抗菌藥不良反應及其防治基本原則(趙香蘭)課件

抗菌藥不良反應及其防治基本原則中山大學臨床藥理研究所趙香蘭一、國內抗菌藥的不良反應概況我國抗菌藥的使用情況十分廣泛，個別方面已有濫用的地步WTO調查：中國住院患者抗菌藥使用率高達80%，其中用廣譜抗生素和聯(lián)合使用兩種抗生素以上的占58%（國際僅30%）另一組統(tǒng)計：世界抗菌藥市場平均年增長率約8%中國（16城市樣本醫(yī)院統(tǒng)計)

曹文莊司長中國藥字2004.11.801時間增幅2000年13.61%2001年0.81%2002年6.91%2003年26.92%藥物不良反應病例數(shù)死亡數(shù)（%）過敏性休克數(shù)（%）其它(林可)82（36）7(均為林可）19(林可18)(52.8)磺胺類372(5.4)4(10.8)呋喃唑酮1730(0)1(0.6)甲硝唑1381(0.7)6(4.3)氟奎諾酮802(1.1)14(7.8)合計1187(7%)26(2.1)123(10.4)抗菌藥物不良反應個案占ADR總數(shù)比

國家藥品不良反應監(jiān)測中心時間ADR報告數(shù)抗菌藥數(shù)(%)報告單位/LO1984~1998170001187（7）王魯平等(1999)1996.1~1997.61153279(?-內酰胺）(24)解放軍總醫(yī)院1998.7~2002.6105（過敏性休克）48(45.71)廣州市第一人民醫(yī)院2003.1~10.0634162(34.32)廣東省藥品不良反應檢測中心二、常用抗菌藥的主要不良反應（一）?-內酰胺類1.青霉素類：臨床表現(xiàn)：過敏反應（皮疹、藥熱、過敏性休克等，以皮疹最常見）皮疹：氨芐西林（10%~20%）過敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等。阿莫西林（約3%）神經系統(tǒng)反應（青霉素腦?。娪诟邉┝繎没蚰I功能減退患者局部刺激性：靜脈炎、注射部位疼痛及硬結2.頭孢菌素類：過敏反應：以皮疹為最常見，亦可見藥熱、嗜酸性粒細胞增多等。過敏性休克較青霉素少見。胃腸道反應：口服制劑較多見（惡心、嘔吐、腹瀉），頭孢哌酮亦較常見。局部刺激性：肌注時局部肌肉疼痛血液系統(tǒng)等：低凝血原酶癥而致出血及戒酒硫樣反應（頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢）頭孢拉定靜滴致血尿18例

譚志萍等（藥物不良反應雜志2002.（6）.371）本文報道18例頭孢拉定致血尿患者，15例為>20歲以上成人血尿出現(xiàn)時間分布用藥過程時間分布構成比（%）10-30min>30min（靜滴后）>1h(靜滴后）靜滴期間2002(11.11)靜滴完畢014216(88.89)合計2（11.11）1(77.78)2(11.11)18(100)原因：用量偏大50-100/kg/d,一次滴完藥液濃度較高，4-6克溶于250ml0.9生理鹽水藥物過敏藥品質量不同廠家產品差異機理：1.頭孢拉定80%—-90%原形從腎排出，藥物濃度過高，沉積腎小管內，阻塞及損傷腎小管2.間質性腎炎影響因素：用法、用量：靜滴>4g/d，發(fā)生率高（2g/d,發(fā)生率0.9%,4g/d,發(fā)生率10.3%)患者病理及生理狀況：

已有中樞神經系統(tǒng)疾病或腎功能損害者較多見老年人宜減量，嬰幼兒或12歲以下兒童慎用頭孢孟多、頭孢哌酮及拉氧頭孢致低凝血酶原癥及戒酒硫樣反應機理

羧酶（carboxylase)

