嗎啡的研究課件

生物堿—嗎啡及其嗎啡

衍生物的研究

前言鴉片發(fā)展的歷史嗎啡的研究嗎啡衍生物的研究嗎啡類解毒藥物的研究哌啶類合成鎮(zhèn)痛藥—杜冷丁的研究戒毒藥物的研究寄語前言

從天然藥物或中草藥中，經(jīng)過藥理篩選、活性追蹤、提取分離得到了活性化合物，只是一類創(chuàng)新藥物研究的前期階段。即使一些天然活性化合物本身可以開發(fā)成為新藥，但從成功分離、確定結(jié)構(gòu)到真正的開發(fā)成功也還要走很長的一段道路。

始于20世紀初的生物堿全合成、結(jié)構(gòu)修飾仍然是化學學科中一個活躍和激動人心的領(lǐng)域。自然界存在的生物堿所表現(xiàn)的生化、藥理意義，其在醫(yī)藥等方面的應用前景，以及所具有多樣而獨特結(jié)構(gòu)的挑戰(zhàn)性，一直在激發(fā)人們發(fā)展新化學的靈感。今天我們以嗎啡化合物的歷史發(fā)展、化學合成和結(jié)構(gòu)修飾為例，來了解天然產(chǎn)物化學合成、結(jié)構(gòu)修飾對新藥研究的重要意義。鴉片發(fā)展的歷史

道光二十年（1840）年的鴉片戰(zhàn)爭（Sino-BritishOpiumWar）改變了中國的歷史，也改變了香港的命運，中國從此成為殖民地、半殖民地國家。

嘉慶中葉后，清朝的統(tǒng)治日趨衰落。外國商人為攝取暴利，從華南將大量鴉片走私輸入中國，鴉片的輸入量由道光即位之初的四千余箱，到道光十八年，已猛增到四萬零二百箱。鴉片的泛濫，影響了民眾的身心健康，使吏治敗壞導致中國白銀外流，清政府財政收入巨減。因此清政府派遣欽差大臣林則徐抵達廣洲，開展禁煙，嚴查煙販，整頓水師，曉諭外商呈交鴉片。同年四月二十二日，在虎門海灘當眾銷毀二萬余箱鴉片。中國的禁煙措施，遭遇英國政府的強烈反應。道光二十年夏，由四十八艘艦船和四千余名官兵組成的英國遠征軍封鎖了廣州珠江口，第一次鴉片戰(zhàn)爭爆發(fā)。第一次鴉片戰(zhàn)爭道光二十二年，英軍攻陷吳淞口炮臺，守將陳化成戰(zhàn)死。之后，英軍侵占上海，寶山，又闖入長江，攻陷鎮(zhèn)江，直抵江南重鎮(zhèn)---南京城下。同年七月二十四日，清政府在英軍的炮口下，被迫簽定了喪權(quán)辱國的《南京條約》。這是清政府第一份不平等條約。他規(guī)定中國割讓香港，賠償二千一百萬銀元，廣州，廈門，福州，寧波，上海五個口岸城市對外通商，此外英國還享有協(xié)議關(guān)稅，領(lǐng)事裁判權(quán)和片面最優(yōu)惠國待遇等特權(quán)。美國，法國隨之也先后脅迫清朝政府與他們簽訂了不平等條約。道光二十九年，葡萄牙驅(qū)逐中國在澳門的官吏，停付租金，公然強占了澳門。

1860年4月，英、法全權(quán)代表額爾金和葛羅率大批軍隊再度開到中國。8月24日占領(lǐng)天津。清軍退守張家灣、通州(今通縣)一線。9月21日在通州八里橋打敗清軍。次日，咸豐皇帝倉皇逃往熱河。10月初，聯(lián)軍占領(lǐng)圓明園，在恣意搶劫破壞之后，又放火焚燒。13日，北京留守當局向英、法投降，交出安定門，聯(lián)軍兵不血刃控制了北京城。10月下旬，清政府代表、恭親王奕欣與英、法代表先后交換《天津條約》批準書，并訂立《北京條約》。第二次鴉片戰(zhàn)爭至此結(jié)束?！侗本l約》規(guī)定：開天津為商埠；準許華工出國；割讓九龍司地方給英國；發(fā)還天主教資產(chǎn)；對英、法賠款增加到800萬兩。

鴉片俗稱大煙、煙土。鴉片為醫(yī)學上的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，是從一種草本植物--罌粟中提煉出來的。罌粟，是一種一年生的栽培植物，一般種植在海拔高３００至１７００米的地方，其植株約高１．５米，每年二月播種，四、五月份開花，花呈白、紅、紫等顏色，每朵花有四個花辯，其葉子大而光滑，呈帶有銀色光澤的綠色，當其果實成熟時，花辯自然脫落。罌粟本身不是毒品，但它是鴉片制品的原料，從罌粟中可得到象鴉片、嗎啡、海洛因、可待因等等毒品。

生鴉片中除了15%至30%的礦物質(zhì)、樹脂和水份外，還含有10%至20%的特殊生物堿。這些生物堿可分為三類：

第一類是嗎啡類生物堿，其中又包括三種成份：１．嗎啡，在鴉片中含有10-14%；２．可待因，這是嗎啡的甲醚，在鴉片中含1-3%；３．蒂巴因，在鴉片中約含0.2%。

第二類是罌粟堿類生物堿，在鴉片中的含量為0.5-1%。

第三類是鹽酸那可汀類生物堿，在鴉片中的含量為3-8%。

生鴉片需進一步加工處理后，方可供吸毒者使用，可吸鴉片即熟鴉片。熟鴉片就是生鴉片經(jīng)過燒煮和發(fā)酵后，制成條狀、板片狀或塊狀；其表面光滑柔軟，有油膩感，呈棕色或金黃色，通常包裝在薄布或塑料紙中。吸食時，熟鴉片可發(fā)出強烈的香甜氣味。吸鴉片煙者把其搓成小丸或小條，在火上烤炊軟后，塞進煙槍的煙鍋里，然后翻轉(zhuǎn)煙鍋對準火苗，吸食燃燒產(chǎn)生的煙。一個煙癮不大的吸煙者每天吸十至二十次，而煙鬼每天需吸百余次。當前最普遍的吸食方法，是一下吃上一、二個小鴉片丸，或把鴉片溶于水中，注射其溶液。有些吸煙者還把鴉片燃燒后的殘渣保存起來，以備缺煙時重新使用。

一般而言，最初幾口鴉片的吸食令人不舒服，可使人頭暈目眩、惡心或頭痛，但隨后可體驗到一種伴隨著瘋狂幻覺的欣快感。為了達到麻木的瞑想狀態(tài)，吸煙者需要紋絲不動和安靜。吸食鴉片者在相當長的時間內(nèi)尚能保持職業(yè)和智力活動，但如果吸煙太多，則變得瘦弱不堪，面無血色，目光發(fā)直發(fā)呆，瞳孔縮小，失眠，對什么都無所謂。長期吸食鴉片，可使人先天免疫力喪失，因而人體的整個衰弱使得鴉片成癮者極易患染各種疾病。吸食鴉片成癮后，可引起體質(zhì)嚴重衰弱及精神頹廢，壽命也會縮短；過量吸食鴉片可引起急性中毒，可因呼吸抑制而死亡

名字來歷:鴉片俗名大煙，是一種毒品。那么，鴉片一詞是如何得名的呢？

鴉片是用罌粟果的汁烘干制成。罌粟原先產(chǎn)于南歐及小亞細亞，在公元前五世紀左右，希臘人把罌粟的花或果榨汁入藥。發(fā)現(xiàn)它有安神、安眠、鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、忘憂的功效，希臘人稱其音為“阿扁”。公元六世紀初，阿拉伯人把罌粟傳到了波斯，波斯人變“扁”音為“片”，稱其為“阿片”。在公元七八世紀的時候，罌粟作為藥材從印度等地傳入中國，中國人把“阿”音又發(fā)成了“鴉”音。從此，在中國就有了“鴉片”一詞。嗎啡的研究1804年德國化學家Sertürner首次從鴉片中分離出嗎啡。他用分離得到的白色粉末在狗和自己身上進行實驗，結(jié)果狗吃下去后很快昏昏睡去，用強刺激法也無法使其興奮蘇醒,他本人吞下這些粉末后也長眠不醒。據(jù)此他用希臘神話中的睡眠之神嗎啡斯（Morphus）的名字將這些物質(zhì)命名為“嗎啡”。

1.嗎啡的發(fā)現(xiàn)阿片成分嗎啡10%可待因0.5%蒂巴因0.2%罌粟堿1.0%那可丁6.0%提取分離得嗎啡確定分子式全合成成功證明絕對構(gòu)型闡明化學結(jié)構(gòu)發(fā)展—Timeline

純凈的嗎啡為無色或白色結(jié)晶或粉末，難溶于水，易吸潮。而隨著雜質(zhì)含量的增加顏色逐漸加深，粗制嗎啡則為咖啡似的棕褐色粉末。因此在“金三角”地區(qū)，嗎啡堿和粗制嗎啡又稱為“黃皮”、“黃砒”、“1號海洛因”等。在非法買賣中，“黃皮”論“個”數(shù)進行交易，每個重1公斤。東南亞的嗎啡產(chǎn)品有“999”、“AAA”、“OK”等商標，呈白色、淺黃或棕色,鼻聞有酸味，但吸食時有濃烈香甜味。在同樣質(zhì)量下，注射嗎啡的效果比吸食鴉片強烈10-20倍。所以為了更好地利用嗎啡的臨床藥理作用,醫(yī)用嗎啡一般采用嗎啡的硫酸鹽、鹽酸鹽或酒石酸鹽。因為它們易溶于水,可制成針劑使用.

