原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)

原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)

內(nèi)部培訓(xùn)報(bào)告者：何伶俐日期：2010-07-22原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁(yè)!主要內(nèi)容1.DMF簡(jiǎn)介2.FDA的組織機(jī)構(gòu)3.FDA注冊(cè)的流程4.首次文件申報(bào)、DeficiencyLetter、LOA、DMF文件的修訂（Amendment）、年度更新（Annualupdate）5.變更的分類以及變更程序6.場(chǎng)地注冊(cè)（registrationinformationforestablishments）、藥物列表信息（druglistinginformation），DUNS號(hào)，NDC號(hào)的簡(jiǎn)介原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁(yè)!1.DMF簡(jiǎn)介DMF是drugmasterfile的簡(jiǎn)寫，是一本主要提供某原料藥或者中間體的化學(xué)、制造、控制（CMC:chemistry/manufacture/control）等技術(shù)方面信息的文件。獸用藥的文件縮寫為VMF.美國(guó)的DMF文件有四大類（以前是五大類）：TypeII：Drugsubstance,drugproduct,intermediatesandmaterialusedintheirmanufacture.TypeIII:PackagingTypeIV:ExcipientsTypeV:Othersterilemanufacturingplants,biotechcontractfacilities,clinical,tox原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁(yè)!DMF的狀態(tài)A=ActiveI=InactiveN=NotanassignednumberP=DMFPendingFilingReviewDMFInactive的原因：(1)closedbytheFDA(2)closedbytheHolder(3)overdueforupdate原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁(yè)!InactivationandretirementofDMF(2)closedbytheHolder如果持有者有意要關(guān)閉DMF文件應(yīng)向DrugMasterFileStaff遞交一份申請(qǐng)說(shuō)明關(guān)閉的原因，同時(shí)申請(qǐng)中應(yīng)包含一份聲明表明持有者已履行其應(yīng)盡的責(zé)任。在這種情況下,FDA將立即啟動(dòng)撤退程序。（example）(3)overdueforupdateFDA發(fā)出ONL后的90天內(nèi)，在DMFHolder回復(fù)激活文件之前，DMF文件也處于inactive的狀態(tài)。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁(yè)!ReactivatingaassignedDMF#（非法規(guī)規(guī)定，公司內(nèi)部經(jīng)驗(yàn)總結(jié)）若DMF持有者在收到ONL后90天內(nèi)未回應(yīng),或者DMF持有者主動(dòng)要求撤回已經(jīng)注冊(cè)的DMF,DMF持有者需要重新遞交新的DMF以激活已經(jīng)給予的DMF#（視時(shí)間差而定）

若時(shí)間相隔太久，F(xiàn)DA將重新給新的DMF一個(gè)新的DMF#（這不屬于DMF的激活范疇）

若時(shí)間相隔適宜（一般在close之后的1-2周內(nèi)啟動(dòng)reactivation程序），F(xiàn)DA會(huì)將以前授予該產(chǎn)品的DMF號(hào)激活，作為該產(chǎn)品新遞交的DMF文件號(hào)。（example）

原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁(yè)!2.FDA的組織機(jī)構(gòu)原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁(yè)!4.首次文件申報(bào)、DeficiencyLetter、LOA、DMF文件的修訂（Amendment）、年度更新（Annualupdate)首次文件申報(bào)遞交的內(nèi)容：(1)Transmittal(Cover)letter（需用公司抬頭信紙打?。?Example)(2)Administrativeinformation(a)Administrativepage(Example)(b)U.S.AgentAppointLetter(Example)(c)Statementofmitment(Example)(3)Technicalinformation(DMFdocument)原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁(yè)!DMF文件的修訂(TechnicalAmendmenttotheDMF)