*前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶

*甲硫四唑環(huán)與前凝血酶原相似，羧酶錯誤地與抗生素結合含甲硫回唑頭孢菌素

乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O*戒酒硫為乙醛脫氫酶抑制劑(-)氨基糖苷類腎毒性：主要損害近曲小管，臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細胞（早期尿中可見?2微球蛋白，管型及溶酶體水解酶等）毒性：新霉素≥慶大霉素≥妥布霉素≥阿米卡星≥替米星>鏈霉素發(fā)生率：慶大霉素2%-10%阿米卡星3.4%-9.4%

有報告，慶大霉素、阿米卡星、西索米星腎毒性未見差異，約10%。耳毒性：前庭功能失調：臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調程度：鏈霉素>慶大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星耳蝸神經損害：臨床表現(xiàn)為聽力減退耳聾程度：新霉素≥阿米卡星=卡那霉素〉妥布霉素=慶大霉素=鏈霉素〉奈替米星發(fā)生率：報告不等，（可能與檢測方法靈敏度有關）耳毒性機理：1、劑量相關說：藥物分布內耳淋巴藥濃度高血藥濃度內耳淋巴藥濃度內耳柯蒂器內、外毛細胞（功能損害）內、外毛細胞（器質損害）永久性耳聾影響因素：連用氨基糖苷類抗生素；與其他耳毒性藥物的合用（利尿劑、萬古霉素）；腎功能減退、老年人；劑量大，療程長2、遺傳基因突變：線粒體DNA1555G突變，母系遺傳，對藥物致聾的易感性。大環(huán)內酯類抗生素14元環(huán)：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素（美歐卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本類藥物不良反應較輕、嚴重不良反應較少。主要的不良反應有:胃腸道反應：紅霉素較多見，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉等常見。機理主要與促進胃腸道蠕動有關。新大環(huán)內酯類胃腸道反應：卡拉霉素10.6%羅紅霉素3.1%,阿齊霉素9.6%；16元環(huán)大環(huán)內酯類抗生素胃腸道反應也比紅霉素輕四環(huán)素類抗生素常用藥物：四環(huán)素、多西環(huán)素（強力霉素）、米諾環(huán)素等。胃腸道反應：食道燒灼感、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等機理：局部刺激性；腸道菌群失調(腹瀉）肝毒性：“肝炎樣癥狀”偶可見于用藥10d后，停藥后可消失。四環(huán)素大劑量靜滴（>2g/d）可致急性肝細胞壞死林可霉素與克林霉素胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉腹瀉率：林克霉素10%-15%，克林霉素4%-7%機理：直接刺激、腸道菌群失調注意：假膜性腸炎（艱難梭菌大量繁殖產生外毒素所致）口服發(fā)生率比靜脈給藥者高3-4倍，可用口服甲硝唑治療過敏反應：皮疹、藥物熱林可霉素大劑量及快速靜脈給藥可引起血壓下降及心電圖變化，故不可靜脈推注氟喹諾酮類（沙星類）近年來較廣泛應用的人工合成抗菌藥不良反應發(fā)生率約10%（有報道高達13.8%）主要不良反應：消化系統(tǒng)及神經系統(tǒng)反應，其發(fā)生率各報道差異大消化系統(tǒng)：4.3%-20.0%神經系統(tǒng)：2.0%-16%其它不良反應：造血系統(tǒng)：粒細胞缺乏、血小板減少、全血減少泌尿系統(tǒng)：血尿、腎功能損害過敏反應：皮疹、哮喘、急性喉頭水腫、過敏性休克光敏反應、軟骨損傷及肌腱炎氟喹諾酮類藥物治療1191例感染性不良反應發(fā)生率

自溫州醫(yī)學院報不良反應例數(shù)（%）不良反應例數(shù)（%）消化系統(tǒng)51(4.3)神經系統(tǒng)123(10.3)惡心嘔吐21(1.8)失眠57(4.8)腹瀉腹痛13(1.1)焦慮16(1.3)消化道出血9(0.8)急性錐體外系反應11(0.9)肝功能異常8(0.7)劇烈頭痛9(0.8）過敏反應21(1.8)眩暈4(0.3)心血管系統(tǒng)反應13(1.1)癲癇發(fā)作3(0.3)泌尿系統(tǒng)16(1.3)帕金森氏癥2(0.2)血液系統(tǒng)15(1.3)甲磺酸左氧氟沙星（利復星）致全血細胞減少1例