Morphine的作用機制

Morphine是μ、κ、δ三種受體的激動劑作用強度：μ>κ>δ

3嗎啡的具體藥理作用表現(xiàn)為：

（1）強烈的麻醉、鎮(zhèn)痛作用。嗎啡的麻醉、鎮(zhèn)痛作用是自然存在的任何一種化合物無法比擬的。它的鎮(zhèn)痛范圍廣泛，幾乎適用于各種嚴重疼痛包括晚期癌變的劇痛，一次給藥鎮(zhèn)痛時間可達4-5小時，并且鎮(zhèn)痛時能保持意識及其他感覺不受影響。此外還有明顯的鎮(zhèn)靜作用，能消除疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，顯著提高患者對疼痛的耐受力。（2）嗎啡能抑制大腦呼吸中樞和咳嗽中樞的活動，使呼吸減慢并產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。（3）嗎啡作用于心血管系統(tǒng)可引起體位性低血壓及心動過緩。（4）對胃腸道平滑肌、括約肌有興奮作用，使它的張力提高，蠕動減弱，因此有止瀉和治便秘的效果。吸食嗎啡對神經(jīng)中樞的副作用表現(xiàn)為嗜睡和性格的改變，引起某種程度的愜意和欣快感；在大腦皮層方面，可造成人注意力、思維和記憶性能的衰退，長期大劑量地使用嗎啡，會引起精神失常的癥狀，出現(xiàn)幻想和幻覺；在呼吸系統(tǒng)方面，大劑量的嗎啡會導致呼吸停止而死亡。嗎啡的極易成癮性使得長期吸食者無論從身體上還是心理上都會對嗎啡產(chǎn)生嚴重的依賴性，造成嚴重的毒物癖，從而使嗎啡成癮者不斷增加劑量以收到相同效果。吸食嗎啡的戒斷癥狀有：流汗、顫抖、發(fā)熱、血壓高、肌肉疼痛和攣縮等。

4嗎啡的化學研究自從德國化學家Sertürner從鴉片中分離出了其主要活性成分嗎啡，1923年Gulland和Robinson確定了嗎啡的化學結(jié)構(gòu)，1952年Gate和Tschudi完成了嗎啡的化學合成工作，開創(chuàng)了嗎啡類鎮(zhèn)痛藥研究的先河，為化學簡化、修飾嗎啡，合成鎮(zhèn)痛藥的開發(fā)打下了基礎(chǔ)。（參考文獻：GateandTschucdi,J.Am.Chem.soc.1952.74.1109）結(jié)構(gòu)特點

部分氫化菲核(phenanthrene)五個環(huán)組成的剛性分子整個分子呈T型光學活性天然存在的嗎啡為左旋體—五個手性碳：C-5、C-6、C-9、C-13、C-14幾何異構(gòu)乙胺鏈與C-5、6、14上的氫順式乙胺鏈與C-4，5的氧橋反式乙胺鏈B/C環(huán)呈順式C/D環(huán)呈反式C/E環(huán)呈順式小結(jié)

嗎啡是具有菲環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿，是由5個環(huán)稠合而成的復雜立體結(jié)構(gòu)，含有5個手性中心，5個手性中心分別為5R，6S，9R，13S，14R。五個環(huán)綢合的方式為：B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈順式，C/E環(huán)呈反式，這樣的稠合方式使嗎啡環(huán)的立體構(gòu)象呈T型。

有效的嗎啡構(gòu)型是左旋嗎啡，而右旋嗎啡完全沒有鎮(zhèn)痛及其他生理活性。左旋嗎啡對所有的疼痛都有效，但是容易成癮。左旋嗎啡還具有呼吸抑制、血壓降低、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難等副作用。左、右旋體藥效作用的截然不同，可以看到嗎啡類的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴格相關(guān)。

嗎啡的結(jié)構(gòu)中含有五個重要的官能團，這些官能團決定了嗎啡的化學性質(zhì)。嗎啡結(jié)構(gòu)的3位是具有弱酸性的酚羥基，17位是堿性的N-甲基叔胺，因此，嗎啡具有酸堿兩性，有兩個Pka，分別為9.9（HA）和8.0（HB+）。通常將嗎啡的堿性基團與酸，如鹽酸、硫酸等成鹽后供藥用，如臨床常用的鹽酸嗎啡。

嗎啡結(jié)構(gòu)的6，7，8位為烯丙醇的結(jié)構(gòu)體系，而E環(huán)是由連接A環(huán)和C環(huán)的形成的，相當于二氫呋喃環(huán)。烯丙醇和氧橋結(jié)構(gòu)使得嗎啡對酸性條件比較敏感。當嗎啡在酸性條件下加熱時，可脫水并發(fā)生分子重排，生成阿撲嗎啡（Apomorphine），可興奮中樞的嘔吐中樞，起到催吐的作用。嗎啡阿撲嗎啡

嗎啡結(jié)構(gòu)中的3位酚羥基除具酸性外，還易被氧化。嗎啡遇空氣和光照發(fā)生氧化生成偽嗎啡（Pseudomorphine）,又稱雙嗎啡（Dimorphine）和N-氧化嗎啡，其中，偽嗎啡的毒性較大。因此，應對嗎啡避光保存。嗎啡偽嗎啡N—氧化嗎啡嗎啡的鑒別反應

a,鐵氰化鉀+三氯化鐵作用b,中性三氯化鐵試液c,甲醛硫酸試液d,鉬酸銨硫酸溶液e,稀硫酸+碘酸鉀溶液+氨水f,亞硝酸反應鑒別反應：

A,鐵氰化鉀可使Morphine氧化為Dimorphine，本身還原為亞鐵氰化鉀,再與三氯化鐵作用，則生成亞鐵氰化鐵而顯藍色–可待因無此反應

鑒別反應

B,中性三氯化鐵試液

–呈藍色鑒別反應C,與甲醛硫酸試液（Marquis反應）呈藍紫色D,與鉬酸銨硫酸溶液（Fr?hde反應）顯紫色，繼變藍色，最后變?yōu)樽厣张c代謝口服易自胃腸道吸收肝臟首過效應顯著，生物利用度低–故常皮下和肌肉注射60～70%的Morphine在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合

嗎啡的合成路線如下(參考文獻：TotalSynthesisof(±)Morphine.OrganicLetters.2006.8(23).5311-5313)：參考文獻：（ref.1:Hong,C.Y:Kado,N.J.Am.Chem.Soc.1993.115.11028:ref.2:Plaumann,h:Kaey,B.Tetrahedron,Lett.1979.4951.ref.3:Rice,K,C.J.Med.Chem.1977,20.164）

嗎啡衍生物的研究1.嗎啡衍生物的概述：

嗎啡臨床用做鎮(zhèn)痛藥物，由于其毒副作用，尤其是成癮性和呼吸抑制作用較為突出，因此，需要對嗎啡進行結(jié)構(gòu)改造。為了研究嗎啡中所含有的有效基團，人們合成了大量的嗎啡衍生物，并從中總結(jié)出了嗎啡的活性位點。嗎啡結(jié)構(gòu)中含有三個極性基團：3位的酚羥基，6位的羥基和叔胺。因為阿片類鎮(zhèn)痛藥是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的，增加藥物的親脂性有助于其通過血腦屏障，提高腦內(nèi)藥物的含量。人們將3位酚羥基烷基化后得到了可待因（Codeine）、乙基嗎啡（Ethyl-morphine）和芐基嗎啡（Peronine）等。

