。藥物的隔室數(shù)是以該藥物在體內(nèi)的全部動(dòng)態(tài)，包括分布特征，依據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來確定的，并不是憑主觀意愿去任意劃分。同一藥物，對(duì)同一機(jī)體，由于實(shí)驗(yàn)條件及數(shù)據(jù)處理方法的不同，可分成不同的隔室。第75頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

從臨床的意義上來說，判斷隔室劃分是否合理，主要看：是否與實(shí)際情況相符（如“藥-時(shí)”曲線擬合程度）；能否有效地指導(dǎo)臨床用藥（如所制定的給藥方案能否達(dá)到預(yù)期目的），數(shù)據(jù)處理是否簡(jiǎn)單易行。第76頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

二、藥物動(dòng)力學(xué)模型的確定經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)的研究，常采用隔室模型分析法，步驟如下：由實(shí)驗(yàn)測(cè)血濃（尿濃）確定隔室模型求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)第77頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

一般情況下，測(cè)定值應(yīng)隨機(jī)均勻分布在該最佳隔室模型擬合曲線的兩側(cè)，且測(cè)定值與理論值殘差平方和（S）或加權(quán)殘差平方和（Sw）應(yīng)達(dá)到最小。第78頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

確定最佳隔室模型的方法：

血藥濃度-時(shí)間散點(diǎn)圖法殘差平方和法擬合度r12法F檢驗(yàn)AIC法第79頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六1.血藥濃度-時(shí)間散點(diǎn)圖法

特點(diǎn)：直觀、簡(jiǎn)單，但比較粗糙，不夠準(zhǔn)確,

需用其它方法確證。方法：將血藥濃度C對(duì)時(shí)間t在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上繪出散點(diǎn)圖，由散點(diǎn)圖確定隔室模型：

第80頁(yè)，共92頁(yè)，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六a.各數(shù)據(jù)點(diǎn)可用一條直線擬合

初估為一室模型；

b.圖形不是直線，在一處或二處出現(xiàn)轉(zhuǎn)折初估為二室或三室模型.

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