中國新藥雜志2004(9)用法用量：0.2tid口服服藥2d出現(xiàn)皮疹，停藥1d消退，2天后病人自服利復星0.2,tid,皮疹再次出現(xiàn)，發(fā)熱39.5℃全血減少：WBC1.2×109L-1

中性粒細胞0.49×109L-1RBC3.04×1012L-1Hb104gL-1紅細胞正細胞正色素性PLt89×109L-1停藥及對癥治療，2d后各種血細胞數(shù)上升，8d后完全恢復喹諾酮類藥物不良反應周莜青等（國外醫(yī)學抗生素分冊2004.12)“解放軍全軍藥品不良反應監(jiān)察中心”數(shù)據(jù)庫資料：喹諾酮類藥物不良反應報告共452例。其中嚴重不良反應68例，包括：嚴重皮疹(45.5%)肝損害(7.4%)心血管癥狀(20.6%)腎損害(5.9%)中樞神經系統(tǒng)癥狀(19.1%)頭痛(4.0%)消化系統(tǒng)癥狀(13.2%)過敏性休克(2.9%)高熱(11.8%)聽力下降（1.5%)

氟喹諾酮類主要不良反應發(fā)生機制1.胃腸道反應：口服制劑較常見，與其結構無明顯關系2.中樞神經系統(tǒng)反應：直接作用與GABA受體結合導致中樞神經系統(tǒng)興奮3.過敏反應（后述）4.肝腎損害：肝損害主要為谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高，其機制尚不清楚腎損害主要表現(xiàn)：血清肌酐及尿素氮升高，間質性腎炎，急性腎功能不全（過敏或直接損害）血尿---結晶性血尿（點滴速度與劑量有關或尿PH>7時易發(fā)生，用藥時宜多喝水磺胺類、甲氧芐啶TMP及呋喃類全身應用的磺胺：變態(tài)反應：最常見皮疹。嚴重者可發(fā)生滲出性多形紅斑，剝脫性皮炎。一般在用藥后7-10d內出現(xiàn)造血系統(tǒng)：1.粒細胞減少或缺乏癥、血小板減少癥，偶可發(fā)生再生障礙性貧血2.溶血性貧血及血紅蛋白尿、G6PD缺乏者易發(fā)生肝、腎損害：黃疸、肝功能減退、嚴重者急性肝壞死結晶尿、血尿、管型尿。結晶尿、血尿與磺胺溶解度有關

療程長或劑量大時應與碳酸氫鈉同服并多喝水其它：胃腸道癥狀（惡心、嘔吐、胃納差等）、中樞神經系統(tǒng)癥狀（精神錯亂、定向障礙、幻覺、欣快感等）甲氧芐啶常與磺胺制成復合制劑；近年也有與頭孢氨芐或頭孢羧氨芐制成的復方制劑。用藥前應注意各組份的不良反應常見不良反應：胃腸道反應：惡心、嘔吐、食欲不振過敏反應：搔癢、皮疹、偶見滲出性多形紅斑血液系統(tǒng)：白細胞減少、血小板減少、正性血紅細胞性貧血機理：TMP(-)