結(jié)構(gòu)改造

目的:克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用

酚羥基被醚化、酯化，活性及成癮性均下降，酚羥基是必要基團羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成癮性均增加N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，可從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑雙鍵可被還原，活性及成癮性均增加3位酚羥基烷基化后，鎮(zhèn)痛活性降低，成癮性也相應降低?？纱虻逆?zhèn)痛作用是嗎啡的1/6～1/12，成癮性小，可作為鎮(zhèn)咳藥。乙基嗎啡的鎮(zhèn)痛強度與副作用介于可待因及嗎啡之間?？纱蛟隗w外實驗中顯示其活性僅有嗎啡的0.1%，而體內(nèi)試驗顯示為嗎啡的20%活性，將可待因直接注入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，沒有生理活性現(xiàn)象，這表明酚羥基甲基化后的可待因在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為嗎啡而產(chǎn)生生理活性，同時說明3位酚羥基是重要的活性結(jié)構(gòu)?？纱蛞一鶈岱绕S基嗎啡

嗎啡6位上的羥基經(jīng)過烷基化或者去羥基后，得到的一系列化合物的鎮(zhèn)痛活性并沒有減弱，而是增強了，同時副作用也增大了。如異可待因（Hetero-codeine）是6位甲基化的產(chǎn)物，其活性是嗎啡的5倍，而6-去羥基嗎啡的活性與嗎啡相似或略強。這表明6位不是活性位點。嗎啡的3，6-二乙酸酯就是海洛因（Heroin），它的活性是嗎啡的兩倍，是主要毒品之一。異可待因海洛因

對N-甲基基團的研究表明，氮原子形成的叔胺結(jié)構(gòu)是必須的，而甲基并不是必要的。甲基缺失形成仲胺，活性下降75%，而成為季胺鹽，則完全沒有活性，這可能是由于極性太大，無法通過血腦屏障引起的。在氮上的烷基取代，從甲基到丁基，取代嗎啡的活性逐步減弱，而連接上更大的基團時，活性又會增加。苯乙基嗎啡（N-苯乙基去甲嗎啡）,

它的鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的14倍。除了嗎啡結(jié)構(gòu)中的三個極性基團，人們對嗎啡結(jié)構(gòu)中的其他部分進行合成對比研究后,發(fā)現(xiàn)7，8位的雙鍵并不是活性位點。

氫嗎啡酮（Hydromorphine）是將嗎啡結(jié)構(gòu)中的7，8位雙鍵還原及6位羥基氧化成酮而得到的，其鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的8倍。當氫嗎啡酮14位上的氫原子用羥基取代，得到羥基嗎啡酮（Oxymorphine），鎮(zhèn)痛作用顯著增加。顯示可能受體上存在有一個氨基酸殘基，能與14位羥基形成氫鍵類作用力結(jié)合，或者14位的羥基可能誘導叔胺形成季胺而增加氮原子的正電性，使結(jié)合能力增強。苯乙基嗎啡氫嗎啡酮羥嗎啡酮

2.嗎啡衍生物的藥理作用及其合成路線

2.1可待因的藥理作用、合成路線可待因的作用：與嗎啡相似，但比嗎啡弱。其鎮(zhèn)痛作用按等效劑量算，為嗎啡的1/2，但比解熱鎮(zhèn)痛藥略強。對咳嗽中樞的抑制雖不如嗎啡強，但已能達到滿意鎮(zhèn)咳效果。其欣快感和成癮性均比嗎啡弱，主要用于鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)痛?？纱蚴且粋€典型的中樞性鎮(zhèn)咳藥，新的鎮(zhèn)咳藥常以它為標準而比較其作用強度?？纱蛐誀睿喊咨毼⒌尼槧罱Y(jié)晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，極微溶于氯仿或乙醚。用法和用量：口服：每次15-30mg，每日3次。極量，每次100mg。皮下注射：每次15-30mg，每日3次?？纱虻乃幚碜饔?/p>

可待因能直接抑制大腦的咳嗽中樞，止咳作用迅速而強大?？人灾袠惺艿揭种坪螅瑢粑栏惺芷鱾鱽淼纳窠?jīng)沖動不敏感，不能發(fā)出咳嗽沖動。而咳嗽是呼吸道受到刺激時（化學、物理、炎癥因素）所引起的一種防御性反射活動，有利于呼吸道分泌物的排出。

可待因口服吸收的快而完全。一次服藥后約1小時后達到最大效應，可維持3—4小時。適用于各種原因引起的劇烈干咳和刺激性咳嗽，尤其適用于伴有胸痛的劇烈干咳，因此藥還有鎮(zhèn)痛作用。由于可待因止咳作用很強，很多人都認為它是最好的止咳藥，其實不然，可待因的毒副作用很大，如果使用不當，會產(chǎn)生不良后果。主要有：

（1）不能長期服用，否則可成癮，也可產(chǎn)生耐受性，止咳作用逐漸減弱甚至消失，有的人會引起便秘。

（2）可待因可以抑制呼吸道腺體分泌和纖毛運動，不利于排痰，對有少量痰的劇烈咳嗽的人應與祛痰藥并用。（3）痰多的人禁止使用可待因止咳，因咳嗽中樞被抑制后，咳雖然止住了，但痰也排不出來了，使大量痰液阻塞呼吸道，容易繼發(fā)感染而使病情加重。

體內(nèi)過程：口服吸收快而完全，生物利用度為40-70%?？诜盟幒?0-40分鐘起效，作用持續(xù)3-4小時；皮下注射，10-30分鐘起效，作用持續(xù)2-4小時。藥物主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物從尿中排出。不良反應和注意：偶有惡心、嘔吐、便秘、眩暈等不良反應。每次口服量超過60mg時，能抑制呼吸中樞，也可引起興奮及煩燥不安等副作用。長期應用本品易產(chǎn)生耐受性、成癮性，應控制使用。由此可見，可待因這種止咳藥，不是所有的人都能用，一定要適合自己的病情，不要盲目服用，必要時應請醫(yī)生指導嗎啡到可待因的反應（3位上基團變化的反應）：由此可以類推嗎啡到乙基嗎啡、芐基嗎啡、苯甲基嗎啡、乙?；鶈岱鹊鹊仍?位變化的化合物形成。嗎啡可待因嗎啡異可待因嗎啡到苯乙基嗎啡的反應路線（N上基團變化的反應）

嗎啡醋酸苷海洛因嗎啡到異可待因的反應為（6位上基團變化的反應）因為3位和6位上的羥基活性不一樣,3位酚羥基比較活潑,相對容易被氧化,一般要將3位上羥基變成烷氧基,需要用重氮烷或者硫酸酯類作為試劑；6位羥基相對來說比較緩和,要在這個位置上變成烷氧基,一般需要用碘化烷作為試劑。如果想在N上進行變化時候，一般是通過先去甲基化，然后再找合適的試劑和原料反應。2.2海洛因的發(fā)現(xiàn)、藥理作用以及合成路線a:海洛因的發(fā)現(xiàn)海洛因即二乙酰嗎啡，鴉片毒品系列中最純凈的精制品，是目前我國吸毒者吸食和注射的主要毒品之一。1874年英國化學家C·萊特在嗎啡中加入冰醋酸等物質(zhì)，首次提煉出鎮(zhèn)痛效果更佳的半合成化衍生物二乙酰嗎啡即海洛因。海洛因為白色粉末，微溶于水，易溶于有機溶劑，鹽酸海洛因易溶于水，其溶液無色透明。最初的海洛因曾被用作戒除嗎啡毒癮的藥物，后來發(fā)現(xiàn)它同時具有比嗎啡更強的藥物依賴性，常用劑量連續(xù)使用兩周甚至更短即可成癮，由此產(chǎn)生嚴重的藥物依賴。目前國際上對毒品的排列分為十個號，主要是鴉片、海洛因、大麻、可卡因、安非他明、致幻劑等十類，其中海洛因占據(jù)第三、第四號，即三號毒品和四號毒品，因此世界上人們普遍稱之為“三號海洛因”、“四號海洛因”。

由于這樣的習慣叫法使人們誤以為還有一、二號海洛因，實際是嗎啡或嗎啡鹽類。三號海洛因又稱為“香港石”、“棕色糖”、“白龍珠”等，是將鹽酸嗎啡經(jīng)化學過程產(chǎn)生二乙酰嗎啡后，再添加大量的稀釋劑（如士的寧、喹嚀、莨菪堿、阿斯匹林、咖啡堿等）而制成的顆粒狀毒品，有時也有粉末狀的，顏色從淺灰色到深灰色。三號海洛因中二乙酰嗎啡和單乙酰嗎啡的總含量一般為25%-45%，咖啡因含量在30-60%，一般有摻假。四號海洛因是在鹽酸嗎啡經(jīng)乙?；磻蟛粚ζ溥M行稀釋，而是提純，然后經(jīng)過沉淀，予以干燥。其中二乙酰嗎啡含量一般在80%以上，最高可達98%。