(1)AmendmentinResponsetoLettertoHolder如果缺陷信(deficiencyletter)的回復(fù)引起DMF文件內(nèi)容的變化，我們應(yīng)該修訂DMF文件(Amendment).與Amendment一起遞交的Coverletter中應(yīng)當(dāng)說(shuō)明引起本次修訂的缺陷信發(fā)出的日期.DMFHolder應(yīng)當(dāng)通知制劑客戶DMF文件已經(jīng)被修訂了.原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁(yè)!AdministrativeAmendment(1)DMFHolder名稱或者地址的變化(注意:地址的變化不是生產(chǎn)場(chǎng)地的變化)(2)代理的變更(3)授權(quán)的終止(4)請(qǐng)求關(guān)閉DMF文件(5)公司聯(lián)系人的變化（一般是指公司法人代表）原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁(yè)!備注：若一年內(nèi)公司對(duì)該產(chǎn)品作出多次變更，并且所有的變更都是小變更時(shí)，DMFholder不必每次修訂完文件就立即遞交，可以半年或者一年遞交一次Amendment。如果遞交不同類型的文件在一起，在Transmittal(Cover)letter中應(yīng)當(dāng)說(shuō)明。例如：在遞交Annualupdate同時(shí)，也遞交了Amendment/LOA等，那么在Transmittal(cover)letter中應(yīng)當(dāng)說(shuō)明。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁(yè)!變更的程序：原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁(yè)!備注：上述AnnualReport,CBE-0,CBE-30,PAS都是由制劑的申請(qǐng)者根據(jù)變更的不同類型來(lái)遞交給FDA的。對(duì)于我們DMFHolder，只是需要將大變更通知客戶，在客戶允許我們變更后，我們?cè)傩抻單募?，即DMFAmendment，遞交至FDA。對(duì)于CBE-0,CBE-30,PAS這幾種補(bǔ)充申請(qǐng)（supplement）,制劑客戶要做很多的工作來(lái)遞交他們的補(bǔ)充申請(qǐng)，因此，很多情況下，客戶也許不允許我們做這樣的變更。某些情況下，我們自己在評(píng)估變更的影響方面做得不夠完善，在這種對(duì)變更的大小不是很確定的情況下，我們需要與客戶做更好的溝通。在美國(guó)這邊，變更的大小是根據(jù)變更對(duì)制劑產(chǎn)品的質(zhì)量的潛在影響來(lái)確定的，因此，若我們撇開(kāi)客戶來(lái)談變更的大小，也就沒(méi)有實(shí)際的意義。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁(yè)!

常見(jiàn)的各類變更（from指南）:

重要概念：最終中間體！??！Minorchange:(1)最終中間體以前的步驟（不包括最終中間體這一步合成）在同一生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)的場(chǎng)地轉(zhuǎn)移或者不同廠區(qū)之間的場(chǎng)地轉(zhuǎn)移。

注意：若是在不同場(chǎng)地之間的轉(zhuǎn)移，新的場(chǎng)地與已批準(zhǔn)的場(chǎng)地應(yīng)當(dāng)有相類似的控制條件，（例如：溫濕度、交叉污染），新的場(chǎng)地也應(yīng)該符合GMP的要求。(2)起始物料供應(yīng)商的改變或者增加（與已批準(zhǔn)的供應(yīng)商的合成路徑一致）.(3)最終中間體以前的步驟（包括最終中間體這一步合成）生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大或者縮小。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁(yè)!Moderatechanges:(1)最終中間體的合成或處理步驟在廠區(qū)之間的場(chǎng)地轉(zhuǎn)移（CBE-0）(2)最后一步原料藥的合成或處理步驟在廠區(qū)之間的場(chǎng)地轉(zhuǎn)移（CBE-30）