二氫葉酸還原酶二氫葉酸四氫葉酸供1C單位

DNA合成抑制二氫葉酸還原酶，致四氫葉酸缺乏，可用葉酸制劑治療

呋喃類：供全身應用——呋喃坦丁、呋喃唑酮胃腸道反應：惡心、嘔吐、胃納差、腹瀉過敏反應：皮疹、藥熱、嗜酸性粒細胞增加、粒細胞減少等中樞神經系統(tǒng)反應：頭痛、頭暈、嗜睡、眼球震顫等間質性肺炎及肺纖維化：主要見于長期應用呋喃坦叮者（6個月或以上）戒酒硫樣反應：服藥期間飲酒或含酒精飲料可出現(xiàn)（呋喃唑酮）多發(fā)性神經炎：腎功能減退或長期服用呋喃類藥物者發(fā)生急性溶血性貧血：1個月內新生兒，妊娠婦哺乳婦均可因胎兒或新生兒酶系發(fā)育未全而發(fā)生溶血性貧血，G6PD缺乏者尤易發(fā)生甲硝唑與替硝唑本類藥物對厭氧菌由強大的殺菌力，為治療原蟲及厭氧菌干擾的重要選用藥物胃腸道反應：惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、口腔金屬味，甲硝唑比替硝唑多見過敏反應：皮疹、蕁麻疹及血管神經性水腫，偶見粒細胞減少神經系統(tǒng)反應：頭暈、頭痛、共濟失調，甲硝唑用量>300mg/kg/d時可引起癲癇大發(fā)作及周圍神經病變（肢端麻木、感覺異常）抗菌藥物變態(tài)反應發(fā)生機理：變態(tài)反應是抗菌藥物最常見的不良反應之一，幾乎每種抗菌藥都可以發(fā)生，僅輕重差異機理：在接觸藥物藥物（半抗原）產生各型抗體全抗原致敏體內蛋白致敏淋巴細胞（偶體外）

各型變態(tài)反應

各型變態(tài)反應發(fā)生機制變態(tài)反應類型參與反應抗體機制臨床主要表現(xiàn)ⅠIgE過敏原與IgE接觸，胞內CAMP下降，肥大細胞大量釋放組胺過敏性休克蕁麻疹支氣管哮喘喉頭水腫ⅡIgGIgMIgA吸附細胞表面的過敏原與相應的抗體結合，，再補體參與下引起細胞破壞和溶解溶血性貧血白細胞減少血小板減少變態(tài)反應類型參與反應抗體機制臨床主要表現(xiàn)ⅢIgG過敏原與IgG結合成可溶性復合物，沉積毛細血管壁，激活補體系統(tǒng)，釋放各種炎癥因子血清樣反應Ⅳ致敏淋巴細胞淋巴細胞在局部被激活，產生淋巴因子，單核細胞浸潤性炎癥接觸性皮炎（遲發(fā)反應）173例藥疹可疑致敏藥物的分類

摘自欒紅等藥物不良反應雜志2002.4(5).299藥物例數(shù)（%）青霉素類86(49.7%)頭孢霉素類5(2.9%)大環(huán)內酯類1(0.6%)喹諾酮類4(2.3%)磺胺類15(8.7%)呋喃類7(2%)甲硝唑2(1.2%)異煙肼1(0.6%)利巴韋林1(0.6%)合計122173例藥疹臨床分型及其他癥狀情況摘自欒紅等（2002）疹型例數(shù)發(fā)熱例數(shù)（%）肝、腎損害例數(shù)(%)發(fā)疹型8423(27.4)39(46.4)蕁麻疹型228(36.4)7(31.8)多性紅斑型2010(50)19(95)紅皮病型135(38.5)2(15.4)固定型71(14.3)2(28.6)其它255(38.5)7合計17351(29.5)77(44.5)三、抗菌藥不良反應防治基本原則抗菌藥物種類繁多，種類達數(shù)千種，涉及的不良反應也廣泛，本題僅涉及它們的防治基本原則（一）、抗菌藥物不良反應類型1、A型（量變型異常）：由藥理作用增強所致。特點：可預測，常與劑量有關，發(fā)生率高，死亡率低，停藥或減量后癥狀可減輕；抗菌藥物的不良反應以A型反應的毒性反應較常見，包括對肝、腎、神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、胃腸道及局部刺激等2、B型（質變型異常）：與藥物正常的藥理作用無關。難預測、常規(guī)毒理篩選不能發(fā)現(xiàn)。