純的或高純的四號海洛因是一種白色、無味、透明的粉末，且非常細膩以致擦在皮膚上會消失。但如果制造不好則會呈現(xiàn)淺黃色、粉紅色、沙色或棕色的粗糙粉末甚至是顆粒狀。目前國際上對毒品海洛因的鑒定只定性不定號。

b：海洛因的藥理作用具體表現(xiàn)為海洛因進入人體后，首先被水解為單乙酰嗎啡，然后再進一步水解成嗎啡而起作用。因為海洛因的水溶性、脂溶性都比嗎啡大，故它在人體內(nèi)吸收更快，易透過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生強烈的反應，具有比嗎啡更強的抑制作用，其鎮(zhèn)痛作用亦為嗎啡的4-8倍。C:海洛因的合成路線為：嗎啡海洛因

海洛因的合成比較簡單,但是海洛因的成癮性特別強,現(xiàn)在依然是主要毒品之一。海洛因可用鼻嗅、吸食、皮下注射和靜脈注射，其中后兩種方法較常見。

據(jù)測定，海洛因?qū)θ梭w的毒性是嗎啡的五倍以上，吸食海洛因二次后，大多數(shù)情況下都會使人上癮，產(chǎn)生生理和心理依賴。海洛因的戒斷癥狀一般表現(xiàn)為：焦慮、煩躁不安、易激動、流淚、周身酸痛、失眠、起“雞皮疙瘩”、有灼熱感、嘔吐、喉頭梗塞、腹部及其他肌肉痙攣、失水等。還出現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)、精神亢奮、全身性肌肉抽搐、大量發(fā)汗或發(fā)冷。海洛因中毒的主要癥狀是：瞳孔縮小如針孔，皮膚冷而發(fā)黑，呼吸極慢，深度昏迷，呼吸中樞麻痹，衰竭致命。我國海洛因的主要毒源地是位于老撾、泰國、緬甸三個國家接壤“金三角”地區(qū)。而被濫用的海洛因一般都不純，主要含有二乙酰嗎啡、單乙酰嗎啡、乙?？纱颉⒛强啥?、罌粟堿等，在體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物為單乙酰嗎啡。

2.3蒂巴因（Thebaine）、埃托啡（Etorphine）、二氫埃托啡（Dihydroetorphine）蒂巴因（Thebaine）是天然阿片的成分之一，也有較強的鎮(zhèn)痛活性，但同時會產(chǎn)生驚厥的副作用。蒂巴因具雙鍵結(jié)構(gòu)，因此，可以將蒂巴因和單烯烴化合物進行Diels-Alder反應，形成一個新的稠環(huán)，得到埃托啡（Etorphine）等。埃托啡的鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的2000—10000倍，但埃托啡的治療指數(shù)低，其呼吸抑制作用難以被阿片受體拮抗逆轉(zhuǎn)，故未能用于臨床。二氫埃托啡（Dihydroetorphine）的鎮(zhèn)痛作用強于埃托啡，其戒毒癥狀及精神依賴性均明顯輕于嗎啡，但易形成耐受性，且成癮性強，濫用威脅大。

由于蒂巴因和埃托啡都不能用于臨床，所以我們現(xiàn)在重點介紹已經(jīng)成藥的蒂巴因的兩個衍生物—阿撲嗎啡和二氫埃托啡。

蒂巴因埃托啡二氫埃托啡2.4阿撲嗎啡的藥理作用和合成路線

a：阿撲嗎啡的研究

（R)一(一)一阿樸嗎啡(apomorphine)，化學名為(6aR)一5,6，6a，7一四氫一6一甲基一4二苯并[de,g]喹啉-10，11一二酚，臨床用作催吐藥，也可用于治療帕金森癥(商品名Apokyn)和勃起功能障礙癥(erectiledysfunction，商品名Uprima)等。FDA目前已經(jīng)批準Bertek制藥公司的阿撲嗎啡(apomorphine，Apokyn)注射劑用于治療帕金森病患者的急性癥狀波動，改善患者的運動困難并可提高日?；顒幽芰?。阿撲嗎啡通常由天然植物提取物嗎啡通過酸催化一步重排得到，或由可待因(codeine)及蒂巴因(thebaine)經(jīng)多步轉(zhuǎn)化得到。

阿樸嗎啡的性質(zhì)

具鄰苯二酚結(jié)構(gòu)、易被氧化—可被稀硝酸氧化為鄰二醌、呈紅色阿樸嗎啡紅色由蒂巴因到阿撲嗎啡的合成路線如下：（參考文獻：Aporphines.35.Synthesisof(R)-(-)and(S)-(+)-ApomorphinefromThebaineand(+)-Bulbocapnine，J.Org.Chem.1981,46,2831-2833）。2.5二氫埃托啡的發(fā)現(xiàn)、藥理作用

以及合成路線二氫埃托啡的發(fā)現(xiàn)

1967年美國Bentley合成了二氫埃托啡(dihydroetorphine,DHE)，其鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的一萬二千倍。但人們從傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛越強、欣快感越強、成癮性就越大的觀念，把這一藥物放置了多年。

七十年代末我國軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所合成了DHE，經(jīng)過一系列試驗證明它是一種鎮(zhèn)痛作用強、成癮性小的藥物。于81年推薦試用于臨床，成為第一個由我國研制成功的純激動型麻醉性鎮(zhèn)痛藥，該藥以蒂巴因為原料，成本低廉，對外科、婦產(chǎn)科、麻醉科鎮(zhèn)痛有效率達100%，對慢性頑固性痛，晚期腫瘤疼痛有效率達95%，有注射及舌下含化劑型，使用方便。二氫埃托啡的臨床藥理作用（1）晚期癌癥病人的止痛

晚期癌癥因腫瘤壓迫或轉(zhuǎn)移可引起劇痛，而DHE用于癌癥病人的鎮(zhèn)痛有較好的療效。李玉升等將DPIE用于56例癌痛病人，用法是DHE20～40ｕg／天舌下含化，q4h～q6h,，鎮(zhèn)痛時間最短不足3O分鐘，最長達6小時．平均2．75小時，對廣泛轉(zhuǎn)移癌痛緩解時間較短。56例用藥至少3天．26例同時加用安定等輔助藥物。總有效率為83.9%。（2）急性創(chuàng)傷止痛

急性創(chuàng)傷及時止痛可減輕病人痛苦，防止疼痛性休克的發(fā)生。將DHE用于外傷、骨折止痛，舌下含化2μg后，10分鐘疼痛緩解，注射10μg后5分鐘顯效，鎮(zhèn)痛時間1～3h．顯效率為78％。

（3）婦產(chǎn)科止痛人工流產(chǎn)鎮(zhèn)痛人工流產(chǎn)手術(shù)時，因?qū)ψ訉m或?qū)m頸的局部刺激反射性興奮迷走神經(jīng)，而導致人流綜合癥的發(fā)生，給受術(shù)者帶來痛苦。張長業(yè)等將DHE用于妊娠6～lO周的健康早孕婦女，術(shù)前l(fā)O分鐘舌下含化20～40μg。結(jié)果，鎮(zhèn)痛有效率為86.9%。（4）其它急性病人的止痛

DHE有鎮(zhèn)痛及解除平滑肌痙攣作用，用于膽囊炎、膽石癥和膽管炎所致的膽絞痛及急性隱胰炎。舌下含化20μg或10μg肌注可迅速止痛。

（5）用于海洛因依賴者的脫癮治療

楊征等用DHE與美沙酮聯(lián)合用藥治療，對海洛因依賴者起效快，能迅速緩解戒斷癥狀，脫癮成功率高?？蓽p少兩藥的用藥量，不良反應少，不產(chǎn)生依賴。采用7天方案原則是：1～3天足量給藥；4～7天逐日遞減；8～10天斷然停藥用法。前3天用DHE持續(xù)靜滴，DHE60～100μg加入500ｍl等滲液中搖勻維持6～8h，根據(jù)病狀變化調(diào)整，第4天開始給美沙酮，口服逐日遞減。DHE是近年來臨床上應用較多的非嗎啡類高效鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)靜作用強于嗎啡，但用量卻很小,療效確切給藥方便，抑制呼吸作用較鹽酸嗎啡輕。且無欣快感，成癮性小，作為止痛藥在臨床應用于內(nèi)、外、婦等科。埃托啡二氫埃托啡