注意：若新的場(chǎng)地未有過(guò)FDA的cGMP檢查，上述兩種場(chǎng)地轉(zhuǎn)移均要以大變更（PAS）來(lái)申報(bào)。目前，因?yàn)榇蠄?chǎng)地未通過(guò)FDA的GMP檢查，中間體或者原料藥從外沙轉(zhuǎn)到川南也就屬于大變更。(3)原料藥合成中工藝或者工藝參數(shù)的變更：主要是最終中間體這一步的合成（CBE-30）(4)重新定義起始物料：將最終中間體前面的一個(gè)中間體定義為起始物料。也就是縮短申報(bào)路徑。目前，一般情況下，F(xiàn)DA不認(rèn)可將最終中間體定義為起始物料。（CBE-30）原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁(yè)!Majorchange(1)中間體或者最終原料藥轉(zhuǎn)移至一個(gè)新的廠區(qū)，并且這個(gè)新的廠區(qū)未有過(guò)FDA的GMP檢查認(rèn)證。(2)最終中間體后面的步驟的任何工藝相關(guān)的變更。(3)原料藥合成路徑的改變。(4)生成最終原料藥這一步操作的變更：由過(guò)濾變成離心，或者由離心變成過(guò)濾。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁(yè)!6.場(chǎng)地注冊(cè)（registrationinformationforestablishments）、藥物列表信息（druglistinginformation），DUNS號(hào)，NDC號(hào)的簡(jiǎn)介聯(lián)邦食品藥品化妝品法規(guī)510條以及美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)（21CFR）207部分規(guī)定首次從事人藥、獸藥以及生物制品的生產(chǎn)、制備、宣傳、合成或者加工的企業(yè)（例如：生產(chǎn)商，重包裝商，重貼簽商）需要進(jìn)行場(chǎng)地注冊(cè)（drugestablishmentregistration）,并遞交藥物列表信息（druglistinginformation）.注冊(cè)者必須在每年的十二月之前遞交其場(chǎng)地注冊(cè)信息資料；必須在每年的六月份和十二月份遞交更新的藥物列表信息。從2009年6月1日開(kāi)始，F(xiàn)DA不再接受紙張版的場(chǎng)地注冊(cè)信息與藥物列表信息，要求進(jìn)行電子注冊(cè)遞交。以前，廠家是通過(guò)2656/2657表格進(jìn)行場(chǎng)地注冊(cè)與藥物,現(xiàn)在FDA要求廠家用SPL文件進(jìn)行場(chǎng)地，NDC標(biāo)簽號(hào)（labelercode）的申請(qǐng)與藥物列表信息的電子注冊(cè),SPL文件里需要用到DUNS號(hào)。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁(yè)!NDC號(hào)：

NDC（NationalDrugCode國(guó)家藥品驗(yàn)證號(hào)）是藥品作為普通商品的識(shí)別符號(hào)，由美國(guó)FDA定期編輯NDC系統(tǒng)索引，通過(guò)輸入NDC號(hào)和注冊(cè)信息作為進(jìn)入藥品注冊(cè)列表系統(tǒng)（DrugRegistrationandListingSystem）數(shù)據(jù)庫(kù)的程序，它包括了所有的處方藥和部分經(jīng)篩選的非處方藥及胰島類藥品。

按美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)第21卷下第510條規(guī)定，所列的每一種藥品的NDC有10個(gè)數(shù)字，由三部分組成，即廠家號(hào)、產(chǎn)品號(hào)和包裝型號(hào)。部分為廠家號(hào)由FDA提供，廠家即指生產(chǎn)或銷售藥品的廠家。第二部分為產(chǎn)品號(hào)；標(biāo)志產(chǎn)品的特性、劑型、配置。第三部分為包裝代碼。第二、三部分的標(biāo)號(hào)由廠家提供。NDC號(hào)的結(jié)構(gòu)由以下其中一種形式構(gòu)成，即4－4－2、5－3－2或5－4－1，例如：62684－010－10即5－3－2的形式。制劑產(chǎn)品的NDC號(hào)可以在FDA的網(wǎng)站上查詢。原料藥的NDC號(hào)主要用于美國(guó)海關(guān)的進(jìn)口登記，在FDA網(wǎng)站上不會(huì)公布，出口到美國(guó)的中間體不需要NDC號(hào)。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁(yè)!DMF與Application的區(qū)別和聯(lián)系DMF：

DMF的持有者叫DMFholder，通常是API/Intermediate的生產(chǎn)商，也有可能是代理商等。DMF文件直接遞交到CDER,頒發(fā)一個(gè)登記號(hào)（DMF號(hào)）后，文件被存入數(shù)據(jù)庫(kù)，只有在被NDA/ANDA等引用時(shí)，DMF文件才會(huì)被審核。DMF的修訂叫Amendment.Application:

Application（NDA/ANDA/IND…）的持有人是Applicant，通常是制劑的生產(chǎn)商，也有可能是代理商等。Application遞交到給特定的審查司，然后進(jìn)入藥物申請(qǐng)數(shù)據(jù)庫(kù)（與DMF的數(shù)據(jù)庫(kù)不同），并且，每個(gè)申請(qǐng)具有時(shí)限性。已批準(zhǔn)的申請(qǐng)的變更叫做Supplement,正在等待中的申請(qǐng)的變更叫做Amendment.原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁(yè)!InactivationandretirementofDMF

(1)closedbytheFDA法規(guī)要求,DMF持有者每年要遞交年度報(bào)告更新其已經(jīng)注冊(cè)的DMF.如果DMF文件在三年內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行任何修訂或遞交年度報(bào)告，F(xiàn)DA將啟動(dòng)關(guān)閉程序。FDA會(huì)給持有者和或代理發(fā)送過(guò)期通知“OverdueNotificationLetters”(ONL)。如果在90天內(nèi)沒(méi)有回應(yīng)，一份DMF文件副本將被送到FederalRecordsCenter(FRC)，另一份將被銷毀。