二氫埃托啡的合成以及其部分衍生物的合成埃托啡到二氫埃托啡的反應為（參考文獻：Gazte,Tschudi.JAmChemSoc.1952.74.1109）：2.6鹽酸二氫埃托啡乙脂的合成

a.性質(zhì)：鹽酸二氫埃托啡是合成的嗎啡類高效鎮(zhèn)痛劑，其效價為嗎啡的12000倍，但由于其副作用，而不能廣泛用于鎮(zhèn)痛治療。其主要不足之處是作用時間較短、潛在成癮性和胃腸道給藥時的強首過效應，因此延長作用時間、減小成癮性和克服首過效應成為對它進行結(jié)構(gòu)改造的目的。

因為3位的羥基是活性位點，所以現(xiàn)在介紹一個三位羥基脂化的結(jié)構(gòu)式，它的在體內(nèi)的藥理作用機理為：3位酚羥基在體內(nèi)容易與葡萄糖醛酸、硫酸結(jié)合或甲基化而失活最常用的保護酚羥基的方法是成酯，因為鹽酸二氫埃托啡是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，因此要求藥物的脂溶性應足以使藥物分子能透人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脂肪細胞，而鹽酸二氫埃托啡的LogP值為4．35，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的LogP(2．0)相差明顯。因此，利用其3位酚羥基設(shè)計合成脂溶性增強的酯衍生物和同系物等，可增強藥物分子滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)細胞的能力，使藥物分子在其中的貯存量增大，并持續(xù)水解出原藥而發(fā)揮藥效，達到延長作用時問的目的。文獻報道，采用脂肪酸成酯，可以通過選擇脂肪基鏈的長度來調(diào)節(jié)藥物分子脂溶性的大小。通過油水分配系數(shù)與作用時間的比較，確定最合適的?；糠值奶兼滈L度。

b:鹽酸二氫埃托啡乙脂的合成路線

（參考文獻：何軍林，龔雄麒：鹽酸二氫埃托啡脂衍生物的制備和藥理性質(zhì).藥學學報.1999.23（4）237-239.）

二氫埃托啡鹽酸二氫埃托啡酯注：將二氫埃托啡乙酯溶于氯化氫的無水乙醚溶液,即可制成鹽酸二氫埃托啡。2.7嗎啡另外兩類衍生物-嗎啡烴類和苯并嗎喃類

嗎啡烴（Morphinane）是嗎啡分子去除呋喃環(huán)后的衍生物。結(jié)構(gòu)中B/C環(huán)呈順式，C/E呈反式，與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。N-去甲基嗎啡喃（N—Methylmorphinan）鎮(zhèn)痛作用弱，在其結(jié)構(gòu)中引入3-羥基，左旋體稱為左啡諾（Levorphanol）,鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的4倍，研究認為是由于對μ受體的親和性增加和較大的親脂性所引起的。布托啡諾（Butophanol）是μ受體拮抗劑，К受體激動劑。這種具有激動-拮抗作用的藥物稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。它與完全激動劑不同，對痛覺缺失有最高限度效應。在與一個μ激動劑同時給藥，由于對μ受體具有拮抗作用，可能出現(xiàn)急性戒毒癥狀。布托啡諾對減輕中度至重度疼痛作用安全而有效，并有較低依賴性和濫用傾向。

將嗎啡烴類的C環(huán)也打開，形成6，7-苯并嗎喃。研究發(fā)現(xiàn)C環(huán)裂開后在原處保留小的烴基作為C環(huán)殘基，立體構(gòu)型與嗎啡相似，鎮(zhèn)痛作用增強。1959年首次研制出了非那左辛（Phenazocine），為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的10倍，其后有研制出了噴他佐辛（Pentazocine）、氟痛新（ID-1229）等優(yōu)良鎮(zhèn)痛藥。噴他佐辛是μ受體的微弱拮抗劑，k受體激動劑，成癮小。氟痛新鎮(zhèn)痛作用比噴他佐辛強，并具有安定和肌肉松弛作用N-甲基嗎啡喃左啡諾布托啡諾現(xiàn)在給大家重點介紹這類化合物中的一個—噴他佐辛（Pentazocine）非那佐辛噴它佐辛氟痛新噴它佐辛

噴他佐辛為白色粉末，無臭，微有苦味。易溶于氯仿，可溶于甲醇、乙醇、乙醚及丙酮，微溶于苯及乙酸乙酯，不溶于水。熔點為145.2～147.2℃。噴他佐辛的鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/6?？诜o藥，由于首過效應，生物利用度僅為20%～50%。它在肝臟中代謝后的產(chǎn)物均沒有活性。臨床上口服劑型一般用起鹽酸鹽，皮下肌肉注射、靜脈注射、給藥劑型用其乳酸鹽。用于減輕中度至重度疼痛，成癮性小，為非麻醉藥品，但應防止濫用。噴他佐辛的合成路線如下（它是以丁酮為原料）：

噴他佐辛嗎啡類解毒藥物的研究

人們在對嗎啡的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，若將嗎啡結(jié)構(gòu)中的N—甲基換成N—稀丙基，或N—環(huán)丙甲基，則導致嗎啡受體的活性作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)，由激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑。如嗎啡受體拮抗劑納洛酮（Naloxone）及納曲（Nahre-xone），小劑量即能迅速扭轉(zhuǎn)嗎啡類的作用，使研究嗎啡受體的理想工具藥，臨床上用于嗎啡類藥物中毒后的解救。納洛酮納曲酮1納曲酮（Nahrexone）（1）納曲酮的發(fā)現(xiàn)納曲酮是嗎啡類藥物中毒的特效解毒劑，也是研究腦神經(jīng)介質(zhì)功能的重要工具藥物。納曲酮(Nahrexone)合成于1963年，是一種阿片受體純拮抗劑。納曲酮也屬二氫嗎啡酮的衍生物、結(jié)構(gòu)上與二氫嗎啡酮的不同之處在于二氫嗎啡酮N位上的甲基被環(huán)丙甲基取代。

納曲酮為白色結(jié)晶、味苦、其鹽酸鹽易溶于水和甲醇。美國杜幫公司的納曲酮制劑為含鹽酸納曲酮50mg的片劑。納曲酮是納絡(luò)酮的類似物,動物實驗已經(jīng)證明其能很好拮抗嗎啡的小鼠急性中毒。而且在人體中，納曲酮及其主要活化代謝產(chǎn)物6-β-納曲酮的血漿半衰期分別為3．9h和12．6h，因此推測，納曲酮用于麻醉性鎮(zhèn)痛藥中毒急救時會優(yōu)于納絡(luò)酮。自從80年代用于臨床以來，已有許多國家開始使用此藥。近年來，臨床上將納曲酮試用于治療婦女下丘腦垂體性閉經(jīng)、小兒孤僻癥和食欲過剩等。本文對納曲酮的藥理作用及臨床應用作一簡述（因為納洛酮的藥理作用及其合成路線同納曲酮基本一樣，而且其藥效也沒有納曲酮好，所以這里就著重介紹納曲酮）。

（2）納曲酮的神經(jīng)精神藥理作用

1)納曲酮的受體拮抗作用

納曲酮有較強的阿片受體拮抗作用，在不同劑量下能夠?qū)拱⑵荏w激動劑誘發(fā)的豎尾、鎮(zhèn)痛、呼吸抑制，翻正反射消失及強制性驚厥。在誘發(fā)嗎啡依賴性產(chǎn)生戒斷癥狀時，納曲酮的作用強度是納絡(luò)酮和烯丙嗎啡的2倍和12倍。納曲酮預先給藥可以預防大鼠和小鼠對嗎啡產(chǎn)生身體依賴。納曲酮使受體密度增加(既有高親和力受體，又有低親和力受體)，對受體的親和力沒有顯著影響。與受體上調(diào)平行，納曲酮停藥后，動物對嗎啡、海洛因的敏感性升高，它們的一系列藥物作用，如鎮(zhèn)痛、加快多巴胺合成、比率改變、鑒別刺激以及誘發(fā)自身刺激作用均有加強、中毒劑量降低。納曲酮對老年大鼠長期給藥，雖然也可以使阿片受體上調(diào)，但是對嗎啡的敏感性并不升高。

2)納曲酮對學習記憶的影響

采用Y形迷宮和一次性被動回避法研究表明，納曲酮對小鼠的學習記憶有一定的促進作用。納曲酮對小鼠記憶鞏固的增強作用可以被CABA受體激動劑蠅覃醇部分削弱．揭示納曲酮可能通過GABA能系統(tǒng)相互作用而影響學習記憶。

3)納曲酮對小鼠生長發(fā)育的影響

新生小鼠斷奶前慢性給予納曲酮、對生長發(fā)育具有劑量依賴的雙向調(diào)節(jié)作用。大劑量或小劑量重復給藥(阻斷阿片受體24h/d)對新生大鼠的生長發(fā)育具有促進作用．與對照組相等，納曲酮給藥組動物腦與器官重量明顯增加．一些行為特征如睜眼、自發(fā)活動行為、行走、神經(jīng)反射等出現(xiàn)較早；與此相反，較小劑量給藥(阻斷阿片受體少于12h/d)延緩新生鼠的發(fā)育，與對照組和大劑量給藥組相比、小劑量組動物行走的出現(xiàn)分別要晚5d和7d。

納曲酮還可以促進新生大鼠心臟的發(fā)育，使出生ld大鼠心房和心室的心肌細胞、表皮細胞DNA合成量增加，使出生10d的大鼠心臟重量明顯增加。此外納曲酮對新生大鼠的單胺遞質(zhì)系統(tǒng)的發(fā)育有一定影響。

4)納曲酮對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

納曲酮長期給藥，使健康或阿片戒毒受使者血清中B一內(nèi)啡肽、皮質(zhì)醇、催乳素、睪丸酮、促黃體激素(LH)水平升高。納曲酮可能是通過干擾內(nèi)啡肽對垂體一腎上腺軸的調(diào)節(jié)作用而影響上述激素水平的。

5)納曲酮對腦內(nèi)一些遞質(zhì)的影響納曲酮給藥8d，使中腦邊緣系去甲腎上腺素，皮質(zhì)額葉和紋狀體多巴胺(DA)含量、額葉邊緣系、下丘腦、低位腦干5一羥色胺(5HT)的含量增加，同時也使皮質(zhì)額葉5一羥基吲哚乙酸(5一HIAA)／5一羥色胺(5HT)，背側(cè)海馬二羥苯丙氨酸(DODA)，DA比值上升。但中腦邊緣系MH—PG／NE比值變化不一致。停藥ld后，上述變化均恢復正常，提示內(nèi)源性阿片系統(tǒng)對上述腦區(qū)的單胺遞質(zhì)系統(tǒng)起一定調(diào)節(jié)作用。（3)納曲酮的臨床應用

1)防止阿片依賴病人戒毒后復吸阿片類戒毒中最感棘手的問題是戒毒后復吸的問題。據(jù)世界各國統(tǒng)計，戒毒后半年內(nèi)的復吸率一般均高達95％以上。為使阿片依賴病人在康復期能守住不復吸，國際上除采用阿片受體激動劑美沙酮維持以外、也常用阿片受體拮抗劑納曲酮進行預防。阿片類依賴病人戒毒后復吸的主要原因是戒毒后精神依賴仍長期存在、表現(xiàn)為病人對阿片類藥物的渴求。很多病人處在一個阿片依賴，戒毒，渴求，復吸，再次形成依賴的阿片類成癮周期中。納曲酮一方面可以消除病人服用海洛因的欣快感，避免正性強化作用；另一方面可以預防病人再次對海洛因產(chǎn)生身體依賴，避免負性強化作用。

這樣，應用納曲酮一段時間后，就能夠逐漸消除病人對海洛因的渴求。有了這樣一種藥物，就可以幫助阿片類依賴病人，特別是有良好戒毒愿望的病人，從阿片類成癮周期中解脫出來，一定程度上達到了防止復吸的目的。

2)目前，納曲酮在以下幾種情況下使用

a:對不能克服阿片類毒品的誘惑的病人，用納曲酮長期維持治療;b：阿片類依賴病人戒毒的早期，納曲酮短期預防用藥，以保持病人的不復吸狀態(tài);c:納曲酮臨時用藥，幫助可能復吸或?qū)Π⑵酒肪哂胁豢傻钟是蟮牟∪硕冗^難關(guān)。根據(jù)臨床治療報道:有固定職業(yè)的病人，如醫(yī)生、衛(wèi)生保健人員等接受納曲酮維持治療時間較長，再次成癮率比較低；采取綜合治療措施(如心理治療，家庭幫助，社會支持等)要比單純藥物治療效果好；病人處于平靜休息狀態(tài)下治療效果較好。

但納曲酮不是阿片依賴的治愈藥物，而是使阿片依賴病人全面康復治療措施的一個環(huán)節(jié)。

納曲酮的合成路線（參考文獻：劉懋勤遲傳金納諾酮合成方法的改良，ActaRpahmaceuticaSinica,1982.17(7).546-548）納曲酮納曲酮的體內(nèi)代謝N-去烷基，還原形成葡萄糖醛酸結(jié)合物N-去烷基化葡萄糖醛酸結(jié)合物還原同類阿片受體拮抗劑將納曲酮氮上環(huán)丙甲基以其它基團取代及將其6-位羰基以其它電子等排體置換納洛腙納美芬

2納曲酮的衍生物－甲基納曲酮(methylnaltrexone，MNTX)

（1）甲基納曲酮MNTX的概念納絡(luò)酮和納曲酮，它們既是外周又是中樞阿片受體桔抗劑，因此在減弱阿片類藥副反應同時，也減弱了中樞鎮(zhèn)痛作用。甲基納曲酮(Methylnaltrexone，MN—TX)是美國Progenics公司開發(fā)的第一個外周性阿片受體拮抗劑，其拮抗阿片類藥副反應作用良好，本身沒發(fā)現(xiàn)有毒副作用，同時也不減弱阿片類藥的中樞鎮(zhèn)痛效果。MNTX是美國芝加哥大學研究人員在20世紀70年代合成的一種化合物，無意中，他們發(fā)現(xiàn)此物具有良好的外周阿片受體的阻斷作用。他們的做法是在納曲酮分子結(jié)構(gòu)的-N末端連接上一個甲基團，形成一種新的化合物。這種化合物與納曲酮相比，其脂溶性低，不易通過血腦屏障，但它可阻斷阿片劑外周受體，從而不干擾阿片劑的中樞鎮(zhèn)痛作用，也不出現(xiàn)阿片類藥的戒斷綜合征。納曲酮是明確的嗎啡、可待因、海洛因等阿片劑的拮抗劑，作為納曲酮的衍生物，甲基納曲酮（MNTX）具有相似的作用，不同的是它在中樞沒有作用位點。甲基納曲酮（MNTX）與阿片劑的外周受體結(jié)合時，不激活此受體。實驗證明，這種受體與嗎啡結(jié)合的外周受體是同一受體，所以推測MNTX的拮抗可能是競爭性拮抗。

（2）MNTX分子結(jié)構(gòu)特點

MNTX分子結(jié)構(gòu)特點是在納曲酮分子結(jié)構(gòu)上連接一個甲基團，而此甲基團包含一個季氮離子（N+），從而賦予此分子一個正電子，血腦屏障以正電荷為多，因而，限制了MNTX通過血腦屏障，故無法結(jié)合到中樞阿片受體，難以在中樞起作用。嗎啡、納曲酮和甲基納曲酮分子結(jié)構(gòu)特點的比較：三個分子基本結(jié)構(gòu)相同，決定他們共同藥物特性，只是甲基納曲酮與納曲酮相比，多了一個甲基和一個正電子。

（3）

MNTX可治療阿片劑的副作用根據(jù)刊登的MNTX研究文章，MNTX可治療阿片劑副作用有以下幾點。

1)

便秘

片劑引起的便秘非常常見，發(fā)生率大約是40％～70％，而臨床上治療便秘的常用方式是通過通瀉劑如大黃、番瀉葉和MgSO4等，以及大便軟化劑如開塞露，但它們對阿片劑引起的便秘治療效果很差。因此，MNTX對那些長期用阿片劑治療便秘的患者顯得尤為重要。臨床研究表明：在阿片劑治療過程中出現(xiàn)便秘的患者，單劑量的MNTX便可提升快速的腸蠕動。另外，芝加哥大學的研究證實，對于非阿片劑引起的便秘，MNTX也有治療作用。

2)

胃腸功能紊亂

手術(shù)后，特別是腹盆腔手術(shù)后，胃腸功能紊亂發(fā)生率很高，一般腹部手術(shù)后，患者胃腸功能恢復都需3～5日；加之阿片劑的應用又明顯延緩了胃腸功能恢復，從而更加延長了患者的住院時間以及細菌停留在胃腸腔局部的時間，增加了住院周轉(zhuǎn)時間和敗血癥的發(fā)生率。以往已證明，手術(shù)本身可激活內(nèi)生的阿片肽產(chǎn)生，而術(shù)中術(shù)后大量的阿片劑又有相加作用，使患者較長時間不能吃，不能從胃腸道進食、進水和給藥，只得行靜脈營養(yǎng)和靜脈給藥，從而又加重了患者的經(jīng)濟負擔。MNTX作為外周阿片劑受體的拮抗劑，臨床試驗證明其有良好的治療胃腸功能紊亂作用。

3)