如果有回應(yīng)，應(yīng)表明要關(guān)閉該DMF文件或amendment/annualreport來(lái)保持該DMF文件繼續(xù)使用。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁(yè)!ReactivatingaDMF若DMFholder在收到ONL后，想要激活DMF文件，DMFHolder應(yīng)該在ONL信頭日期的90天內(nèi)作出回復(fù)?；貜?fù)程序如下：(1)若無(wú)任何變更，遞交一份Annualreport聲明無(wú)任何變更，并且給出引用該DMF的公司清單。(2)若文件有技術(shù)方面的修訂（但未跟FDA匯報(bào)，即未遞交過(guò)Amendment），應(yīng)該遞交一份修訂的文件Amendment并列出變更。并且給出引用該DMF的公司清單。(3)若文件有技術(shù)方面的修訂（這些變更已經(jīng)跟FDA匯報(bào)過(guò)，即已經(jīng)遞交過(guò)amendment），應(yīng)該遞交一份Annualreport列出修訂的日期，并且給出引用該DMF的公司清單。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁(yè)!Remarks:

一般情況下，同一個(gè)公司的一個(gè)產(chǎn)品只會(huì)被授予一個(gè)DMF號(hào)，如果一個(gè)公司的一個(gè)產(chǎn)品有兩套不同的工藝，并且兩個(gè)工藝都在使用，這時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)這兩個(gè)不同工藝的文件不同的DMF號(hào)。在文件上我們需要標(biāo)明是ProcessI還是ProcessII的文件。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁(yè)!3.FDA注冊(cè)的流程FDA注冊(cè)流程圖FDA注冊(cè)流程圖(紙張版遞交，不包括電子遞交的流程)原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁(yè)!LOA&DeficiencyLetter在首次文件遞交以后，F(xiàn)DA會(huì)授予一個(gè)DMF登記號(hào)，接下來(lái)，如果有制劑客戶在申報(bào)NDA/ANDA/NADA/ANADA/INDA時(shí)，需要引用我們的DMF文件，這時(shí)，我們需要出具LetterofAuthorization（LOA）授權(quán)客戶引用我們的DMF文件(寄給FDA兩份，客戶一份).FDA在審核制劑客戶的申請(qǐng)的同時(shí)也會(huì)審核我們的DMF文件，F(xiàn)DA可能會(huì)針對(duì)文件提出問(wèn)題，發(fā)出DeficiencyLetter給我們，我們需要及時(shí)回復(fù)該缺陷信。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁(yè)!(2)SpontaneousAmendment在制劑商的申請(qǐng)被批準(zhǔn)以后，我們公司內(nèi)部也許還會(huì)自發(fā)地對(duì)該產(chǎn)品作出一些變更，變更若引起DMF文件內(nèi)容的變化，我們也需要修訂DMF文件(Amendment)，使文件保持最新的狀態(tài)。與Amendment一起遞交的Coverletter中應(yīng)當(dāng)列出具體的變更。DMFHolder應(yīng)當(dāng)通知制劑客戶變更的類型。我們遞交的DMFAmendment會(huì)進(jìn)入FDACDER的數(shù)據(jù)庫(kù)，直到制劑客戶遞交申請(qǐng)的Amendment/AnnualReport/Supplement時(shí)，我們的DMFAmendment才會(huì)被FDA審核。注意：在遞交DMFAmendment時(shí)，不必要將整份文件遞交，只需要將變動(dòng)的部分遞交。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁(yè)!年度更新（AnnualUpdate）從首次遞交DMF之日算起，在接下來(lái)的每周年需要遞交一份年度更新，年度更新中需要列出：（1）授權(quán)引用該DMF的所有公司清單以及授權(quán)日期。（2）從上一次年度更新至本次年度更新這一年內(nèi)Amendment中所有的變更的清單列表。具體的參見(jiàn)：./Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/DrugMasterFilesDMFs/default.htm原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁(yè)!5.變更的分類以及變更程序根據(jù)變更對(duì)藥品（制劑）質(zhì)量的潛在影響，對(duì)于制劑廠家而言，變更可以分為三類：大變更（majorchange），中等變更（moderatechange）,小變更（minorchange）.