惡心、嘔吐、尿潴留

它們也是阿片劑的常見副反應，試驗中，服用MNTX組比對照組的惡心、嘔吐及尿潴留明顯減少且弱。

4)

瘙癢癥

有些阿片劑使患者產(chǎn)生一種周身極不適，部位又不明確的瘙癢反應，導致患者神情抑郁，而MNTX可減弱這種癥狀。由于MNTX通過血液分布全身，也可結(jié)合除中樞外的全身阿片受體，故而可緩解阿片劑的其他相關(guān)副反應，如呼吸抑制、膽囊攣縮等。因此，MNTX常用于治療的對象是：a:惡心疼痛患者：美國每年約有55萬人死于癌癥，許多終末期患者均用阿片劑緩解嚴重疼痛，其中約50％～70％發(fā)生便秘；b:術(shù)后患者：胃腸功能紊亂，尿潴留是術(shù)后常見并發(fā)癥；c:慢性疼痛患者：如頭痛、關(guān)節(jié)痛、腰背痛、肌纖維痛。這類患者有些常服阿片劑緩解，美國每年約有400萬例慢性疼痛患者服用過阿片劑。

(4)

MNTX臨床給藥

1)

給藥途徑

MNTX有片劑和注射液等多種劑型，可以口服、靜脈及皮下給藥，口服劑型中又有腸胞衣形式的。在胃腸功能紊亂的患者，口服到達吸收部位慢，影響療效，腸胃外給藥途徑比較受歡迎。

2)

給藥劑量

a:靜脈給藥：在試驗中，MNTX從0.3～6.4mg/kg，均沒有發(fā)現(xiàn)有毒副作用，而治療作用卻很明顯；b:皮下給藥：臨床試驗用0.1～0.3mg/kg，均發(fā)現(xiàn)療效良好；c:口服：試驗用腸胞衣形式的MNTX口服，劑量用3.2mg/kg和6.4mg/kg兩種，療效都很確切；口服劑量到19.2mg/kg時，能很好地治療嗎啡的副反應而沒見毒副作用。

3)

起效時間

MNTX在服用后數(shù)分鐘可起效。(5)

MNTX特點

(1)作用于外周阿片受體，并不激活中樞阿片受體，可能是競爭性拮抗。(2)此藥是第一個阿片受體外周拮抗劑。(3)安全，MNTX一系列試驗均沒發(fā)現(xiàn)其有嚴重毒副作用，僅個別報道有直立性低血壓。(4)作用快，數(shù)分鐘起效。(5)治療便秘比大便通瀉劑和軟化劑療效好。(6)數(shù)種劑型，多途徑給藥，MNTX可靜脈、口服、皮下給藥。(7)起效途徑不唯一，MNTX可直接與胃腸道上阿片受體結(jié)合起效，也可經(jīng)血液分布全身與阿片受體結(jié)合。因此，其不僅可治療阿片劑的胃腸副反應，也可治療胃腸外的副反應。同Adolor公司開發(fā)的阿片外周受體拮抗劑Alvimopan(愛維莫潘)相比，此藥有明顯優(yōu)勢，因為Alvimopan僅可與胃腸壁上的阿片受體結(jié)合，且只可口服才能起效，也僅有口服劑型。(8)MNTX不通過血腦屏障，不減弱阿片劑的中樞鎮(zhèn)痛作用。(6)

MNTX臨床試驗

2005年3月10日，Progenics醫(yī)藥公司公布了有關(guān)該公司正在研究的藥物甲基納曲酮（MNTX）的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗的積極結(jié)果:Ⅲ期臨床研究是一項隨機、雙盲的、安慰劑對照的研究，參與研究的患者是患有類阿片誘導的便秘的進行性醫(yī)學疾病(AMI)患者,MNTX皮下用藥在4h內(nèi)誘導輕瀉的次數(shù)是使用安慰劑的4倍多。初步安全性資料顯示MNTX在AMI患者身上的耐受性通常很好。

Progenics公司已完成采用靜脈注射MNTX治療手術(shù)后腸機能不良的Ⅱ期研究的首批積極結(jié)果和口服形式的MNTX以減輕慢性疼痛患者身上的類阿片誘導的便秘癥狀I(lǐng)期臨床研究結(jié)果，靜脈注射MNTX的Ⅲ期和口服形式的Ⅱ期臨床研究也已完成。2005紐約12月23日惠氏公司與Progenics公司確定開展MNTX藥物合作，共同開展MNTX藥物的研究和推廣。我們可以預料到，MNTX將很快在臨床使用，在惡性疼痛和圍手術(shù)期有廣泛用途，給癌痛患者和手術(shù)患者帶來福音的同時，也減少了麻醉科醫(yī)師和外科醫(yī)師使用阿片劑的顧慮。但是，MNTX推廣到臨床后，是否會引起阿片劑的濫用，將是我們要關(guān)注的另外一個問題。7由納曲酮到甲基納曲酮的反應路線（參考文獻：US.Patent.417686,1979.ChemAbstr.EN.92.147018） 1杜冷丁的結(jié)構(gòu)特征

這類藥物分子結(jié)構(gòu)中不存在嗎啡結(jié)構(gòu)母體。第一個合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶（Pethidine）是于1939年在研究阿托品的類似物時意外發(fā)現(xiàn)的，我們平時經(jīng)常聽說的杜冷?。―olantin）是它的鹽酸鹽形式。比較哌替啶和嗎啡的化學結(jié)構(gòu)，以及嗎啡活性基本結(jié)構(gòu)，可以看到它們還是有若干相似之處。哌替啶存在兩種構(gòu)象：一種為苯環(huán)處于直立鍵，另一種則處于平伏鍵。前者與嗎啡結(jié)構(gòu)中4-芳基哌啶部分的空間結(jié)構(gòu)一致，被認為是哌替啶的活性構(gòu)象。哌替啶的結(jié)構(gòu)式及空間構(gòu)象如下：哌啶類合成鎮(zhèn)痛藥杜冷丁的研究

與嗎啡結(jié)構(gòu)修飾研究中苯乙基相似，哌替啶的N-苯基衍生物的鎮(zhèn)痛作用也同樣增強。阿尼利定（Anileridine）、苯哌利啶（Phenoperidine）及匹米諾定（Piminodine）等均已用于臨床。哌替啶平伏直立嗎啡-4-芳基哌啶部分哌替啶的結(jié)構(gòu)特征

平坦的芳環(huán)堿性中心—堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu)–烴基突出于平面的前方。理化性質(zhì)常溫下在空氣中穩(wěn)定容易吸潮，應密閉保存—制成的片劑吸潮后易變黃

理化性質(zhì)酸堿性水溶液的pH:4.5～5.5與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿

—油狀物

—干燥后成黃色或淡黃色固體，mp.30～31℃理化性質(zhì)水解性（酯）—在酸催化下容易水解—在PH為4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞葡萄糖醛酸結(jié)合物排出體外主要代謝物為哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄

肝臟代謝臨床作用阿片μ受體，激動劑用于各種劇烈疼痛的止痛鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1/10，但成癮性亦弱，不良反應少哌替啶作用特點起效快，作用時間短常用于分娩疼痛—對新生兒呼吸抑制作用影響較小還具有解痙作用口服效果較嗎啡好同類藥物氮原子上基團改變酯基的改變環(huán)上取代基的引入等阿尼利定芬太尼安那度爾2杜冷丁的藥理作用杜冷丁為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/10，作用維持時間較短，可用于各種創(chuàng)傷性疼痛及平滑肌痙攣引起的內(nèi)臟劇痛，也可用于麻醉前給藥以起鎮(zhèn)靜作用。不良反應與嗎啡相比較輕，有成癮性不宜長期使用。自1939年成功合成哌替啶以來，這種抗膽堿能因子迅速成為最常用的阿片類物。到80年代末期．美國的60％的內(nèi)科醫(yī)生以哌替啶作為急性疼痛的鎮(zhèn)痛劑．22％的內(nèi)科醫(yī)生將其用于治療慢性疼痛。盡管哌替啶的應用十分廣泛，但它在應用過程中仍然存在許多問題。杜冷丁在體內(nèi)代謝迅速，在肝臟中經(jīng)脂酶水解生成無活性的哌替啶酸（Pethidinicacid），或者脫甲基生成去甲基哌替啶（Norpethidine），再水解生成去甲基哌替啶酸（Norpethidinicacid），與葡萄糖醛結(jié)合后由腎臟排泄。可是，哌替啶的代謝產(chǎn)物——去甲哌替啶是一種神經(jīng)毒性因子。

去甲哌替啶的止痛作用是哌替啶的一半．但其中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用卻是哌替啶的2～3倍，這種興奮作用可誘導焦慮、反射亢進和情緒改變。大劑量的去甲哌替啶蓄積后甚至可以導致癲癇大發(fā)作。另外，哌替啶還可與多種單胺氧化酶抑制劑發(fā)生不可預測的相互作用。這些相互作用可能導致激惹、震顫、發(fā)熱、癲癇發(fā)作．甚至窒息或死亡?；肩牭都毎〉幕颊咴诮邮芤欢螘r間(幾天)的哌替啶治療后，其體內(nèi)去甲哌替啶的蓄積作用很高，可給這些患者造成顯著的危害。因此，對于杜冷丁的使用，我們也應該謹慎。3杜冷丁的合成路線戒毒藥物的研究

1戒毒藥物研究進展目前我國常用的戒毒藥物大致有以下幾類(以阿片類毒品的戒毒藥物為例)：（1）阿片受體激動劑（最常用的是美沙酮）；

（2）阿片受體部分激動劑（代表藥物是丁丙諾啡）；

（3）非阿片類藥物（代表藥物為可樂寧、洛非西定）；

（4）莨菪堿藥物；

（5）部分精神藥物（常用的有抗精神病藥物氯丙嗪、氯氮平，抗癲癇藥物氯硝安定等）；

（6）各類中草藥。

戒毒通常分為三個階段：急性脫毒期、稽延康復期和心理康復期。在急性脫毒期內(nèi)，目前只有美沙酮才能完全控制住吸毒患者的軀體癥狀，但美沙酮屬麻醉鎮(zhèn)痛藥，其治療原理是“以小毒替大毒”。鹽酸美沙酮Methadonehydrochloride鹽酸美散痛、鹽酸非那酮、鹽酸阿米酮或鹽酸芬那酮旋光性一個手性碳鎮(zhèn)痛活性：左旋體（[a]-145℃）〉右旋體用外消旋體結(jié)構(gòu)特點開鏈化合物具與嗎啡的哌啶環(huán)（D）相似構(gòu)象

—羰基碳帶部分正電荷

—與氮上獨電子對有親核性作用為阿片受體激動劑–鎮(zhèn)痛效果比Morphine、哌替啶強–左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用作用特點毒性較大

–有效劑量與中毒劑量接近，安全度小成癮性較小

–主要用于海洛因成癮的戒除治療

–（脫癮療法）同類藥物（開鏈）鹽酸右丙氧芬酒石酸右嗎拉胺2美沙酮的藥理作用機制

美沙酮的結(jié)構(gòu)式為：

美沙酮美沙酮構(gòu)型哌替啶

美沙酮類鎮(zhèn)痛藥可以看作是開環(huán)的哌啶類化合物，它們一般具有下列的結(jié)構(gòu)通式：

R=烷基或者雜環(huán)R3，R4=H或CH3NR1R2=叔氨基或者雜環(huán)

美沙酮是第二次世界大戰(zhàn)期間由德國Hoechst藥物化學公司合成，當時僅作為鎮(zhèn)痛劑用于臨床。美沙酮成為戒毒脫癮治療的一種治療藥物,是在海洛因依賴開始泛濫的時期。到了60年代中期，美國首先試用美沙酮替代治療，30年來美沙酮戒毒脫癮治療和維持治療在許多國家中使用，已被廣泛接受，成為阿片類依賴的主要脫癮治療和維持治療方法。美沙酮是合成麻醉性鎮(zhèn)痛藥，具有嗎啡樣藥理作用。胃腸道給藥于3小時達血濃峰值，血峰濃度能維持2—6小時。美沙酮的半衰期為15小時，口服后能有效地抑制戒斷癥狀24—32小時。

美沙酮(美散痛)，其鹽酸鹽為無色或白色的結(jié)晶形粉末，無嗅、味苦，溶解于水，常見劑型為膠囊，口服使用。美沙酮在臨床上常用作鎮(zhèn)痛麻醉劑，其止痛效果略強于嗎啡，而毒性、副作用都較小，成癮性也較嗎啡小。它是一種典型的μ—受體激動劑，能控制阿片類的戒斷癥狀。然而近年來，在我國沿海地區(qū)已多次出現(xiàn)非法服用美沙酮的吸毒者，特別是一些原來吸食、注射海洛因或度冷丁的人，一旦中斷藥物供應出現(xiàn)強烈的戒斷癥狀，便會服用美沙酮替代?？诜郎惩删S持藥效24小時以上，但由于它的作用比海洛因弱，故只要能重新獲得海洛因，這些吸毒者又會轉(zhuǎn)而復吸海洛因適應癥（1）美沙酮替代遞減法適用于各種阿片類藥物的戒毒治療，尤其適用于海洛因依賴，也可用于嗎啡、阿片、度冷丁、二氫埃托啡等的依賴。由于美沙酮本身也能產(chǎn)生依賴性，故凡是不必使用美沙酮替代遞減的，可使用其它方法。凡成癮時間不長、依賴程度不深、用藥劑量較小、間隔時間較長的阿片類藥物依賴，應盡量先選用阿片替代遞減法或可樂寧療法。（2）注意事項：美沙酮替代遞減法要在嚴格管理、隔離毒品的戒毒病房中進行。不良反應和藥物間的相互作用（１）美沙酮的副反應亦與嗎啡類似，常見的有輕微便秘、出汗和鎮(zhèn)靜。（２）美沙酮為阿片受體激動劑，與所有麻醉性鎮(zhèn)痛藥有協(xié)同作用，與納洛酮、納曲酮等阿片受體拮抗劑呈拮抗作用。３美沙酮的合成路線美沙酮

４美沙酮替代遞減法使用原則

美沙酮替代遞減法的使用原則是：單一用藥，逐日遞減，先快后慢，只減不加，停藥時應堅決。給藥方法為每日一次，監(jiān)督成癮者當面服下。美沙酮替代遞減的前一個階段比較容易完成，可以逐日減量20％或更多，并無不適。但在后一階段，當劑量減至10mg左右時，戒毒者可出現(xiàn)失眠、焦慮、不安、骨關(guān)節(jié)疼痛、胃腸不適、全身難受等，這時就要暫緩減藥，在某一劑量上維持l一2天后再慢減。停藥后戒斷癥狀會有反復，2—3日達高峰，7日后基本消失。此時要多作鼓勵和解釋工作，切不可恢復用藥，更不可馬上出院。此時若回到原有環(huán)境之中就很易復吸。近幾年國內(nèi)對于利用中草藥去進行戒毒的研究，也取得了不小可喜的成績目前西藥美沙酮是在世界戒毒領(lǐng)域被廣泛使用的維持性治療藥物。但，實際上，美沙酮也是“毒品”。西藥戒毒的原理就是用一個“合法的、低成癮性”的“毒品”來替代真正的毒品，而且患者從此將終生離不開美沙酮。所以美沙酮也不是最理想的戒毒藥物。因此尋找一個中藥戒毒藥物是迫不及待的事情。目前國內(nèi)首次中西戒毒藥物療效公開對比實驗于2005年5月15日在廣州宣布正式啟動。

由湖南玄夏制藥有限公司聯(lián)合北京醫(yī)科大學、中南大學等１０余所院校和科研單位承擔的國家火炬計劃、國家“九五”科技重點攻關(guān)項目--玄夏祛毒膠囊，將與美沙酮進行療效對比實驗。玄夏祛毒膠囊是國家三類新藥，歷經(jīng)十年的研制而成。初步結(jié)論認為：中藥玄夏祛毒膠囊能較快控制海洛因成癮的急性戒斷癥狀，降低對成癮物質(zhì)的渴求程度，可用于戒毒者在急性脫癮期的治療。而且玄夏膠囊的副反應主要出現(xiàn)在治療前、中期，表現(xiàn)為惡心嘔吐、進食后不適和過渡鎮(zhèn)靜等，程度輕微，患者多能耐受。然而，中藥治療雖然沒有成癮性，但是由于目前市場上的中藥難以控制戒毒者在急性脫癮期身體上的劇烈癥狀，而只能在戒毒后期進入，用來幫助戒毒者康復和調(diào)理。所以中藥戒毒藥物的研究，也是一個可以值得深入研究的課題。

寄語

今天將嗎啡及其衍生物類的藥物給大家作了比較系統(tǒng)的講解和分析，我們看到，嗎啡及其衍生物等成癮性毒品的合成，對于研究藥物的專業(yè)人員來說，并不是十分困難的事情。但是利用工作之便，參與制造、販賣毒品，它的危害對社會、對家庭、對個人卻是非常非常的嚴重。

我國毒品法規(guī)第三百四十七條規(guī)定：第一：走私、販賣、運輸、制造鴉片一千克以上、海洛因或者甲基苯