對(duì)于原料藥廠家，變更只有大變更（majorchange），小變更（minorchange）兩種。大變更需要通知客戶，小變更不需要通知客戶。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁(yè)!名詞解釋AnnualReport:年度報(bào)告。是指產(chǎn)品在沒(méi)有做任何變更或者只有小變更的情況下，制劑申請(qǐng)者每年需要遞交一份年度報(bào)告給FDA，聲明沒(méi)有任何變更或者報(bào)告出所有的小變更。CBE-0：立即生效的補(bǔ)充申請(qǐng)。是指產(chǎn)品作出一些中等變更后，制劑申請(qǐng)者需要遞交CBE-0補(bǔ)充申請(qǐng)，補(bǔ)充申請(qǐng)寄至FDA后，制劑廠家就可以銷售變更后的產(chǎn)品。CBE-30：30天生效的補(bǔ)充申請(qǐng)。是指產(chǎn)品作出一些中等變更后，制劑申請(qǐng)者需要遞交CBE-30補(bǔ)充申請(qǐng)，補(bǔ)充申請(qǐng)寄至FDA，若30天內(nèi)，F(xiàn)DA沒(méi)有異議，制劑廠家就可以銷售變更后的產(chǎn)品。一般情況下，30天之內(nèi)，F(xiàn)DA會(huì)給予回復(fù)，可能會(huì)讓制劑廠家補(bǔ)充信息，此時(shí)，制劑廠家只有在補(bǔ)充完信息時(shí)(不需要再等FDA對(duì)補(bǔ)充信息的回復(fù))才能銷售變更后的產(chǎn)品。另外一種情況是：FDA在評(píng)估了遞交的CBE-30后，也可能會(huì)要求將這個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)變成PAS來(lái)申報(bào)，這樣的話，制劑廠家只有在等待FDA批準(zhǔn)后，才能銷售變更后的產(chǎn)品。PAS:批準(zhǔn)前的補(bǔ)充申請(qǐng)。是指產(chǎn)品作出重大變更后，制劑申請(qǐng)者需要遞交PAS補(bǔ)充申請(qǐng)，補(bǔ)充申請(qǐng)寄至FDA后，制劑廠家只有在等待FDA批準(zhǔn)后，才能銷售變更后的產(chǎn)品。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁(yè)!API最常見(jiàn)的大變更(fromPeter)化學(xué)合成路徑的改變最終結(jié)晶溶劑的改變最終API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放寬或者刪除某項(xiàng)測(cè)試除上述變更外，其他變更基本上都是小變更.Remarks:Peter的觀點(diǎn)是從變更對(duì)API的實(shí)際的影響來(lái)評(píng)估的，指南的觀點(diǎn)，則是從變更的潛在影響來(lái)評(píng)估的。一般來(lái)說(shuō)，API大變更對(duì)于制劑來(lái)說(shuō)，可能是中等變更，也可能是大變更。API的小變更，對(duì)制劑來(lái)說(shuō)，都是小變更。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁(yè)!(4)起始物料、原輔料、最終中間體之前的中控物料、起始物料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收緊或者分析方法的改進(jìn)，或者是增加某項(xiàng)測(cè)試后刪除某項(xiàng)不必要的測(cè)試（需要證明刪除的合理性）。(5)前面步驟工藝的調(diào)整，參數(shù)的變化，增加或者減少某個(gè)原輔料，前提是能證明最終中間體之前的中間體與變更前質(zhì)量具有等同性。（適用于獸藥，不知道是否適用于人用藥）注：若只能證明最終中間體或者原料藥本身質(zhì)量的等同性，則要以CBE遞交。(6)收緊API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(7)為了符合藥典專論而修訂原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，前提是未刪除測(cè)試項(xiàng)目，也未放寬標(biāo)準(zhǔn)。原料藥以及中間體的FDA注冊(cè)共34頁(yè)，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁(yè)!(5)原料藥成品控制或分析方法的改變，并且該方法能提供等同的或者更好的質(zhì)量保證。（CBE-0）(6)成品增加某項(xiàng)新的測(cè)試來(lái)確保更好的質(zhì)量。（CBE-0）(7)生產(chǎn)中用到的原輔料，最終中間體之前的中控物料、起始物料、中間體，放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（CBE-30）(8)生產(chǎn)中用到的原輔料，最終中間體